中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南概要

國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 組織編寫

慢性腎臟病(CKD)是一個全球性的健康問題，中國成人CKD患病率已超過10%。慢性腎臟病礦物質與骨異常(CKD-MBD)是CKD的嚴重并發(fā)癥，是CKD患者致殘、致死等不良結局的重要原因之一，國際上一些腎臟病組織相繼制訂了一系列指南用于規(guī)范CKD-MBD的診斷和治療。

2013年劉志紅教授領導的團隊制訂了《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》，極大地推動了我國腎臟病學家對CKD-MBD的認識和管理水平，對于改變我國CKD-MBD知曉率低、檢查和監(jiān)測不合理、治療不規(guī)范且治療達標率低、相關臨床和基礎研究缺乏等問題起到了巨大的推動作用。隨著我國臨床工作者對CKD-MBD認識的深入、對CKD-MBD規(guī)范化管理的實施，及CKD-MBD臨床和基礎研究的開展，制訂《中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南》(以下簡稱《指南》)的基礎和時機已經(jīng)基本成熟。經(jīng)過工作組專家的努力，《指南》已付梓出版。

本《指南》的內(nèi)容包括：CKD-MBD概述；CKD-MBD的診斷；CKD-MBD的預防和治療；CKD患者骨質疏松的預防與治療；腎移植受者相關骨病的診斷和治療。附錄則包括：CKD-MBD相關診斷流程，糖皮質激素相關骨質疏松和肝素相關骨質疏松的預防與治療及不同食物和食品添加劑磷的含量。

工作組專門成立了文獻收集評價小組，對相關文獻進行全面系統(tǒng)地評價，綜合分析了循證醫(yī)學證據(jù)和國際指南，共納入746篇文獻，其中來自我國的文獻有111篇，反映了我國腎臟病專家在CKD-MBD方面做出的貢獻。但我們也認識到，目前CKD-MBD還有很多亟待解決的問題，例如，對透析患者關注多，非透析患者重視不夠；橫斷面研究多，長期隨訪研究少，多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗少，基礎研究少等等。這些問題需要在今后的工作中加以改進和提高，為下一版《指南》更新提供更多、更好的證據(jù)。本文簡要闡述《指南》的概要。

1 CKD-MBD概述

本《指南》對CKD的分類診斷參照2012年改善全球腎臟病預后(KDIGO)指南分類診斷標準制訂。

CKD-MBD是指由于CKD所致的礦物質與骨代謝異常綜合征，可出現(xiàn)以下一項或多項臨床表現(xiàn)：(1)鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常；(2)骨轉化、骨礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常；(3)血管或其他軟組織鈣化。

上述定義中所涉及異常指標的診斷標準主要參考2012年KDIGO的CKD評估和管理指南，以及2009年和2017年CKD-MBD指南。

2 CKD-MBD的診斷

2.1生化指標的監(jiān)測

2.1.1 對于成人CKD患者，推薦從CKD G3a期開始監(jiān)測血清鈣、磷、全段PTH(iPTH)及堿性磷酸酶(ALP)水平，并建議檢測血清25(OH)D水平。(未分級)

2.1.2 對于CKD G3～G5D期患者，可根據(jù)血清鈣、磷、ALP、iPTH和25(OH)D水平是否異常及其嚴重程度，以及CKD進展速度來決定監(jiān)測頻率。建議合理的監(jiān)測頻率如下(表1) ：(未分級)

(1)CKD G3a～G3b期：建議每6～12個月檢測血清鈣、磷、ALP；根據(jù)iPTH基線水平和CKD進展情況決定iPTH的檢查間隔時間。

(2) CKD G4期：建議每3～6個月檢測血清鈣、磷、ALP水平；每隔6～12個月檢測iPTH水平。

(3) CKD G5期和G5D期：建議每1～3個月檢測血清鈣、磷、ALP水平；每3～6個月檢測iPTH水平。

(4) CKD G4～G5D期：建議每6～12個月檢測ALP；如iPTH水平升高，則可增加檢測頻率。

(5) CKD G3a～G5D期：建議檢測25(OH)D的水平，并根據(jù)基線水平和治療干預措施決定重復檢查的頻率。

對于接受針對CKD-MBD治療或已經(jīng)出現(xiàn)血清生化檢查異常的CKD患者，建議合理增加檢測頻率，從而監(jiān)測病情變化趨勢、療效及藥物不良反應。

