腎移植術(shù)后并發(fā)卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎（附4例報(bào)告）

劉海龍 ，鄧益森 ，應(yīng)文偉 ，李沛哲 ， 何宇輝 ，丁振山 ，周曉峰 ★

（1.中日友好醫(yī)院 泌尿外科，北京 100029；2.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

卡氏肺孢子菌肺炎 （Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）好發(fā)于免疫功能缺陷或長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療者，早期起病隱匿且進(jìn)展迅速，因缺乏典型的臨床表現(xiàn)而容易造成漏診、誤診。由于腎移植患者術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物，因此需嚴(yán)格警惕PCP的發(fā)生。我院2018年3月～2019年3月共行同種異體腎移植32例，其中4例發(fā)生PCP，治療效果滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

本研究共納入4例腎移植術(shù)后并發(fā)PCP患者。均為尸體供腎受體。其中男3例、女1例；年齡42～53歲，平均48歲。發(fā)病時(shí)間均在腎移植術(shù)后66～129d，平均97d。1例發(fā)病前曾參加公共場(chǎng)所聚會(huì)，其余3例無(wú)明確誘因。術(shù)后免疫抑制方案分別為他克莫司 （FK506）+麥考酚鈉腸溶片 （ECMPS）+潑尼松（Pred）3 例，他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯膠囊（MMF）+潑尼松（Pred）1 例。

1.2 臨床表現(xiàn)

4例患者首發(fā)癥狀均為發(fā)熱，無(wú)畏寒，起病時(shí)最高體溫37.8℃～39.5℃，平均38.3℃。均有干咳、無(wú)明顯咳痰、伴有乏力、氣短和呼吸困難；其中1例伴胸骨上疼痛，1例伴喉嚨部疼痛，1例伴嘔吐、活動(dòng)后憋氣。病程中2例患者血氧飽和度＜90%，其中1例患者在入院d6出現(xiàn)病情突發(fā)性加重，精神狀態(tài)差，血氧飽和度＜70%（面罩吸氧7L/min），心率 130～140次/min，呼吸頻率約30次/min，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，右肺可聞及濕啰音。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

入院 d1 查血白細(xì)胞（4.43～11.6）×109/L，僅 1例升高。中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)71.4%～92.6%，2例升高。2例患者LDH檢驗(yàn)結(jié)果升高。嗜酸性粒細(xì)胞、尿素氮、血肌酐等指標(biāo)較發(fā)病前未見(jiàn)明顯升高。4例均行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，觀察外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)及CD4+/CD8+比值，發(fā)現(xiàn)1例低于正常值，2例位于正常下限，1例未見(jiàn)明顯變化。3例患者行G試驗(yàn)檢查，結(jié)果2例（+）。4例患者JC病毒檢測(cè)，BK病毒檢測(cè)，EB病毒檢測(cè)均（-）。

1.3.2 影像學(xué)檢查

4例患者均行胸片檢查，其中3例同時(shí)行胸部CT檢查，提示雙肺彌漫性分布斑片狀磨玻璃密度影，雙肺滲出性病變，雙肺間質(zhì)改變。

1.3.3 病原學(xué)檢查

4例患者均于入院2～3d內(nèi)行霧化誘導(dǎo)痰檢測(cè)。具體步驟：清晨漱口，徹底清潔口腔，然后用2ml濃氯化鈉 （10%）溶液+3ml生理鹽水混合霧化，使患者盡量將深部痰咳出，送檢，經(jīng)六胺銀染色后在鏡下檢出卡氏肺孢子蟲(chóng)包囊或滋養(yǎng)體。4例患者PCP檢測(cè)均為（+），同時(shí)檢測(cè)出4例均合并巨細(xì)胞病毒（cytomegalo virus，CMV）感染。

1.4 治療方案

1.4.1 一般治療

嚴(yán)格隔離患者，安排單間病房，限制出入該房間的人員。每日對(duì)房間行紫外線(xiàn)燈照射消毒滅菌。囑咐患者多臥床休息，并加強(qiáng)呼吸道的護(hù)理，給予24h管道氧氣吸入，必要時(shí)給予儲(chǔ)氧面罩吸氧，同時(shí)監(jiān)測(cè)血氧飽和度的變化。增加患者的液體攝入量（補(bǔ)液和患者自行飲水），使用利尿劑增加尿量，以減輕磺胺類(lèi)藥物的腎毒性，注意維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。

1.4.2 抗感染治療

為了對(duì)卡氏肺孢子菌行針對(duì)性治療，4例患者初始均口服聯(lián)黃甲氧芐啶片 （每片含磺胺甲惡唑0.2g、磺胺嘧啶0.2g及甲氧芐啶80mg），2片，Q6h，療程2周。用藥過(guò)程中逐漸減量，且為了抵抗磺胺藥的副作用，口服碳酸氫鈉片以堿化尿液。同時(shí)加用醋酸卡波芬凈（50mg，Qd）抗真菌治療，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1.5g，Q12h）預(yù)防細(xì)菌感染。由于4例患者均合并CMV感染，故同時(shí)給予抗病毒藥物更昔洛韋，根據(jù)體重確定使用劑量，按體重 5mg/kg/次，滴注時(shí)間＞1h，Qd。

