三唑類抗真菌藥物肺組織滲透性研究進展

閻鴻焰，黃銀，陳誠，秦博，張靈，楊勇

(1.電子科技大學醫(yī)學院，個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 611731；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 610072)

足夠的藥物滲透到微生物感染/定植部位對于抗微生物治療結(jié)局至關(guān)重要，肺泡上皮襯液(epithelial lining fluid，ELF)是細胞外肺部微生物感染/定植的重要部位[1-2]。臨床治療中都是以抗菌藥物的血藥濃度與最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)或最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)之間的關(guān)系來評估抗菌藥物的療效，而感染/定植部位的抗菌藥物濃度更能準確抗菌藥物療效。筆者在本文介紹三唑類抗真菌藥物在肺組織滲透性的相關(guān)研究，總結(jié)肺組織感染部位藥物濃度的測定方法，并對三唑類抗真菌藥物在肺部感染部位的相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析和總結(jié)。

1 三唑類抗真菌藥

曲霉屬、接合菌屬、鐮刀菌屬和絲孢菌屬等菌種正成為侵襲性肺部真菌病的常見病原體，尤其是免疫功能低下且患有癌癥或接受器官移植的患者[2-3]。三唑類和其他類抗真菌藥是用于治療侵襲性肺部真菌病的主要抗真菌藥物[1-2]。目前常用的三唑類抗真菌藥物主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等。

氟康唑具有較高水溶性，輕微親脂性。臨床廣泛用于多種深部真菌感染，主要對芽生菌、念珠菌、球孢子菌、隱球菌、組織胞漿菌和曲霉菌具有活性[4]。

伊曲康唑主要應(yīng)用于深部真菌所致系統(tǒng)感染，對曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病等均有較好療效[5]。

伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥物，對臨床上各種主要酵母菌和曲霉菌具有抗菌活性。目前被認為是治療侵入性曲霉病、念珠菌病、隱球菌病和由病原性酵母菌、絲孢菌屬、尖端足分支霉菌和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染的首選藥物，也用于其他抗真菌藥物治療無效或不耐受者[6-8]。

泊沙康唑用于治療難治性真菌感染性疾病或其他耐藥性真菌感染，如對曲霉菌、鐮刀菌、隱球菌、念珠菌、組織胞漿菌和芽孢桿菌屬都有良好活性，這些感染一般發(fā)生在嚴重免疫抑制人群，如器官移植或化學治療(化療)患者[9-10]。

2 肺組織與ELF

肺部感染時，達到有效抗菌藥物效應(yīng)位點濃度對于成功治療和防止耐藥必不可少。對于大多數(shù)肺部感染患者，感染部位是ELF。ELF是病原體引起肺部感染的細胞外抗微生物活性的部位[1]。為達到ELF有效抗菌濃度，抗菌藥物需要從肺毛細血管進入肺間質(zhì)間隙，然后穿過肺泡壁上皮到達ELF和肺泡細胞(alveolar cell，AC)[11]。由于存在緊密連接和藥物轉(zhuǎn)運蛋白，肺泡和毛細血管之間存在一個屏障——氣血屏障[12]，只有一些小分子物質(zhì)、血漿蛋白結(jié)合率低或脂溶性較高的抗菌藥物才能有效透過這個緊密結(jié)合的細胞屏障，使其在AC、肺組織等位置達到較高濃度。肺部真菌感染時，藥物透過屏障進入AC和ELF的藥物濃度決定了臨床治療的效果。因此確定抗菌藥物在肺部感染時的滲透性和在肺部不同部位的藥物濃度，以及微生物的感染部位，可以更好地設(shè)計感染患者個體化治療方案，提高臨床治愈率。

