ISN/RPS狼瘡性腎炎病變定義及分型修訂共識

曾彩虹 劉志紅

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，腎臟是受累臟器之一，狼瘡性腎炎(LN)的病理分型經(jīng)歷了多次演變，早在1975年就提出了LN病理分型的雛形，先后有國際兒童腎臟疾病研究會分型(International Study of Kidney Disease in Children，ISKDC)/WHO1982分型，1995年修訂病理分型，國際腎臟病學(xué)會和腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)，LN病理分型于2004年提出并發(fā)表后[1]，一直沿用至今。和以往分型相比，ISN/RPS-LN病理分型中LN病變的定義和分型更清晰和精確，明顯提高了可重復(fù)性，對LN-Ⅴ不再分亞型。然而經(jīng)過多年的實(shí)際應(yīng)用，即使有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師，有時也難以分型，究其原因仍有些組織學(xué)病變定義存在不確定性和不一致性。IgAN牛津分型[2-4]，ANCA相關(guān)性血管炎[5]，Neptune[6],Cure GN[7],Banff分類[8]提出了多種病變的定義，發(fā)現(xiàn)不同疾病的同一病變定義并不一致。最近也有研究發(fā)現(xiàn)LN-Ⅲ和Ⅳ病變其臨床意義并無差別，結(jié)果變異性很大[9-10]。2015年Wilhelmus等[11]回顧了ISN/RPS-LN病理分型中存在的問題，并提出對其進(jìn)行修訂非常有必要。于是2016年5月在荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心召開了由18名成員參加的國際腎臟病理學(xué)工作組會議，擬對ISN/RPS-LN病理分型進(jìn)行修訂，工作分兩個階段進(jìn)行。第一階段根據(jù)現(xiàn)有發(fā)表的文獻(xiàn)及專家共識，對多種LN病變重新定義，對病理分型，活動性和慢性化病變評分做了修訂，該階段工作已完成。第二階段將擬通過循證方式進(jìn)一步修訂和完善第一階段未明晰的一些病變，新修訂病變和分型的可重復(fù)性及臨床意義的驗(yàn)證。本文主要介紹2018年發(fā)表的第一階段工作，分別從腎小球，腎小管間質(zhì)和血管病變進(jìn)行介紹，并提出需要第二階段完成的工作[12]。

腎小球病變

ISN/RPS-LN病理分型主要根據(jù)腎小球病變來分型，正確認(rèn)識腎小球病變，對分型意義重大。雖然LN分為Ⅰ～Ⅵ型，但爭議較多的主要在LN-Ⅲ和Ⅳ型，也是介紹重點(diǎn)。

LN-Ⅰ型和Ⅱ型臨床上LN-Ⅱ較Ⅰ型常見，這兩型尤其LN-Ⅱ主要涉及的病變是系膜細(xì)胞增多(hypercellularity)。原ISN/RPS-LN病理分型中系膜細(xì)胞增多定義為系膜細(xì)胞≥3個/系膜區(qū)，與IgAN牛津分型中系膜細(xì)胞增多≥4個/系膜區(qū)定義不同[2-4]，為了和IgAN一致，修訂系膜細(xì)胞增多的定義為系膜細(xì)胞≥4個/系膜區(qū)，且系膜細(xì)胞周圍被基質(zhì)包繞，不包括血管極處的系膜區(qū)。此外現(xiàn)有系膜細(xì)胞增多的定義只要求1個腎小球1個系膜區(qū)系膜細(xì)胞增多≥4個/系膜區(qū)即可，對于這一標(biāo)準(zhǔn)是否要求太低仍存質(zhì)疑。系膜區(qū)的細(xì)胞增多除系膜細(xì)胞外，還有單個核細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞，淋巴或中性粒細(xì)胞，對于這些細(xì)胞的增多是應(yīng)定義為系膜細(xì)胞增多，還是毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多也值得在第二階段進(jìn)一步探討。

