血清白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-4水平與卒中后抑郁的相關(guān)性

張乾坤，王昊亮，許 帥，宋景貴

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

卒中后抑郁(post stroke depression,PSD)是腦卒中后較為常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為40%～50%，且PSD患者的病死率明顯高于無抑郁的腦卒中患者[1]。PSD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。近年來，SPALLETTA等[2]提出的“PSD細(xì)胞因子假說”為探討PSD的病因?qū)W提供了方向，即PSD患者體內(nèi)可能存在炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡。研究顯示，各種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-2、IL-6及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等與PSD存在密切的相關(guān)性；這些細(xì)胞因子不僅可以有效地調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，還能對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)分泌、合成及生理代謝等過程產(chǎn)生明顯影響，在腦血管病后的抑郁發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[3]。目前，臨床上尚無可靠的生物學(xué)指標(biāo)來預(yù)測(cè)PSD的發(fā)生。本研究通過對(duì)比PSD患者與非PSD腦梗死患者血清 IL-2 和IL-4水平，探討血清IL-2和IL-4水平與PSD的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2018年2月10日至3月10日新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)患者為研究對(duì)象，病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合 ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)頭顱磁共振成像或CT檢查證實(shí)；(2)入院時(shí)病程≤14 d；(3)患者意識(shí)清楚，無明顯語(yǔ)言障礙，(4)采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表 (minimum mental state examination,MMSE)除外明顯認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明顯的意識(shí)障礙和重度神經(jīng)功能缺損；(2)失語(yǔ)、失用者；(3)有嚴(yán)重的感染性疾?。?4)有自身免疫系統(tǒng)疾病，正在接受免疫抑制劑治療者；(5)外傷性腦血管病、蛛網(wǎng)膜下腔出血及短暫性腦缺血發(fā)作者；(6)嚴(yán)重心肺疾病、腫瘤或其他軀體疾病者；(7)有精神疾病個(gè)人史和家族史者。本研究共納入ACI患者80例，所有患者入院后隨訪3個(gè)月，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評(píng)分[5]將患者分為PSD組(HAMD評(píng)分≥8分)和非PSD組(HAMD評(píng)分≤7分)。PSD組43例，男22例，女21例；年齡46～74(62.65±7.37)歲；輕度PSD 19例(8≤HAMD≤16 )，中度PSD 17例(17≤HAMD≤23)，重度PSD 7例(HAMD≥24)；合并高血壓病20例，糖尿病9例，心臟病10例；有吸煙史26例，飲酒史17例。非PSD組37例，男19例，女18例；年齡39～80(58.57±8.89)歲；合并高血壓病18例，糖尿病6例，心臟病7例；有吸煙史19例，飲酒史者18例。另外，選擇同期于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者為對(duì)照組，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡35～90歲；(2)既往無腦血管病史；(3)HAMD評(píng)分≤7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)拒絕參與此項(xiàng)研究及不配合者；(2)既往有精神及心理疾病史；(3)近期或既往患感染性疾病，如顱內(nèi)感染等；(4)患有嚴(yán)重的心肺、肝腎功能損害及腫瘤等終末期疾病，預(yù)期壽命<1 a者。對(duì)照組共納入40例，男23例，女17例；年齡47～73(61.65±7.37)歲；合并高血壓病17例，糖尿病者8例，心臟病9例；有吸煙史18例，飲酒史15例。3組受試者的性別、年齡、合并癥、吸煙史及飲酒史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2觀察指標(biāo)

1.2.1血清IL-2和IL-4水平檢測(cè)ACI患者于入院第7天清晨抽取空腹靜脈血5 mL；對(duì)照組受試者于體檢當(dāng)日抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清，保存于-80℃冰箱待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-2和IL-4水平，免疫試劑盒購(gòu)自上海卓康生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.2ACI患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分ACI患者入院第7天采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1PSD組、非PSD組和對(duì)照組受試者血清IL-2及IL-4水平比較結(jié)果見表1。PSD組和非PSD組患者血清IL-2水平顯著低于對(duì)照組，IL-4水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；PSD組患者血清IL-2水平顯著低于非PSD組，IL-4水平顯著高于非PSD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1PSD組、非PSD組和對(duì)照組受試者血清IL-2及IL-4水平比較

組別nIL-2/(μg·L-1)IL-4/(μg·L-1)對(duì)照組4016.782±3.83724.369±7.041非PSD組3713.431±3.754a30.806±6.614aPSD組436.768±4.091ab40.038±7.533abF70.94551.244P0.0000.000

注：與對(duì)照組比較aP<0.01；與非PSD組比較bP<0.01。

2.2輕度PSD組與中重度PSD組患者血清IL-2及IL-4水平比較結(jié)果見表2。中重度PSD組患者血清IL-2水平顯著低于輕度PSD組，IL-4水平顯著高于輕度PSD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2輕度PSD組與中重度PSD組患者血清IL-2及IL-4水平比較

組別nIL-2/(μg·L-1)IL -4/(μg·L-1)輕度PSD組198.780±3.47736.756±6.370中重度PSD組245.176±3.88842.637±7.477t3.1602.731P0.0030.009

2.3非PSD組、輕度PSD組和中重度PSD組患者NIHSS評(píng)分比較非PSD組、輕度PSD組和中重度PSD組患者NIHSS評(píng)分分別為2.51±1.41、4.55±2.59、6.53±2.53，輕度PSD組和中重度PSD組患者NIHSS評(píng)分顯著高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.613、6.340，P<0.01)；中重度PSD組患者NIHSS評(píng)分顯著高于輕度PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.511，P<0.01)。