1.4.3 調(diào)整免疫治療方案

4例患者均未停用他克莫司，但劑量較發(fā)病前減少25%～50%，并在住院期間1周復(fù)查2次FK506谷濃度，根據(jù)結(jié)果適時(shí)調(diào)整他克莫司劑量，維持FK506谷濃度在8～10ng/ml。1例患者停用MMF，其余3例均未停用EC-MPS。

1.4.4 腎上腺皮質(zhì)激素治療

2例癥狀較輕者維持口服Pred劑量不變。2例癥狀相對(duì)較重者行激素沖擊治療，先靜脈給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg，3d后如臨床癥狀改善后再降為40mg，2d；最后改成口服Pred并逐漸減量至住院前劑量。

2 結(jié)果

本組4例患者臨床癥狀相對(duì)較輕，住院時(shí)間10～23d，平均17.5d，均未發(fā)展至嚴(yán)重的呼吸衰竭，治療后痊愈出院。出院時(shí)呼吸困難、發(fā)熱等癥狀消失，血常規(guī)、PCP檢測(cè)、CMV檢測(cè)、胸片及CT檢查等恢復(fù)正常（圖1，見(jiàn)封二）。

圖1 1例患者治療前后胸部CT對(duì)比，可見(jiàn)炎癥明顯吸收。1A為入院時(shí)，1B為出院時(shí)。

對(duì)4例患者出院后進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為3～5個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)PCP復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 腎移植術(shù)后并發(fā)PCP病情變化快且病死率高，出現(xiàn)感染癥狀時(shí)應(yīng)引起警惕

卡氏肺孢子菌是一種機(jī)會(huì)性真菌，定位于人體肺泡，在機(jī)體免疫能力下降時(shí)可導(dǎo)致肺炎。以往好發(fā)于艾滋病等免疫功能缺陷者，隨著器官移植的發(fā)展及疫抑制劑的大量使用，在器官移植受者中，PCP的發(fā)病率越來(lái)越高。有文獻(xiàn)報(bào)道，在腎移植患者中，PCP的發(fā)生率在0.3%～2.6%[1]，本組4例占我院同期腎移植手術(shù)的12.5%，高于這一數(shù)值，可能與免疫抑制的深度有關(guān)，尤其是長(zhǎng)期類(lèi)固醇暴露以及伴隨巨細(xì)胞病毒（CMV）的感染。PCP早期癥狀無(wú)特異性，且病情變化快，若治療不及時(shí)，死亡率可高達(dá)100%[2]。

腎移植術(shù)后早期，一般為3個(gè)月至半年內(nèi)，若出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、干咳、呼吸困難、血氧飽和度降低、胸片或胸部CT提示肺部間質(zhì)性改變者，應(yīng)高度懷疑本病。本組4例均符合以上臨床表現(xiàn)，由于及時(shí)治療可改善預(yù)后，因此在本階段，建議臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后患者出現(xiàn)不明原因的感染癥狀時(shí)應(yīng)警惕PCP可能，并盡早進(jìn)行相關(guān)檢查及使用抗生素進(jìn)行治療。

3.2 深部誘導(dǎo)痰檢測(cè)法是早期診斷PCP的有效、無(wú)創(chuàng)性方法

對(duì)于腎移植術(shù)后出現(xiàn)前面所述癥狀并高度懷疑PCP者，應(yīng)盡早進(jìn)行病原學(xué)檢查。至今為止，還無(wú)法在體外培養(yǎng)卡氏肺孢子菌，因此，對(duì)于PCP的確診，目前公認(rèn)的方法是采用纖維支氣管鏡下肺泡組織活檢和支氣管肺泡灌洗液檢查，偶爾也會(huì)采用經(jīng)皮肺穿刺活檢，但這些檢查均為有創(chuàng)性檢查，通過(guò)這些技術(shù)獲取肺部標(biāo)本具有相關(guān)的收集并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并且在患有呼吸衰竭的患者中不易獲得[3]，同時(shí)患者對(duì)這些侵入性的操作比較恐懼，不易反復(fù)進(jìn)行，也會(huì)影響對(duì)于病情的判斷。最近，隨著無(wú)創(chuàng)的誘導(dǎo)痰技術(shù)的完善以及輔助技術(shù)的發(fā)展，痰液分析作為診斷PCP的方式越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的青睞。有文獻(xiàn)報(bào)道，用高滲鹽水誘導(dǎo)痰的診斷率為50%～90%[4]，若誘導(dǎo)痰前夜禁食，清晨徹底清潔口咽部，可使診斷率大大提高。Kirsch等[5]對(duì)62例PCP患者進(jìn)行了痰液分析，發(fā)現(xiàn)其對(duì)PCP的診斷敏感性為71%，特異性為100%，痰液分析的陰性預(yù)測(cè)值為48%，且敏感性不受PCP嚴(yán)重程度的影響。本組4例患者均采用誘導(dǎo)痰的方法檢測(cè)出了卡氏肺孢子菌，這作為早期即開(kāi)始針對(duì)性治療的依據(jù)至關(guān)重要。因此我們認(rèn)為，誘導(dǎo)痰作為一種靈敏、特異、快速、低成本的PCP診斷技術(shù)，其臨床價(jià)值要高于傳統(tǒng)的肺泡灌洗和肺活檢，對(duì)可疑PCP患者可先行深部誘導(dǎo)痰檢測(cè)。