3 肺組織藥物濃度測定

近年來，已有多種測量抗菌藥物滲透進入肺內(nèi)模式和肺組織藥物濃度的方法。根據(jù)測量樣本的來源不同，常用方法包括全肺組織勻漿、痰、呼吸道分泌物、支氣管黏膜、胸膜液、支氣管肺泡灌洗、ELF、微透析、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和磁共振波譜等[1]。但尚無實驗證明哪種方法和技術(shù)最適合。例如，早期通過手術(shù)獲得肺組織樣本來測定抗菌藥物濃度，但這種方法具有一定局限性，且會對人體造成相應(yīng)損傷[5]。也不推薦檢測全肺組織藥物濃度，因為細胞內(nèi)外抗菌藥物濃度不一致。而對于痰液、唾液這些操作簡單、取樣方便的方法來說，由于取樣過程中容易被稀釋且可能是各部位混合后的平均濃度，結(jié)果差異也較大[9]。事實上，每種測量方法都有其優(yōu)點和局限性。

當前，支氣管鏡檢查與支氣管肺泡灌洗結(jié)合已成為從下呼吸道支氣管肺泡表面獲取ELF中AC和組織中各種標本的安全有效方法[1，3]。給予患者利多卡因局麻后，將纖維支氣管鏡插入右中肺或下肺葉，通過將三或四等分試樣0.9%氯化鈉溶液滴入肺葉，立即將每個等分試樣抽吸出，并置于冰上；支氣管鏡檢查的平均持續(xù)時間約4 min；第一次因含有臨近氣道的細胞等雜質(zhì)應(yīng)丟棄。將第二次、第三次和第四次的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)合并匯集，測量并記錄其體積；將收集的BALF過濾去除雜質(zhì)，立即離心5 min，分離上清液和肺泡細胞，并將上清液保存在約-70 ℃環(huán)境下，直至測定抗菌藥物和尿素的濃度[1，5，9，13]。支氣管肺泡灌洗操作的同時留取血漿樣本，以測定血漿中藥物和尿素的濃度。血漿和BALF中抗菌藥物濃度可以采用高效液相色譜(HPLC)法[14]、反相高效液相色譜(RP-HPLC)法[5]、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography -tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)[10]等方法進行檢測。此外，可以通過酶耦聯(lián)法[10]、比色法[7]等測定血漿和BALF中尿素濃度。

3.1ELF中抗菌藥物濃度的計算 由于回收的BALF中包含灌洗用0.9%氯化鈉溶液、ELF和其他細胞組分混合物。測定ELF中抗菌藥物實際濃度有很大難度。為確定抗菌藥物濃度，必須估算ELF表觀體積。RENNARD等[15]采用尿素稀釋法間接計算抗菌藥物濃度。由于尿素是小分子非極性物質(zhì)，可以自由透過氣血屏障[12]，并迅速在血和肺組織達到平衡，所以可以認為血中尿素濃度與ELF中尿素濃度相等。通過測定血液和BALF 中尿素濃度，從而計算ELF中藥物實際濃度。公式如下：

①

其中VELF為ELF體積，VBALF為BALF 體積，UreaBALF為BALF 中尿素濃度，Ureaplasma為血漿尿素濃度。

使用計算的ELF體積值，可以計算ELF中藥物濃度(CELF)，公式如下：

②

其中CBALF為BALF 中藥物濃度，將等式①和等式②整理得出：

因此，測定肺泡灌洗時血漿中尿素濃度和回收BALF中尿素濃度，以及BALF中藥物濃度即可根據(jù)上述公式計算ELF中藥物實際濃度。

通過得出的CELF和測定的Cplasma計算肺組織滲透率：

3.2AC中抗菌藥物濃度的計算 測量細胞懸液中AC的體積，可以通過BALF細胞計數(shù)實現(xiàn)[14]。在最低檢測限為106·L-1的血細胞計數(shù)器中計數(shù)細胞。1.0 mL細胞懸液中細胞數(shù)量等于30倍1.0 mL BALF中的細胞數(shù)量。由于離心過程中有細胞損失，實際回收的細胞數(shù)量可能低于計數(shù)數(shù)量，實際抗菌藥物濃度可能比計算的高出約20%[16]。細胞懸液中AC的體積為BALF細胞計數(shù)乘以肺泡巨噬細胞平均體積之積，肺泡巨噬細胞平均體積約2.42 μL·10-6[13]。

