三指數(shù)模型在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)中的價(jià)值：3D興趣區(qū)直方圖分析

李建紅 杜 勇 肖 翔 張 靜 許乙凱 王春紅△

1)信陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，河南 信陽(yáng) 464000 2)南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510515

腦膠質(zhì)瘤是是顱內(nèi)原發(fā)腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤[1]。世衛(wèi)組織將腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為低級(jí)別(WHOⅠ、Ⅱ)和高級(jí)別(WHOⅢ、Ⅳ)膠質(zhì)瘤[2-4]。對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行術(shù)前分級(jí)在臨床實(shí)踐中至關(guān)重要，對(duì)治療方案的選擇和預(yù)后判斷有重大意義。

常規(guī)序列的MRI檢查在神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)中有一定價(jià)值，主要依據(jù)病變周?chē)乃[及強(qiáng)化程度等特征判斷，但有時(shí)僅依靠病變強(qiáng)化判定膠質(zhì)瘤分級(jí)可能存在困惑[5]。目前，一些新的技術(shù)，如波譜、擴(kuò)散加權(quán)成像和灌注成像成為臨床評(píng)價(jià)腦腫瘤的成像方法[6-9]。多b值擴(kuò)散加權(quán)成像不依賴對(duì)比劑，表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，并可以同時(shí)反映病變內(nèi)的擴(kuò)散和灌注相關(guān)信息[10]。多b值序列可以用單指數(shù)模型、拉伸指數(shù)模型和雙指數(shù)模型進(jìn)行擬合。部分研究探討了這些擬合模型的價(jià)值[11-15]。最近，三指數(shù)模型被提出[16-17]，通過(guò)擬合可以計(jì)算出慢擴(kuò)散系數(shù)(Ds)、快速擴(kuò)散系數(shù)(Df)、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(Dp)及其對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)Fs、Ff和Fp。有研究探索了該模型在腦內(nèi)應(yīng)用的可行性，認(rèn)為新的擬合模型很有價(jià)值，其可以使用非侵入方式收集大腦灌注和擴(kuò)散信息[18]。本研究嘗試使用3D興趣區(qū)直方圖分析法探討三指數(shù)模型相關(guān)參數(shù)在鑒別低級(jí)別與高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的價(jià)值，目前直方圖分析方法還未在三指數(shù)模型中應(yīng)用，有部分文獻(xiàn)研究了其他參數(shù)的直方圖應(yīng)用[7，19-20]。

1 資料與方法

1．1一般資料收集2016-08—2018-02信陽(yáng)市中心醫(yī)院有病理結(jié)果的膠質(zhì)瘤患者46例，男28例，女18例，其中低級(jí)別組17例(46.9%)，高級(jí)別組29例(53.1%)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理結(jié)果證實(shí)為膠質(zhì)瘤；(2)初次發(fā)病，行MRI 檢查前未經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療、化療及抗血管生成等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理結(jié)果不是膠質(zhì)瘤或未能得到病理結(jié)果；(2)資料不全或圖像質(zhì)量不能滿足診斷和研究要求；(3)手術(shù)與MRI檢查間距時(shí)間>1個(gè)月。

1．2磁共振檢查與圖像分析

1．2．1 磁共振檢查：所有患者磁共振檢查全部在信陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科3.0T磁共振掃描系統(tǒng)上完成(Achieva；Philips Healthcare，Netherlands)，使用8通道正交頭部線圈。掃描方案包括軸位T1WI、軸位T2WI、軸位FLAIR、矢狀位T2WI和軸位多b值DWI序列(14b值)，所有軸位圖像采用統(tǒng)一FOV(24 cm)、層厚(6 mm)和層數(shù)(20層)；DWI序列(14b值)：TR=6 600 ms，TE=Shortest，flip angle=90°，matrix=128×128，NEX=1，Directions=3，b Value=0、10、20、40、60、100、140、160、200、300、500、1 000、1 500、2 000 s/mm2。

1．2．2 多b值擴(kuò)散加權(quán)序列數(shù)據(jù)處理：多b值擴(kuò)散加權(quán)序列數(shù)據(jù)處理在第三方軟件包上進(jìn)行(基于Matlab自主開(kāi)發(fā)軟件，郭義昊，陳茂東，南方醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院)。

三指數(shù)模型擬合參考文獻(xiàn)[18]分兩步進(jìn)行。首先，根據(jù)公式(1)擬合，其中S代表給定b值的信號(hào)強(qiáng)度，Sint代表b值為0時(shí)的的信號(hào)強(qiáng)度，Ds為慢擴(kuò)散相關(guān)系數(shù)，此次擬合使用b值>1 000 s/mm2數(shù)據(jù)。第二步擬合，其中Df值根據(jù)文獻(xiàn)在3.0T場(chǎng)強(qiáng)下固定為3.0×10-3mm2/s，然后根據(jù)公式(2)擬合，可以得出其他參數(shù)，Dp代表灌注相關(guān)系數(shù)，F(xiàn)s、Ff和Fp分別代表各擴(kuò)散系數(shù)的相應(yīng)分?jǐn)?shù)。

