心脈隆注射液對(duì)膿毒癥心肌損傷病人血清脂聯(lián)素和心率變異性的影響

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膿毒癥是在重癥監(jiān)護(hù)(ICU)領(lǐng)域?qū)е虏∪烁咚劳雎实牟∫蛑?，它常合并致命的器官功能損害[1]。膿毒癥合并心肌功能障礙的發(fā)病率約50%，而出現(xiàn)心肌功能障礙的病人死亡率高達(dá)80%[2]。因此，如何干預(yù)膿毒癥心肌損傷的進(jìn)展，改善心功能，降低病死率，成為研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。心脈隆注射液是由從動(dòng)物蜚蠊(美洲大蠊)干品經(jīng)過現(xiàn)代最新技術(shù)分離得到的生物活性肽類制劑，主要由復(fù)合核苷堿基與結(jié)合氨基酸組成，可以益氣活血、通陽利水， 對(duì)氣陽兩虛、瘀血內(nèi)阻的心力衰竭病人有顯著的療效[3]。本研究觀察心脈隆注射液對(duì)膿毒癥心肌損傷病人血清脂聯(lián)素(APN)、腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI) 、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和心率變異性的影響，探討其對(duì)膿毒癥病人的心肌保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年10月—2017年12月入住廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，診斷為膿毒癥合并心肌損傷病人，共60例，男28例，女32例；年齡30～69(42.20±4.30)歲；重癥肺炎15例，泌尿系統(tǒng)感染17例，腹腔感染12例，皮膚感染16例。所有入組病人隨機(jī)分為心脈隆注射液治療組和對(duì)照組，每組30例。兩組年齡、性別、入重癥監(jiān)護(hù)時(shí)的急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE Ⅱ)評(píng)分和序貫性器官功能障礙評(píng)分(SOFA)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥病人均符合Sepsis 3.0最新膿毒癥定義，即膿毒癥=感染+(SOFA≥2分)[1]；心功能損傷標(biāo)準(zhǔn)是cTnI均高于正常值2倍， LVEF<50%[4]；病人或家屬(或病人的其他合法代表)已簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有冠心病或其他基礎(chǔ)心臟病導(dǎo)致急性或慢性心功能不全者；心臟手術(shù)后發(fā)??；不能配合研究的病人及入ICU 24 h內(nèi)即發(fā)生死亡者，以及預(yù)計(jì)短期內(nèi)死亡者(<5 d)，SOFA評(píng)分>12分；腎功能不全，肌酐(Cr)>300 μmol/L，或需要緊急連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)者；心脈隆注射液皮試陽性者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 病人符合排除標(biāo)準(zhǔn)或不符合入選標(biāo)準(zhǔn)；依從性<80%；主要療效指標(biāo)缺失，導(dǎo)致不能評(píng)價(jià)療效者；病情發(fā)生變化，退出試驗(yàn)者。

1.5 治療方法 對(duì)照組遵照2016版國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南，給予病人容量復(fù)蘇，使用廣譜抗生素，必要時(shí)使用血管活性藥，監(jiān)測(cè)乳酸清除率等。同時(shí)用50 mL 5%葡萄糖注射液，以25 mL/h靜脈泵入，每日2次(08：00和20：00執(zhí)行)，7 d為1個(gè)療程。 治療組在常規(guī)治療上加用心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字Z 20060443，規(guī)格：每支2 mL)5 mg/kg 加入5%葡萄糖注射液稀釋至50 mL，25 mL/h靜脈泵入，每日2次(08：00和20：00)，7 d為1個(gè)療程。 治療組和對(duì)照組均觀察1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 兩組分別于治療后1 d、3 d、7 d清晨抽取空腹靜脈血，測(cè)定血清脂聯(lián)素、cTnI和BNP水平，并行床旁心臟彩超檢查，測(cè)定LVEF。比較兩組治療前后LVEF、血清脂聯(lián)素、血cTnI和BNP的變化。兩組治療前和治療后第7天08：00～10：00行動(dòng)態(tài)心電圖檢查，指標(biāo)為：全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)、竇性相鄰NN間區(qū)差值>50 ms的百分比(PNN50)、低頻功率(LF)、高頻功率(HF)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清脂聯(lián)素水平比較 治療前兩組血清脂聯(lián)素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清脂聯(lián)素水平均顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后，血清脂聯(lián)素水平下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血清脂聯(lián)素水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.2 兩組血清cTnI水平比較 治療前，兩組血清cTnI水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組在治療后3 d、7 d血清cTnI水平下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清cTnI水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.3 兩組血清BNP水平比較 治療前兩組的血清BNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清BNP水平均顯著降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組1 d、3 d、7 d后的血清BNP下降程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清BNP水平比較(±s) pg/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.4 兩組LVEF值比較 治療前，兩組LVEF值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組LVEF值均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組LVEF改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組LVEF水平比較(±s) %