AC中抗菌藥物濃度的計算可根據(jù)下列公式[14]：

其中，CAC是肺泡細胞中抗菌藥物濃度，CPELLET是在1 mL細胞懸液中測得的抗菌藥物濃度，VAC是在1 mL細胞懸液中的AC體積。

通過得出的CAC和測定的Cplasma計算肺組織滲透率：

4 三唑類抗真菌藥物的肺組織滲透性

4.1氟康唑 筆者僅檢索到一項關(guān)于氟康唑滲透性的動物研究，VADEN等[4]采用交叉研究設(shè)計，將6只貓隨機分配到兩組，分別接受氟康唑50 mg口服或者靜脈注射，均50 mg·d-1，8 d后采用HPLC法[14]測定藥物濃度，尿素稀釋法[15]間接計算抗菌藥物在ELF的濃度，測得貓體內(nèi)氟康唑平均濃度為：ELF=(26.0±5.2) μg·mL-1，液體藥物濃度平均比率：ELF/血漿=1.20。靜脈和口服氟康唑后，藥動學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。由于氟康唑相對分子質(zhì)量小，水溶性及血漿蛋白結(jié)合率低，藥物可分布于全身，包括進入特定感染部位。ELF中氟康唑濃度超過氟康唑?qū)Σ≡婢淖钚∫种茲舛?。結(jié)果顯示，氟康唑在貓體內(nèi)ELF中有高度滲透性，表明氟康唑可以有效治療由新型隱球菌和其他對氟康唑敏感的微生物引起的下呼吸道感染。上述結(jié)論需要進一步證實氟康唑在人體內(nèi)也具有相同的高滲透性。

4.2伊曲康唑 一項26例健康受試者使用伊曲康唑(ITRA)的試驗，受試者給予伊曲康唑200 mg，bid，空腹口服，共10次[5]。26例受試者被隨機分為5組，最后一次給藥后4，8，12，16和24 h，進行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗，收集樣本并以RP-HPLC測量血漿和BALF中藥物濃度[5]，酶耦聯(lián)法測定尿素濃度[10]，尿素稀釋法計算抗菌藥物濃度[15]。結(jié)果顯示，血漿、ELF和AC中ITRA藥物最大濃度(Cmax)分別為(2.1±0.8)，(3.3±1.0)和(0.5±0.7) μg·mL-1；代謝產(chǎn)物14-羥基伊曲康唑(OH-ITRA)Cmax分別為(1.0±0.9)，(5.5±2.9)和(6.6±3.1) μg ·mL-1。血漿、ELF和AC中ITRA的AUC分別為34.4，7.4，101 μg·h·mL-1，OH-ITRA的AUC分別為60.2，18.9，134 μg·h·mL-1。AC中ITRA的Cmax/MIC90比值、AUC/MIC90比值分別為1.1和3.2，OH-ITRA的比值分別為51和67。ELF中ITRA和OH-ITRA的滲透率為0.22和0.31；AC中ITRA和OH-ITRA的滲透率為2.94和2.23。由此可知，ITRA和OH-ITRA能有效滲透到肺組織，但到達AC中的藥物居多，研究結(jié)論認為ITRA口服給藥方案(200 mg，bid)使AC中ITRA和OH-ITRA濃度顯著大于血漿或ELF。ITRA親脂性和高血漿蛋白結(jié)合率有利于其進入AC。肺內(nèi)ITRA和OH-ITRA藥物濃度達到了有利于治療真菌性呼吸道感染的濃度。