2.4血清IL-2和IL-4水平預(yù)測(cè)PSD的敏感度和特異度結(jié)果見圖1和圖2。IL-2 ROC曲線下面積為0.752(95%可信區(qū)間：0.605～0.899，P<0.05)，IL-2水平為7.685 μg·L-1時(shí)獲得最大Youden指數(shù)0.487，血清IL-2水平預(yù)測(cè)PSD的敏感度為75.0%，特異度為26.3%。IL-4曲線下面積為0.706(95%可信區(qū)間：0.541～0.871，P<0.05)，IL-4水平為38.380 μg·L-1時(shí)獲得最大Youden指數(shù)0.529，血清IL-4水平預(yù)測(cè)PSD的敏感度為79.2%，特異度26.3%。

圖1血清IL-2水平預(yù)測(cè)PSD的ROC曲線

Fig.1ROCcurveofserumIL-2levelinpredictingPSD

圖2血清IL-4水平預(yù)測(cè)PSD的ROC曲線

Fig.2ROCcurveofserumIL-4levelinpredictingPSD

2.5血清IL-2和IL-4水平與PSD患者HAMD評(píng)分的相關(guān)性血清IL-2水平與PSD患者HAMD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.773，P< 0.01)，血清IL-4水平與PSD患者HAMD評(píng)分呈顯著正相關(guān)(r=0.764，P<0.01)。

3 討論

PSD是ACI患者較常見的并發(fā)癥，PSD患者主要表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落、思維遲緩、思維受限及活動(dòng)意志減少等，累及消化、心血管、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)的臨床不適癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)厭世、自殺等行為，對(duì)ACI患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[6]。近年來，隨著ACI發(fā)病率的逐漸升高，PSD發(fā)病率也呈升高趨勢(shì)[7]，因此，研究PSD具有重要意義。

急性腦卒中早期研究較多的炎性因子主要有IL-1β、IL-6和TNF-α等[8-9]，這些炎癥因子可激活吲哚胺2,3-二氧化酶，該酶可分解5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的前體色氨酸(tryptophan,TRP)，降低血液中TRP水平，使血液中5-HT減少，最終導(dǎo)致腦組織內(nèi)5-HT水平下降[10]，而5-HT減少與抑郁的發(fā)生有相關(guān)性[11]，從而導(dǎo)致患者在行為、情感和認(rèn)知等方面出現(xiàn)顯著性改變。

目前，關(guān)于IL-2和IL-4與卒中后抑郁的關(guān)系研究較少，研究顯示，抗抑郁藥物會(huì)引起IL-2增加[12]；另外，有研究顯示，ACI患者血清IL-2水平顯著降低，IL-4水平顯著升高[13-14]，但是，IL-2和IL-4與PSD的關(guān)系研究甚少。本研究結(jié)果顯示，PSD組患者血清IL-2水平顯著低于非PSD組和對(duì)照組，IL-4水平顯著高于非PSD組和對(duì)照組；中重度PSD組患者血清IL-2水平顯著低于輕度PSD組，IL-4水平顯著高于輕度PSD組；血清IL-2水平與PSD患者HAMD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，血清IL-4水平與PSD患者HAMD評(píng)分呈顯著正相關(guān)。輔助性T細(xì)胞( T helper cell,Th)根據(jù)其產(chǎn)生的細(xì)胞因子及功能主要分為Th1和Th2細(xì)胞[15]。Th1細(xì)胞主要分泌γ-干擾素、IL- 2等細(xì)胞因子而介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞主要分泌IL- 4、IL- 5和IL- 10等細(xì)胞因子而介導(dǎo)體液免疫。ACI發(fā)生時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)免疫穩(wěn)定性被破壞，過多的Th細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞，導(dǎo)致Th1細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-2亦減少，進(jìn)而影響內(nèi)環(huán)境變化[16]。而Th2細(xì)胞主要通過分泌抗炎細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13等)而促進(jìn)抗炎反應(yīng)，減輕腦損傷[17]。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制Th2細(xì)胞可以加重炎性反應(yīng)，證明Th2細(xì)胞分泌的IL-4可以抑制卒中后的炎癥反應(yīng)[18]。另外，抑郁癥患者多有下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸活動(dòng)亢進(jìn)，HPA軸活性亢進(jìn)可抑制免疫反應(yīng)，抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，也可解釋PSD患者IL-2減少[19]。IL-4不僅可干擾糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制而導(dǎo)致HPA軸過度亢進(jìn)，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁癥狀，其還可以可誘導(dǎo)下丘腦、垂體等部位的糖皮質(zhì)激素受體功能改變，導(dǎo)致下丘腦、垂體等對(duì)糖皮質(zhì)激素升高失去敏感，負(fù)反饋功能受損，造成HPA軸亢進(jìn)，加重抑郁癥狀[20]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分與PSD患者抑郁程度明顯相關(guān)，這與國(guó)內(nèi)安中平等[21]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，PSD患者血清IL-2水平降低，IL-4水平升高；血清IL-2水平與PSD患者抑郁程度呈負(fù)相關(guān)，血清IL-4水平與PSD患者抑郁程度呈正相關(guān)；血清IL-2和IL-4水平可在一定程度上預(yù)測(cè)腦梗死患者發(fā)生PSD的可能性。檢測(cè)ACI患者血清IL-2、 IL-4水平對(duì)PSD患者早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要意義，從而促進(jìn)患者康復(fù)，提高生活質(zhì)量。