表1 CKD各期MBD相關生化指標監(jiān)測頻率

CKD G5期含CKD G5D期；CKD G1～G5T期參照CKD G1～G5期;CKD:慢性腎臟病；MBD：礦物質與骨異常；ALP：堿性磷酸酶；iPTH:全段甲狀旁腺激素

2.1.3 對于CKD G3a～G5D期患者，需根據(jù)生化指標變化趨勢及對CKD-MBD相關評估結果綜合考慮而非單個實驗室檢測結果來制訂治療決策。(1C)

2.1.4 對于CKD G3a～G5D期患者，建議分別對血清鈣和磷水平進行評估，指導臨床治療，而不以鈣磷乘積(Ca×P)結果指導臨床。(2D)

2.1.5 在CKD G3a～G5D期患者的實驗室檢查報告中，臨床實驗室應該向臨床醫(yī)師提供關于實際使用檢測方法的信息，并報告關于操作規(guī)范、樣本來源(血漿或血清)及樣本處理細節(jié)等方面的任何變更，以協(xié)助臨床醫(yī)師對生化檢查結果做出合理解讀。(1B)

2.2骨病變的評價

2.2.1 對于有CKD-MBD證據(jù)的CKD G3a～G5期患者，骨密度(BMD)不能預測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。對CKD G3a～G5期患者骨折發(fā)生風險的預測價值還需要進一步評估。在可能需要根據(jù)BMD結果選擇治療措施時，建議行BMD檢測。(2B)

2.2.2 骨活檢是診斷CKD-MBD的金標準，但由于臨床實施困難，數(shù)據(jù)缺乏，對于有CKD-MBD證據(jù)的CKD G3a～G5期患者，目前尚不能推薦骨活檢作為常規(guī)檢查項目。(未分級)

具備以下指征的患者，在有條件的情況下建議行骨活檢以明確診斷：不明原因骨折、持續(xù)性骨痛、不明原因高鈣血癥、不明原因低磷血癥、可能存在鋁中毒及使用雙膦酸鹽治療CKD-MBD前。(未分級)

2.2.3 CKD G3a～G5期患者，建議用血清iPTH和ALP來評價骨病的嚴重程度，上述指標顯著升高或降低可預測可能的骨轉化類型。(2B)

2.2.4 CKD G3a～G5期患者，有條件的情況下可檢測骨源性膠原代謝轉換標志物，來評估骨病的嚴重程度。(2C)

2.3血管鈣化的診斷和評估

2.3.1 對于顯著高磷血癥需要個體化高劑量磷結合劑治療者、等待腎移植受者、CKD G5D期患者和醫(yī)師評估后認為需要檢查的患者，建議進行心血管鈣化評估。(未分級)

2.3.2 CKD G3～G5D期患者，可采用側位腹部X光片檢查是否存在血管鈣化，并使用超聲心動圖檢查是否存在心臟瓣膜鈣化，有條件的情況下可采用電子束CT及多層螺旋CT評估心血管鈣化情況。(2C)

2.3.3 建議6～12月進行一次心血管鈣化評估。(未分級)

2.3.4 當CKD G3～G5D期患者合并存在血管和(或)心臟瓣膜鈣化時，建議將其心血管疾病風險列為最高級別。(2A) 并可據(jù)此指導CKD-MBD患者管理。(未分級)

3 慢性腎臟病礦物質與骨異常的預防和治療

3.1降低高血磷，維持正常血鈣

CKD G3a～G5D期患者，CKD-MBD治療應基于對鈣、磷及iPTH的綜合評估。(未分級)