4.3伏立康唑 PASSLER等[6]在評估正常馬第7天和第14天伏立康唑體液濃度的安全性研究中，6匹成年馬中有5匹馬接受伏立康唑粉劑，1匹馬給予伏立康唑片劑。6匹馬均每天給藥一次，4 mg·kg-1，均給藥14 d。收集血漿、BALF樣本，RP-HPLC法[5]測定血漿和BALF中藥物濃度，酶耦聯(lián)法[10]測定尿素濃度，尿素稀釋法[15]計算其結(jié)果。第7天，血漿、ELF和尿中伏立康唑平均濃度分別為(1.47±0.63)，(79.45±69.4)和(1.83±0.44) μg·mL-1。第14天，血漿、ELF和尿中伏立康的唑平均濃度分別為(1.60±0.37)，(47.76±45.4)和(3.34±2.17) μg·mL-1。第7天，ELF中平均伏立康唑濃度為平均血漿濃度的54倍。第14天，ELF中伏立康唑平均濃度是血漿濃度的29倍。該研究結(jié)果表明，正常馬通過每天一次口服4 mg·kg-1可以實現(xiàn)高于血漿、尿液和ELF中伏立康唑濃度0.5 μg·mL-1的治療目標。馬體內(nèi)ELF中伏立康唑濃度顯著超過血漿濃度，伏立康唑濃度在ELF中高于血漿29～54倍，ELF中伏立康唑濃度遠高于導致馬真菌性肺炎的真菌生物體的MIC90。

WANG等[8]評價了伏立康唑?qū)Ψ闻莼咨掀ぜ毎?A549細胞)中煙曲霉菌的動力學和活性，伏立康唑?qū)549細胞有濃度依賴性毒性作用，經(jīng)細胞外分別為2，8和16 mg·L-1伏立康唑作用2 h后穿透到A549細胞，分別達到(1.14±0.64)，(3.72±1.38)和(6.36±0.95) μg·mL-1。當細胞外伏立康唑濃度分別為8和16 mg·L-1時，分別殺死75.6%和80.5%細胞內(nèi)煙曲霉菌。ELF在肺上皮細胞表面[8，11]，藥物穿透到A549細胞需先經(jīng)過ELF，所以ELF與上皮細胞濃度相當甚至更高。因此間接得出ELF中較高濃度伏立康唑保持較高的細胞內(nèi)抗菌活性，從而有效抵抗煙曲霉菌。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伏立康唑可以減少體外分生孢子侵入肺上皮細胞的數(shù)量，并有效抑制細胞內(nèi)分生孢子生長，證實了伏立康唑能預(yù)防和早期治療免疫功能低下患者侵入性肺曲霉菌病。

CAPITANO等[17]進行的一項前瞻性研究中，12例患者在肺移植后立即開始伏立康唑治療，6 mg·kg-1，每12 h靜脈注射2次，隨后口服200 mg，bid。所有患者在伏立康唑預(yù)防期間，在移植后2，4和8周進行支氣管肺泡灌洗，樣本處理后采用HPLC法測定伏立康唑濃度，比色法測定尿素濃度[7]，尿素稀釋法計算相關(guān)液體中藥物濃度[15]。成功收集11例患者的BALF和血液樣本，其ELF和血漿濃度分別為1.98和0.19，13.28和1.35，7.85和1.34，1.58和0.76，44和2.66，57.9和2.10，83.32和4.56，0.29和0.05，13.27和1.16，0.73和0.15，2.16和0.43 μg·mL-1，ELF中伏立康唑總濃度超過血漿總伏立康唑濃度，平均ELF/血藥濃度為11±8，伏立康唑具有顯著的肺穿透力。觀察到血漿和ELF濃度之間的強關(guān)聯(lián)(R2=0.95，P<0.0001)。HENG等[18-19]的前瞻性觀察性試驗研究中，12例肺移植患者接受口服伏立康唑進行預(yù)先治療，并在肺移植后接受定期支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗檢查，每例患者在口服伏立康唑治療至少1周后預(yù)先取樣測定，樣本用HPLC測定藥物濃度，酶耦聯(lián)法測定尿素濃度，并采用尿素稀釋法[15]進行計算。由于血液嚴重污染或伏立康唑濃度分析測量的干擾，3例患者BALF樣本被排除分析。結(jié)果顯示，9例患者ELF中伏立康唑濃度高于所有患者中大部分曲霉菌和酵母菌分離株報道的MIC90。其ELF和血漿濃度分別為42.3和1.67，37.9和3.18，1.56和0.15，5.75和0.57，59.5和3.87，2.98和0.67，2.92和0.48，27.4和0.56，7.66和0.70 μg·mL-1，伏立康唑中平均ELF/血漿濃度比例為12.5±6.3。結(jié)果顯示ELF和血漿濃度之間存在很強的正相關(guān)線性關(guān)系(R2=0.868，P<0.001)，且波谷血漿濃度與ELF中伏立康唑濃度之間存在密切關(guān)系，表明波谷血漿伏立康唑濃度可以作為ELF濃度的潛在替代指標。此研究的預(yù)防性治療方案中伏立康唑ELF濃度超過了曲霉菌的MIC90[20]。