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.5 兩組HRV 各指標(biāo)變化 治療組治療后HRV 各指標(biāo)與治療前比較顯著增加，HRV與治療前比顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后HRV 各指標(biāo)改善程度優(yōu)于治療前，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后HRV各指標(biāo)變化比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

2016年最新的膿毒癥指南指出由感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)和并發(fā)嚴(yán)重器官功能障礙，以往的全身炎癥反應(yīng)綜合征概念被現(xiàn)在的器官功能障礙所替代，器官功能障礙成為膿毒癥的標(biāo)志[5]，而心臟是易損傷的靶器官之一。

既往研究表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 的過度激活是心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制[6]。心力衰竭病人早期因其迷走神經(jīng)功能受損，表現(xiàn)為相對(duì)交感神經(jīng)亢進(jìn)。HRV是評(píng)價(jià)病人自主神經(jīng)功能是否受損的重要臨床參考價(jià)值的指標(biāo)[7]。HRV數(shù)值增加，提示迷走神經(jīng)張力增加，病人發(fā)生心律失常的閾值提高，心臟型猝死概率降低，心力衰竭好轉(zhuǎn)。

脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)并分泌的血漿激素蛋白[8]。脂聯(lián)素能夠顯著抑制TNF-α、IL-6的表達(dá)，而TNF-α、IL-6是膿毒癥中關(guān)鍵促炎因子，故脂聯(lián)素能減輕膿毒癥，并在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展及神經(jīng)內(nèi)分泌激活中起積極的作用，與心力衰竭標(biāo)志物BNP存在正相關(guān)關(guān)系[9]。因?yàn)锽NP可刺激脂肪組織和心外膜脂聯(lián)素的分泌，使心力衰竭病人循環(huán)系統(tǒng)脂聯(lián)素水平提高[10]。

可逆性心功能障礙現(xiàn)象是膿毒血癥心肌損傷的早期特點(diǎn)，在早期其受損的心肌細(xì)胞進(jìn)入冬眠，目的是為了保持機(jī)體在正常狀態(tài)。因?yàn)槎邥r(shí)病人表現(xiàn)為心肌收縮力減退，以減輕心肌耗氧[5]。一旦心功能失代償時(shí)，表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)以及心肌力學(xué)改變，LVEF降低，心室擴(kuò)張，代償性心率增快[11]。cTnI代表心肌細(xì)胞壞死以及心肌細(xì)胞膜損傷[12]，可能的原因?yàn)椋孩傩募〉娜毖俟嘧p傷；②心肌的抑制因子及過度炎癥反應(yīng)綜合征對(duì)心肌的損害。cTnI逐漸升高提示膿毒癥等相關(guān)疾病的心肌功能障礙，且預(yù)后較差。BNP是一種神經(jīng)激素，主要在心室合成，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管、利尿、抑制RAAS及防止心肌纖維化的作用。 心力衰竭時(shí)因病人的室壁張力和壓力增加，導(dǎo)致BNP升高， 臨床上可判斷心力衰竭治療療效[13]。因心力衰竭的嚴(yán)重程度與BNP水平呈正相關(guān)[14]。

西醫(yī)針對(duì)膿毒癥心肌抑制無特效療法，而中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)的特性。心脈隆注射液是從美洲大蠊體內(nèi)提取的多肽類制劑，由復(fù)合核苷堿基和結(jié)合氨基酸組成。其能夠擴(kuò)張全身血管，減輕心臟后負(fù)荷； 使腎血流量增加而起利尿、減輕心臟前負(fù)荷作用[15]； 使心肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，心肌收縮力增強(qiáng)[16]。目前心力衰竭的治療趨勢(shì)已由強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管等向干預(yù)神經(jīng)體液機(jī)制，改善病人預(yù)后，提高生存率及生活質(zhì)量的模式轉(zhuǎn)變。心脈隆注射液可以糾正神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，抑制和延緩心肌重構(gòu)，是一種天然的RAAS的拮抗劑。

本研究結(jié)果表明心脈隆注射液能提高膿毒癥心肌損傷病人的LVEF和BNP，降低血清脂聯(lián)素、cTnI及BNP水平，改善膿毒癥病人的心功能和臨床結(jié)局。治療組指標(biāo)的改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予心脈隆注射液治療效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且隨著治療時(shí)間的延長，治療組的心肌受損指標(biāo)血cTnI水平和心力衰竭指標(biāo)BNP較對(duì)照組下降更明顯， 心臟彩超提示治療組的LVEF升高更顯著，其機(jī)制可能與心脈隆注射液顯著降低抑制膿毒癥中關(guān)鍵促炎因子TNF-α、IL-6的表達(dá)，進(jìn)而降低血清脂聯(lián)素水平有關(guān)。

在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心脈隆注射液能增加病人心率變異性，改善自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)，減少猝死風(fēng)險(xiǎn)，改善長期預(yù)后。