3.1.1 CKD G3a～G5D期，建議盡可能將升高的血清磷降至接近正常范圍。(2C)

3.1.2 成年CKD G3a～G5D期患者，建議盡可能避免高鈣血癥。(2C)

3.1.3 CKD G3a～G5D期患者，血磷超過目標值，建議應限制飲食磷攝入(800～1 000 mg/d)，或聯(lián)合其他降磷治療措施。(2D)

建議限制攝入蛋白質的總量，選擇磷/蛋白比值低、磷吸收率低的食物，限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑的食物。(未分級)

3.1.4 CKD G5D期患者，建議采用專業(yè)化的強化教育，改善血磷控制。(2B)

3.1.5 CKD G5D期患者，建議透析液鈣離子濃度為1.25～1.50 mmol/L(血液透析)或1.25 mmol/L(腹膜透析)。(2C)

3.1.6 CKD G5D期血液透析患者，應充分透析，并考慮延長透析時間或增加透析頻率，以更有效地清除血磷。(2C)

3.1.7 CKD G3a～G5D期患者，應當在血磷進行性、持續(xù)性升高時，開始降磷治療。(未分級)

3.1.8 CKD G3a～G5D期患者，應限制含鈣磷結合劑的使用。(2B)

3.1.9 CKD G3a～G5D患者，應強調(diào)磷結合劑使用的個體化。(未分級)

3.1.10 CKD G3a～G5D患者，在管理血清鈣、磷的同時，應重視對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)的控制。(未分級)

3.2 SHPT的治療

3.2.1 非透析CKD G3a～G5期患者最佳iPTH水平目前尚不清楚。iPTH水平進行性升高或持續(xù)高于正常上限的患者，建議評估是否存在以下可干預因素：高磷血癥、低鈣血癥、高磷攝入、維生素D缺乏。(2C)

3.2.2 建議CKD G5D期患者的iPTH水平應維持在正常值上限的2～9倍。(2C)

3.2.3 CKD G3a～G5 期未接受透析的成年患者，不建議常規(guī)使用活性維生素D及其類似物。(2C)

伴嚴重、進行性甲狀旁腺功能亢進的CKD G4～G5期患者，可使用活性維生素D及其類似物。(未分類)

兒童患者可考慮使用活性維生素D及其類似物，以維持患兒血鈣水平在相應年齡的正常范圍。(未分類)

3.2.4 CKD G5D期需要降PTH治療的患者，建議使用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑，或使用活性維生素D及其類似物聯(lián)合擬鈣劑治療。(2B)

3.2.5 甲狀旁腺切除術(PTX)指征：CKD G3a～G5D 期合并藥物治療無效的嚴重SHPT患者，建議行PTX。(2B)

3.2.6 當出現(xiàn)下列情況，建議行PTX：(未分級)

(1) iPTH持續(xù)>800 pg/ml；

(2)藥物治療無效的持續(xù)性高鈣和(或)高磷血癥；

(3)具備至少一枚甲狀旁腺增大的影像學證據(jù)，如高頻彩色超聲顯示甲狀旁腺增大，直徑>1cm并且有豐富的血流；

(4)既往對活性維生素D及其類似物藥物治療抵抗。

嚴重SHPT定義為：血清iPTH 持續(xù)> 800 pg/ml。

3.2.7 PTX手術方式主要有三種：甲狀旁腺全切除+ 自體移植術(tPTX+AT)、甲狀旁腺次全切除術(sPTX)和甲狀旁腺全切除術(tPTX)。(未分級)

3.3 CKD患者血管鈣化的防治

3.3.1 建議控制CKD患者的高磷血癥以降低血管鈣化風險，防治措施包括限制飲食磷的攝入，選擇合適的磷結合劑，充分透析或增加透析對磷的清除及有效控制SHPT。(未分級)