CRANDON等[13]聯(lián)合伏立康唑和阿尼芬凈治療肺曲霉菌病，20例健康受試者接受靜脈內(nèi)伏立康唑(第1天，6 mg·kg-1，q12 h，然后4 mg·kg-1，q12h)和阿尼芬凈[第1天200 mg，然后100 mg·(24 h)-1]3 d。隨機選擇每5例受試者分別抽取4，8，12和24 h支氣管肺泡灌洗樣本，處理后LC-MS/MS測定伏立康唑濃度，比色法測定尿素濃度，尿素稀釋法[15]計算藥物ELF和AC濃度。藥物滲透性通過ELF和肺泡巨噬細胞給藥間隔期間濃度-時間曲線下總藥物面積與總藥物AUC0-t比例來確定。伏立康唑在4，8和12 h的ELF中穿透率平均值分別為9.5±2.3，4.9±2.8和7.7±3.4；同一時間點AC中滲透水平分別為3.9±0.6，5.6±1.9和5.9±4.5。血漿中伏立康唑半衰期和AUC0-t分別是(6.9±2.1)h和(39.5±19.8)μg·h·mL-1。在ELF和AC中，伏立康唑AUC0-t分別為282和178 μg·h·mL-1。伏立康唑在ELF和AC中肺組織滲透率分別為7.1和4.5。藥物在4，8，12和24 h的ELF和AC中的總平均濃度高于大多數(shù)曲霉菌種的MIC90。結(jié)果顯示，在健康成年志愿者，伏立康唑在ELF和AC中都達到高水平暴露。伏立康唑很好地滲透到ELF和AC，其中每個區(qū)室在大多數(shù)時間點濃度均超過血漿濃度。

ANDERSEN等[7]納入6例患者接受40 mg伏立康唑吸入，bid，共2 d；另有6例患者接受口服伏立康唑片，第1天400 mg，bid，第2天200 mg，bid。最后一次給予伏立康唑給12 h，進行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗，采用HPLC測定藥物濃度，比色法測定樣本中尿素濃度，尿素稀釋法[15]計算藥物濃度。最后一次給藥后12 h，吸入組中位數(shù)血漿伏立康唑濃度為8(4～26) ng·mL-1，口服組為1224(535～2341) ng·mL-1。吸入組中位數(shù)ELF濃度為190(55～318) ng·mL-1，口服組為8827(4369～35 172) ng·mL-1。吸入組中位ELF/血漿濃度比為21(6～63)，口服組為8(3～20)。BALF中，吸入組伏立康唑濃度范圍為0.7～4.6 ng·mL-1，口服組范圍為10～90 ng·mL-1?？诜⒖颠驑藴守摵蓜┝糠桨附M給藥2 d后，血漿和ELF濃度分別比接受較低吸入劑量的患者組高約150和50倍。在單一測定點，吸入伏立康唑患者ELF/血漿濃度比約為口服治療的2.5倍。吸入給藥和口服給藥伏立康唑后在ELF中的濃度都高于血漿中的濃度。吸入伏立康唑比口服給藥能更有效地滲透到肺組織，但需要更多研究來解釋吸入給藥后ELF/血漿比是否更有利。