S=Sint·exp(-bDs)

(1)

S=S0·[Fp·exp(-bDp)+Ff·exp(-bDf)+Fs·exp(-bDs)]

(2)

1．2．3 ROI的定義：選擇包括腫瘤的所有層面計(jì)算出各參數(shù)圖(興趣區(qū)除去腫瘤壞死、出血、鈣化及可見(jiàn)的大血管等區(qū)域)，最后將所勾畫(huà)ROI拷貝至各參數(shù)圖上，計(jì)算每種參數(shù)圖上ROI區(qū)域直方圖相關(guān)參數(shù)，包括第5、10、90、95百分位數(shù)和均數(shù)、中位數(shù)。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，低級(jí)別組與高級(jí)別組比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(變量符合正態(tài)分布)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(變量不符合正態(tài)分布)，性別比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1臨床資料低級(jí)別組年齡(38.94±14.64)歲，中位年齡40歲(14～63歲)；高級(jí)別組年齡(51.45±13.88)歲，中位年齡53歲(10～72歲)，高級(jí)別組年齡略大(t=-2.891，P=0.006)。性別分布比較，低級(jí)別組男9例，女8例；高級(jí)別組男19例，女10例，2組間性別分布相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.712，P=0.399)?；颊吲R床癥狀無(wú)相對(duì)特異性，主要以頭痛、癲癇、記憶力低下、反應(yīng)遲鈍和肢體感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙為主。

2．2病理結(jié)果低級(jí)別組17例，均為WHOⅡ級(jí)，高級(jí)別組29例，其中WHOⅢ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)18例。組織學(xué)類型結(jié)果如下：低級(jí)別組包括星形細(xì)胞瘤12例(圖1D)，少突膠質(zhì)星形細(xì)胞瘤3例，纖維型星形細(xì)胞瘤2例；高級(jí)別組包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤17例，間變星形細(xì)胞瘤4例，間變少突膠質(zhì)星形細(xì)胞瘤4例，間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤3例(圖2D)，小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1例。

2．3 2組三指數(shù)模型擬合相關(guān)參數(shù)比較傳統(tǒng)序列有時(shí)不能很好地鑒別低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤(圖1A、2A)。低級(jí)別組與高級(jí)別組比較，Ds-P5、Ds-P10、Ff-mean和Ff-median差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ds-P5和Ds-P10分別為(0.76±0.08)×10-3mm2/s vs(0.73，0.06)×10-3mm2/s(IQR，P=0.010)、(0.84±0.10)×10-3mm2/s vs(0.80，0.09)×10-3mm2/s (IQR，P=0.013)，低級(jí)別組高于高級(jí)別組(圖1B、2B、表1)；Ff-mean和Ff-median分別為0.20±0.04 vs 0.22±0.04(P=0.033)、0.15±0.06 vs 0.20±0.04(P=0.003)，低級(jí)別組低于高級(jí)別組(圖1C、2C、表1)。2組其他相關(guān)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 患者男，26歲，左側(cè)額葉腫塊影，F(xiàn)LAIR序病灶瘤周水腫較輕，顯示3D ROI勾勒方法(A，單層示意圖)；Ds-p5值為0.71×10-3mm2/s，Ds-p10值為0.81×10-3mm2/s(B)；Ff-mean值為0.19，F(xiàn)f-median值為0.16(C)；病理結(jié)果為星形細(xì)胞瘤(D，WHOⅡ級(jí))Figure 1 Male，26 years old，with amass in the left frontal lobe，with a relatively light edema on FLAIR image，which showed the ROI delineation method (A，single slice)；Ds-p5 was 0.71×10-3mm2/s，and Ds-p10 was 0.81 × 10-3mm2/s (B)；The Ff-mean value was 0.19，and the Ff-median value was 0.16(C)；The pathological results were astrocytoma (D，WHOⅡ)

參數(shù)低級(jí)別組高級(jí)別組P值DsP50.76±0.080.73,0.060.010&DsP100.84±0.100.80,0.090.013&Ffmean0.20±0.040.22±0.040.033#Ffmedian0.15±0.060.20±0.040.003#

注：#t檢驗(yàn)；&Mann-WhitneyU檢驗(yàn)

2．4診斷指標(biāo)效能評(píng)價(jià)區(qū)分低級(jí)別組和高級(jí)別組膠質(zhì)瘤，當(dāng)Ds-P5的截?cái)嘀等?.77×10-3mm2/s時(shí)，其敏感性和特異性分別為52.9%和93.1%；當(dāng)Ds-P10的截?cái)嘀等?.86×10-3mm2/s時(shí)，其敏感性和特異性分別為47.1%和96.6%；Ff-mean的截?cái)嘀等?.23時(shí)，其敏感性和特異性分別為41.4%和89.2%；Ff-median的截?cái)嘀等?.17時(shí)，其敏感性和特異性分別為75.9%和64.7%(表2)。