3.3.2 需要磷結合劑治療的CKD G3a～G5D患者，建議限制含鈣磷結合劑的使用。(2B)

3.3.3 建議CKD患者避免發(fā)生高鈣血癥以降低血管鈣化風險。建議使用鈣濃度為1.25～1.5 mmol/L的透析液。(2C)建議準確掌握含鈣藥物與活性維生素D及其類似物的適應證。(未分級)

3.3.4 建議治療SHPT并防止甲狀旁腺功能低下，合理使用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑，或實施PTX。治療過程中應監(jiān)測血鈣和血磷水平，避免高鈣血癥和高磷血癥。(未分級)

4 CKD患者骨質疏松的預防與治療

4.1骨質疏松的診斷和評估

4.1.1 建議生化指標監(jiān)測的頻率：(未分級)

(1)每6～12個月檢查血清鈣、磷、ALP水平；

(2)根據(jù)iPTH基線水平和CKD進展情況決定iPTH的檢查間隔時間；

(3)有條件時，建議檢測25(OH)D水平，并根據(jù)基線水平和治療干預措施決定重復檢測的頻率。

4.1.2 建議對CKD G1～G2期患者定期測定腰椎及髖關節(jié)骨密度以評估是否合并骨質疏松。(未分級)

4.1.3 建議對CKD G3a～G5D期有CKD-MBD證據(jù)和(或)有骨質疏松風險患者測定BMD以評估骨折風險。(2B)

4.1.4 建議對CKD患者進行骨質疏松骨折風險預測。較為常用的預測方法是亞洲人骨質疏松自我篩查工具(osteoporosis self-screening tool，OSTA)和WHO骨折風險預測簡易工具(WHO fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)。(未分級)

4.2骨質疏松的基礎治療

調(diào)整生活方式對骨質疏松的預防和治療具有重要意義，主要措施包括：均衡膳食，合理運動，避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝的藥物，防止跌倒，加強自身和環(huán)境的保護措施等。

4.3骨質疏松的治療時機

4.3.1 具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：(未分級)

(1)確診骨質疏松者(BMD：T值≤-2.5)，無論是否有過骨折；

(2)骨量低下患者(BMD：-2.5

(3)無測定BMD條件時，具備以下情況之一者，也需考慮藥物治療：① 已發(fā)生過脆性骨折；② OSTA篩查為高風險；③ FRAX工具計算出髖骨骨折概率≥3%，或任何重要部位的骨質疏松性骨折發(fā)生概率≥20%。

4.4骨質疏松的藥物治療

4.4.1 CKD患者雙膦酸鹽使用指征:

(1)CKD G1～G2 期患者，如果出現(xiàn)骨質疏松和(或)高骨折風險，建議按照普通人群治療方案使用雙膦酸鹽；(2B)

(2)CKD G3～G4期患者，如果出現(xiàn)CKD-MBD生化指標異常及低BMD和(或)脆性骨折，建議根據(jù)生化指標改變的幅度、可逆性及CKD進展情況選擇是否加用雙膦酸鹽或其他骨質疏松藥物治療，同時考慮進行骨活檢；(未分級)

(3)CKD G5期患者使用雙膦酸鹽治療時需特別注意根據(jù)生化指標或骨活檢情況排除無動力骨病。(2B)

4.4.2 建議雙膦酸鹽使用方法如下: (未分級)

(1)第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表，口服400 mg/d；依替膦酸鈉口服 200 mg/次，2次/d；

(2)第二代雙膦酸鹽目前最常用，以阿侖膦酸鈉、帕米膦酸二鈉為代表。阿侖膦酸鈉，口服75 mg，1次/周；帕米膦酸二鈉，口服150 mg/d，或靜脈滴注 30～90 mg/d，1次/3～4周, 靜脈滴注時間不少于2h；