3.3 實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)及胸部CT等檢查可輔助診斷PCP

除了病原學(xué)檢查，一些實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于早期PCP的診斷有重要的輔助作用。T淋巴細(xì)胞亞群監(jiān)測(cè)是診斷PCP的一項(xiàng)重要線(xiàn)索，外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)及CD4+/CD8+比值低于正常范圍或位于正常下限，常提示PCP，本組有3例符合此范圍。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)PCP患者乳酸脫氫酶有不同程度的升高，其靈敏度可達(dá)100%，但因許多疾病亦可引起該指標(biāo)升高，故其特異度僅為47%[6]。BG被發(fā)現(xiàn)是PCP診斷最可靠的血清學(xué)生物標(biāo)志物，BG/KL-6聯(lián)合檢測(cè)是診斷PCP最準(zhǔn)確的血清學(xué)方法，敏感性為94.3%，特異性為89.6%[7]。本組4例患者中，2例LDH升高，2例 G試驗(yàn)（+），這對(duì)于診斷具有重要的參考價(jià)值。此外，C反應(yīng)蛋白，S-腺苷甲硫氨酸，血鈣濃度等指標(biāo)也可作為重要的標(biāo)志物，但敏感性和特異性都有待提高，在未來(lái)，尋找更佳的生物標(biāo)志物或者將標(biāo)志物聯(lián)合起來(lái)，對(duì)于PCP的早期診斷以及預(yù)后具有極高的價(jià)值。

在疾病的早期，胸片常呈陰性表現(xiàn)[8]，因此，胸部CT檢查尤為重要。CT表現(xiàn)一般為早期呈現(xiàn)彌漫性磨玻璃樣、斑片狀影等。雙肺間質(zhì)性改變。本組3例行胸部CT檢查，結(jié)果均符合此改變，且在治愈出院后復(fù)查CT，病變消失或較前明顯改善，因此，CT既可用作輔助檢查，又可用作動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化的手段。

3.4 腎移植術(shù)后并發(fā)PCP患者的治療具有個(gè)體差異，應(yīng)視具體情況調(diào)整用藥

磺胺類(lèi)藥物是治療PCP的一線(xiàn)治療。其作用機(jī)制為抑制二氫葉酸還原酶和合成酶，雙重阻斷葉酸的合成。常規(guī)推薦劑量為靜脈TMP/SMX（15～20mg/kg/d TMP；75～100mg/kg/d SMX）， 有研究比較了低劑量甲氧芐啶 （＜15mg/kg/d）與常規(guī)劑量（15～20mg/kg/d）聯(lián)合磺胺甲惡唑治療器官移植受者PCP的表現(xiàn)[9]。2組之間的死亡率沒(méi)有差異（P=0.76），但較低劑量的不良反應(yīng)顯著降低（42%與17%相比；P=0.02）?？诜MP/SMX具有優(yōu)異的生物利用度，可考慮用于輕度-中度疾病的患者[1]。本組4例考慮到臨床癥狀較輕，以及為了減少磺胺藥類(lèi)藥物的副作用，如腎毒性，中性粒細(xì)胞減少等，均選擇口服聯(lián)黃甲氧芐啶片，并根據(jù)監(jiān)測(cè)腎功及臨床癥狀等指標(biāo)適時(shí)調(diào)整劑量，療程大于2周，均獲治愈。

沒(méi)有證據(jù)表明腎移植術(shù)后并發(fā)PCP患者的免疫抑制治療應(yīng)該停止，但一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)適當(dāng)減少該類(lèi)藥物的種類(lèi)和劑量[10]。根據(jù)病情程度不同，本組4例患者他克莫司劑量較發(fā)病前均有所減少，1例停用MMF，另3例未停止EC-MPS，以使機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮最大作用，并在治愈后開(kāi)始逐漸加服MMF。另一方面，對(duì)于腎移植術(shù)后PCP輔助糖皮質(zhì)激素沒(méi)有明確的療效證據(jù)，但根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，癥狀較重的PCP行激素沖擊治療，不僅可以降低呼吸衰竭發(fā)生率，還可以抑制因卡氏肺孢子蟲(chóng)引起的肺內(nèi)炎癥。對(duì)于較輕的PCP目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，需要我們?cè)谂R床中進(jìn)一步探索。

總而言之，腎移植術(shù)后并發(fā)PCP，病情進(jìn)展迅速，病死率高，在無(wú)肺泡灌洗液和肺穿刺活檢等病理證據(jù)的情況下，我們要做到結(jié)合臨床表現(xiàn)、痰液分析以及一些輔助實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合評(píng)估，盡早診斷，盡早治療，這樣才能改善患者的預(yù)后。