Ds-P5的ROC曲線下面積(AUC)為0.728(P=0.010)，Ds-P10的AUC為0.722(P=0.013)，F(xiàn)f-mean的AUC為0.665(P=0.064)，F(xiàn)f-median的AUC為0.721(P=0.013)。這些參數(shù)能為鑒別低級(jí)別與高級(jí)別膠質(zhì)瘤提供有價(jià)值信息(表2)。

圖2 患者男，55歲，右側(cè)頂葉腫塊影，F(xiàn)LAIR序病灶瘤周水腫不明顯，顯示3D ROI勾勒方法(A，單層示意圖)；Ds-p5值為0.75×10-3mm2/s，Ds-p10值為0.84×10-3mm2/s(B)；Ff-mean值為0.19，F(xiàn)f-median值為0.14(C)；病理結(jié)果為間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(D，WHOⅢ級(jí))Figure 2 Male，55 years old，with amass in the right parietal lobe，with a relatively light edema on FLAIR image，which showed the ROI delineation method (A，single slice)；Ds-p5 was 0.75×10-3mm2/s，and Ds-p10 was 0.84×10-3mm2/s (B).The Ff-mean value was 0.19，and the Ff-median value was 0.14(C).The pathological results were anaplastic oligodendrocytoma (D，WHO Ⅲ)

參數(shù)AUCP值截?cái)嘀得舾行?%特異性/%DsP50.7280.0100.7752.993.1DsP100.7220.0130.8647.196.6Ffmean0.6650.0640.2341.489.2Ffmedian0.7210.0130.1775.964.7

3 討論

膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)對(duì)治療方法的選擇和預(yù)后評(píng)價(jià)很重要。磁共振傳統(tǒng)序列在術(shù)前分級(jí)中有時(shí)會(huì)有局限，因不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的影像表現(xiàn)會(huì)有重疊。部分研究已表明，血管滲透性的信息有助于膠質(zhì)瘤分級(jí)[7]。灌注成像技術(shù)由于能夠評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管通透性，成為一種最有效的膠質(zhì)瘤分級(jí)方法[11]。

隨著多b值擴(kuò)散加權(quán)成像不同擬合模型的提出[9-10]，可同時(shí)評(píng)價(jià)腫瘤組織中的擴(kuò)散和灌注相關(guān)信息，為膠質(zhì)瘤分級(jí)提供了新的模式，而三指數(shù)模型被認(rèn)為是適合描述組織的擴(kuò)散和灌注信息的擬合模型。

細(xì)胞密度和有絲分裂活動(dòng)是神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)重要的一個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，有文獻(xiàn)認(rèn)為DWI序列相關(guān)參數(shù)ADC值和D值與細(xì)胞密度相關(guān)性較高，對(duì)分級(jí)有較高價(jià)值[14，21]。本研究顯示，Ds-P5和Ds-P10在低級(jí)別和高級(jí)別組間有明顯差異，能顯示不同級(jí)別腫瘤內(nèi)細(xì)胞密度及水分子擴(kuò)散的差異，對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)有潛在的價(jià)值。

腫瘤新生血管形成是惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)，因此，可通過(guò)定量評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)的微血管為分級(jí)提供依據(jù)[22-23]。本研究顯示，F(xiàn)f-mean和Ff-median在低級(jí)別和高級(jí)別組間有明顯差異，與以往有關(guān)灌注相關(guān)參數(shù)的研究結(jié)果一致。

由于參數(shù)擬合的魯棒性較差，本次研究未評(píng)估Dp值，與以往研究結(jié)果有出入[16-17]。部分研究中給出的Dp值結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差很大[21]，可能由于Dp值與雙指數(shù)模型中的D*值一樣信噪比較低所致[11]。

本研究仍存在局限性。首先，三指數(shù)模型相關(guān)參數(shù)值會(huì)受到b值分布的影響[11，16，21，24]，最優(yōu)b值方案，仍需進(jìn)一步探討。更高的b值能更好地消除灌注相關(guān)的擴(kuò)散，然后得到一個(gè)更接近實(shí)際的擴(kuò)散系數(shù)值和灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)值，本研究使用的b值最高為2 000 s/mm2，這比其他作者使用的b值要小[16，18]，可能影響相關(guān)參數(shù)的準(zhǔn)確性。其次，本研究中ROI的定義方法使用的是包括全瘤的異常信號(hào)區(qū)域，雖可見(jiàn)的壞死區(qū)、出血、大血管可有排除，但部分較小的壞死、出血等區(qū)域可能會(huì)影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性。最后，本研究未探討三指數(shù)模型直方圖分析相關(guān)參數(shù)與腫瘤的分子標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)，有文獻(xiàn)證實(shí)分子標(biāo)志物與腫瘤的診斷和預(yù)后判斷有明顯關(guān)系[25-29]，希望在下一步的研究中探討相關(guān)問(wèn)題。

三指數(shù)模型作為一種新的擬合模型，可在一個(gè)多b值的擴(kuò)散加權(quán)序中分離出擴(kuò)散相關(guān)信息和灌注相關(guān)信息，通過(guò)3D直方圖分析能為膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級(jí)提供有價(jià)值信息。