(3)第三代雙膦酸鹽以唑來膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利噻膦酸為代表。唑來膦酸鈉 5 mg/d，靜脈滴注，1次/年，連續(xù)用3年；伊班膦酸鈉2 mg/d，靜脈滴注 1次；利噻膦酸鈉，口服5 mg/d 或35 mg/周。

4.4.3 CKD患者雙膦酸鹽使用注意事項包括：(未分級)

(1)無動力性骨病是使用雙膦酸鹽的禁忌證，因此使用雙膦酸鹽前應考慮骨活檢或臨床及生化檢查指標，排除無動力性骨病。

(2)雙膦酸鹽主要經(jīng)腎臟排泄，CKD G1～G3 期患者無需調(diào)整劑量，但 eGFR<35 ml/(min·1.73m2)時不推薦使用唑來膦酸鈉。eGFR<30 ml/(min·1.73m2) 時需適當調(diào)整劑量并短期使用，eGFR<15 ml/(min·1.73m2) 時，可口服雙膦酸鹽，優(yōu)先選擇利噻膦酸鈉35 mg，隔周1次，使用不超過3年。如患者不能耐受口服雙膦酸鹽，可考慮使用靜脈制劑，但需要注意水化。

(3)雙膦酸鹽藥物口服安全性良好，但存在明顯的胃腸道不良反應及一過性“流感樣”癥狀。下頜骨壞死和腎毒性是此類藥物較嚴重的不良反應。建議使用雙膦酸鹽前動態(tài)監(jiān)測血清肌酐水平，同時在使用過程中定期檢查尿蛋白。

4.4.4 對于CKD患者，如果合并骨質疏松和(或)高骨折風險，可予活性維生素D及其類似物和鈣劑治療：

(1)CKD G1～G2 期患者，合并骨質疏松和(或)骨折風險高，推薦參照普通人群的治療方案。(2B)

(2)CKD G3a～G3b 期，iPTH在正常值范圍合并骨質疏松和(或)骨折風險高的患者，建議參照普通人群的治療方案。(2B)

(3)CKD G3a～G5D期患者，如果出現(xiàn)CKD-MBD相關生化異常和(或)低BMD和(或)脆性骨折，建議根據(jù)生化指標改變的程度和可逆性及CKD的進展情況來選擇治療方案，并考慮進行骨活檢。(1A)

4.4.5 CKD患者降鈣素治療的指征包括：

(1)其他藥物治療無效的骨質疏松癥患者，如高轉化骨質疏松、老年骨質疏松、皮質激素治療引起的骨質疏松。為防止骨量進行性丟失，建議根據(jù)個體需要適量補充鈣和維生素D；(2B)

(2)由于骨質溶解或骨質減少引起的骨痛；(未分級)

(3)伴嚴重高鈣血癥的CKD患者。(2B)

4.4.6 對于骨折風險高的女性絕經(jīng)后骨質疏松癥、男性原發(fā)性或性功能減退性骨質疏松癥及糖皮質激素誘導性骨質疏松癥，尤其是抗骨吸收藥物治療無效的患者，重組PTH能夠增加BMD，改善骨重構，建議使用重組PTH進行治療。(2C)

4.4.7 CKD G1～G2期合并性激素減少相關骨質疏松的患者，如60歲以前圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，特別是有絕經(jīng)相關癥狀及泌尿生殖道萎縮癥狀的婦女，可使用雌激素類藥物治療骨質疏松。(2B)

4.4.8 CKD G1～G2期患者，確診為絕經(jīng)后骨質疏松的女性，可使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療(2B)； CKD G3～G5D期絕經(jīng)后女性患者，若在iPTH控制良好時仍有嚴重骨質疏松或骨折，可考慮使用。(未分級)

5 腎移植受者相關骨病的診斷和治療

5.1腎移植受者相關骨病的診斷

5.1.1 在腎移植術后初期，建議至少每周測定血清鈣、磷水平，直至兩者達到穩(wěn)定。(1B)