4.4泊沙康唑 SEYEDMOUSAVI等[21]將96只小鼠分別給予4，8，16或32 mg·kg-1泊沙康唑口服溶液，qd，然后使小鼠感染煙曲霉菌。感染后8個預(yù)定時間點(0，0.5，1，2，4，8，12和24 h，每個時間點3只小鼠)抽取血液和BALF樣品，超熒光液相色譜(UPLC)法熒光檢測血漿和BALF泊沙康唑濃度，酶耦聯(lián)法測定尿素濃度，尿素稀釋法計算藥物濃度[15]。結(jié)果顯示4，8，16或32 mg·kg-1給藥方案后血漿和ELF中總AUC0-24分別為72.69和14.69，149.80和42.14，198.90和62.23，290.50和78.78 mg·h·L-1。所有給藥劑量的血漿中藥物濃度包括泊沙康唑的Cmax均高于ELF中的藥物濃度。線性回歸分析顯示，血漿和ELF平均泊沙康唑濃度之間存在顯著相關(guān)性(R2=0.61，P<0.000 1)。ELF中泊沙康唑暴露量(AUC0-24)為總藥物血漿中濃度的20.21%～31.39%，且血漿和ELF中泊沙康唑和AUC0-24之間也存在顯著線性關(guān)系。泊沙康唑親脂性和高細胞內(nèi)濃度有助于分布在感染/定植部位ELF。泊沙康唑表現(xiàn)出暴露依賴的藥效學特征，其中游離AUC0-24/MIC范圍為1.67～1.78，是預(yù)測與半最大效力相關(guān)的成功的值。泊洛康唑在ELF中滲透性較高，這與親脂特性和其細胞內(nèi)通透性增加一致。泊沙康唑高肺內(nèi)滲透率表明該藥是預(yù)防由于唑類敏感和(或)唑類煙曲霉所致真菌感染的最佳治療選擇。

CONTE等[9]對25例健康成人以400 mg·(12 h)-1口服懸液給藥和高脂飲食8 d，共接受14個劑量泊沙康唑。最后一次給藥后3，5，8，12和24 h進行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗，最后一次給藥后24 h收集血液樣品，采用LC-MS/MS測定泊沙康唑濃度和酶耦聯(lián)法測定尿素濃度，并用尿素稀釋法計算其組織濃度[15]。結(jié)果顯示，血漿、ELF和AC最大濃度(Cmax)分別為(2.08±0.93)，(1.86±1.30)和(87.7±65.0) μg·mL-1。ELF/血漿和AC/血漿0～12 h曲線下面積(AUC0-12)為0.84和33。ELF/血漿和AC/血漿范圍為0.589～1.08和27.3～44.3。血漿、ELF和AC中AUC0-24/MIC90分別為87.6，73.2和2860。ELF、血漿和AC中AUC0-12值分別為18.3，21.9和715 μg·h·mL-1，相當于總藥物86%的ELF/血漿滲透率。血漿、ELF和AC中泊沙康唑濃度無顯著降低，表明多次給藥達穩(wěn)態(tài)后緩慢消除。血漿、ELF和AC中泊沙康唑平均濃度高于曲霉菌MIC90(0.5 μg·mL-1)。

另一項前瞻性研究[10]納入20例成人肺移植患者，每天兩次服用泊沙康唑口服混懸劑400 mg加高脂肪餐，共14劑。最后一次給予泊沙康唑后約3，5，8，12或24 h進行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗，收集樣本，采用LC-MS/MS測定泊沙康唑濃度，酶耦聯(lián)法測定尿素濃度，尿素稀釋法計算組織濃度[15]。血漿、ELF和AC中最大濃度(Cmax)為1.3±0.4，1.3±1.7和55.4±44.0 μg·mL-1。血漿游離和總Cmax/MIC90分別為0.04和2.5。游離AUC0-12和AUC0-24分別為0.16和0.30 μg·h·mL-1。游離AUC0-12/MIC90為0.33，游離AUC0-24/MIC90為0.60。血漿、ELF和AC中泊沙康唑濃度未顯著降低，表明多次給藥后緩慢消除。在12 h給藥間隔期間，以及最后一次給藥后24 h血漿、ELF和AC中泊沙康唑的平均濃度都在曲霉菌中MIC90(0.5 μg·mL-1)以上。泊沙康唑?qū)δ钪榫鷮倬哂袧舛纫蕾囆曰钚裕抑委熜ЯεcAUC/MIC最佳相關(guān)。結(jié)果表明，每12 h口服給藥方案泊沙康唑(400 mg)在整個12 h的給藥間隔內(nèi)的血漿、ELF和AC濃度都維持在曲霉菌的MIC90以上。在該研究中觀察到，高肺內(nèi)AUC0-12/MIC90有利于治療或預(yù)防曲霉?。豢诜瓷晨颠蛟诮】党扇酥泻头我浦不颊咧心褪芫己?。