5.1.2 在腎移植術后初期過后，血清鈣、磷及iPTH 水平的監(jiān)測頻率取決于以上生化指標的異常程度和CKD 的進展速度。(未分級)

建議的檢測間隔為：

1 CKD G1T～G3T 期患者：每6～12 個月檢測血清鈣、磷水平；在首次檢測iPTH之后根據(jù)其基線水平和CKD進展情況決定iPTH的檢查頻率；

2 CKD G4T期患者：每3～6個月檢測血清鈣、磷水平；每6～12 個月檢測iPTH水平；

3 CKD G5T期患者：每1～3個月檢測血清鈣、磷水平；每3～6個月檢測iPTH水平；

4 CKD G3T～G5T期患者：每 6～12個月檢測ALP活性；如存在iPTH水平升高，則可增加檢測頻率。

對于接受CKD-MBD治療或出現(xiàn)生化指標異常的腎移植受者，可合理增加檢測的頻率，以監(jiān)測療效和藥物不良反應。(未分級)

5.1.3 CKD G1T～G5T 期患者，建議測定25(OH)D水平，并根據(jù)基線值和治療措施決定重復檢測的頻率。(2C)

5.1.4 CKD G1T～G5T且有骨質疏松風險的患者，由于BMD能夠改變治療策略，建議檢測BMD來評估骨折的風險。(2C)

5.2對相關生化指標異常的處理

對出現(xiàn)生化指標異?；颊叩奶幚恚ㄢ}、磷、iPTH等水平異常，建議根據(jù)CKD G3～G5 期患者的處理方案執(zhí)行。(未分級)

5.3維生素D缺乏與不足

對于腎移植受者中出現(xiàn)的維生素D 缺乏和不足，建議參照CKD相應分期人群的治療策略加以糾正。(2C)

5.4 BMD過低的處理

5.4.1 接受腎移植術12 個月內(nèi)，eGFR>30 ml/(min·1.73m2)，且BMD 過低的受者，建議使用維生素D、活性維生素D及其類似物或雙膦酸鹽治療。(2D)

(1)選擇治療藥物時應該考慮是否存在 CKD-MBD；可通過血鈣、磷、iPTH、ALP和25(OH)D 水平加以判斷。(2C)

(2)可考慮進行骨活檢以指導治療。(未分級)

(3)目前尚無足夠的數(shù)據(jù)對腎移植術后12個月后的治療進行指導。

5.4.2 對于BMD 減低的CKD G4T～G5T 期患者，建議的治療方案與CKD G4～G5 期且未行透析的患者類似。(2C)

5.5預防和治療方案

5.5.1 腎移植術后應用維生素D(含活性維生素D)可能對預防患者BMD降低有利。(未分級)

5.5.2 目前還不能確定應用雙膦酸鹽對預防腎移植受者相關骨病是否有益處。

5.6腎移植術后甲狀旁腺功能亢進癥的手術治療

5.6.1 建議在腎移植術后發(fā)生持續(xù)高鈣血癥時，可進行PTX。(2D)

5.6.2 對于腎功能穩(wěn)定暫不需要透析的患者，不建議行tPTX+AT，而建議僅切除甲狀旁腺腺瘤或腺瘤樣增生的組織，或sPTX。(未分級)

附《中國慢性腎臟病礦物質與骨異常診治指南》編委名單

主 編

劉志紅 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心

李貴森 四川省人民醫(yī)院 電子科技大學醫(yī)學院

副主編(按姓氏筆畫排序)

張 凌 中日友好醫(yī)院

陳江華 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

陳曉農(nóng) 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

趙景宏 第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院

梁馨苓 廣東省人民醫(yī)院

編委(按姓氏筆畫排序)

萬建新 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

王 莉 四川省人民醫(yī)院 電子科技大學醫(yī)學院

左 力 北京大學人民醫(yī)院

劉章鎖 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

郁勝強 第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院

郝傳明 復旦大學附屬華山醫(yī)院

龔德華 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心

章海濤 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心

謝紅浪 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心