5 討論

三唑類抗真菌藥物在肺部組織的滲透性不同，具體見表1。

表1三唑類抗真菌藥物在不同研究對象肺部組織的滲透率

Tab.1Permeabilityoftriazoleantifungaldrugsinlungtissuesofdifferentstudysubjects

藥物與研究對象滲透率(ELF/血漿濃度)氟康唑 貓1.20伊曲康唑 健康受試者0.22伏立康唑 馬41±12 肺移植患者11±8[17] 肺移植患者12.5±6.3[18] 健康受試者7.1[15] 健康受試者21(吸入組)/8(口服組)[7]泊沙康唑 鼠1.73 健康成年人0.84 肺移植患者0.33

滲透率均為平均值或均數(shù)±標準差

Permeability is expressed as mean or mean±standard deviation

僅一項動物研究顯示，氟康唑能夠在貓體內(nèi)滲透到ELF，滲透率>1，還需進一步人體實驗證實氟康唑在人體內(nèi)也具有相同的高滲透率；伊曲康唑及其代謝產(chǎn)物能夠有效滲透到健康受試者ELF，但滲透率<1，仍需更多研究確定其滲透性；伏立康唑在馬、肺移植患者和健康受試者的研究顯示ELF中藥物濃度均高于血漿，且滲透率遠遠超過1，在三唑類抗真菌藥物中效果最好；泊沙康唑在鼠ELF中的濃度高于血漿，滲透率>1。然而泊沙康唑在健康成年人和肺移植患者ELF的濃度低于血漿，滲透率<1，但濃度始終高于病原體MIC90，有利于治療或預(yù)防曲霉病。所有藥物濃度均達到有利于治療真菌性呼吸道感染的濃度。每種藥物肺組織滲透率不同的原因可能與三唑類藥物相對分子質(zhì)量大小、血漿蛋白結(jié)合率、親脂性或親水性等多種因素有關(guān)，而藥物在ELF 或AC中的濃度與血漿濃度的關(guān)系可以為臨床制定合理個體化給藥方案提供可靠依據(jù)。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者感染部位、病情嚴重程度、血藥濃度和組織濃度以及藥物肺組織滲透率，考慮病原菌的特點及MIC(或AUC)值，調(diào)整患者給藥劑量和給藥方法，使藥物在感染部位的濃度超過或維持在敏感菌的MIC90以達到有效治療效果。

上述研究都是針對特定的研究對象，如動物(貓、馬、鼠)、離體細胞、健康受試者和肺移植患者，但各研究對象的病理生理狀態(tài)均有所不同，肺部感染導致的其他炎癥并發(fā)癥也不相同，還需根據(jù)患者實際情況制定抗菌藥物給藥方案。以上研究證明，伏立康唑在健康受試者和肺移植患者肺組織滲透性最好，是目前治療深部真菌感染的最好選擇，霧化吸入伏立康唑滲透性效果好，可作為臨床新的給藥方式。同時可以考慮采取治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)和建立群體藥動學/藥效學模型(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)等相關(guān)輔助手段，使臨床醫(yī)師更加了解藥物在體內(nèi)的代謝過程和滲透部位，從而制定個體化給藥方案，降低患者不良反應(yīng)以及細菌耐藥突變，從而提高臨床抗真菌感染的治愈率。