LN-Ⅲ型和Ⅳ型LN-Ⅲ和Ⅳ屬重型LN，是臨床治療的難點(diǎn)，也是討論和爭議的焦點(diǎn)。最常見的病變?yōu)椤懊?xì)血管內(nèi)增殖”(endocapillary proliferation)，但這一病變?nèi)狈η逦徒y(tǒng)一的定義[11]，增殖細(xì)胞的種類和數(shù)目，毛細(xì)血管腔狹小的程度都無確切的標(biāo)準(zhǔn)和界定，是否特指內(nèi)皮細(xì)胞增殖也無定論。而實(shí)際上LN腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)細(xì)胞增多不僅是固有細(xì)胞的增殖，更多是炎癥細(xì)胞的浸潤。因此“毛細(xì)血管內(nèi)增殖”(endocapillary proliferation)是一種誤稱，應(yīng)該修訂為“毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多”(endocapillary hypercellularity)。第二階段將考慮對腎小球炎癥細(xì)胞進(jìn)行積分評估。下面對LN-Ⅲ和Ⅳ幾個重點(diǎn)病變的修訂和存在的問題進(jìn)行介紹。

毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多 LN腎小球細(xì)胞增多包括系膜區(qū)，毛細(xì)血管內(nèi)和(或)毛細(xì)血管外細(xì)胞增多。關(guān)于系膜細(xì)胞增多(mesangial hypercellularity)的定義和爭議已在LN-Ⅱ中介紹。也有專家認(rèn)為應(yīng)該稱“系膜增生”(mesangial hyperplasia)，即系膜細(xì)胞數(shù)量上增多，主要見于LN-Ⅱ型。腎小球炎癥細(xì)胞可位于毛細(xì)血管袢腔、內(nèi)皮下區(qū)域及系膜區(qū)，對于系膜區(qū)的炎癥細(xì)胞光鏡下觀察很難區(qū)分，是否提示更活動性病變尚待確定。系膜細(xì)胞增多和有意義的系膜區(qū)炎癥細(xì)胞的閾值，袢腔內(nèi)炎癥細(xì)胞的數(shù)目，毛細(xì)血管腔狹窄的程度和內(nèi)皮細(xì)胞腫脹的意義都需要第二階段工作中去確定。此外毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多是指毛細(xì)血管壁內(nèi)的所有細(xì)胞，包括系膜旁區(qū)(除外單純的系膜增生)的細(xì)胞，還是只限定為毛細(xì)血管袢腔內(nèi)細(xì)胞增多也需第二階段工作去確定。單純毛細(xì)血管內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹不能稱為毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多。如果存在內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，但缺乏炎癥細(xì)胞浸潤，再結(jié)合內(nèi)皮下區(qū)域增寬時，應(yīng)考慮栓塞性微血管病(TMA)，而不是毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多。腎小球基膜(GBM)以外的細(xì)胞增多定義為毛細(xì)血管外細(xì)胞增多。

腎小球膜增生性樣病變(membranoproliferative glomerulonephritis pattern，MPGN樣病變) 建議把MPGN樣病變歸為LN-Ⅲ和Ⅳ毛細(xì)血管內(nèi)損傷的一種形式。光鏡下腎小球內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積和袢腔內(nèi)免疫復(fù)合物性透明栓塞也均提示為LN-Ⅲ或Ⅳ型病變。第二階段工作需明確MPGN樣病變的臨床意義，是否需區(qū)分急性或慢性MPGN樣病變。

新月體(crescents) 原有ISN/RPS-LN病理分型中新月體指毛細(xì)血管外細(xì)胞增多，由多種細(xì)胞組成，包括上皮細(xì)胞、單個核和(或)巨噬細(xì)胞，累及25%或更多的包囊腔?；谧罱麵gAN牛津分型關(guān)于新月體研究認(rèn)為新月體累及包囊腔的10%以上即可。新修訂LN的新月體定義為由多種細(xì)胞組成，可伴纖維蛋白和纖維性基質(zhì)成分，新月體累及10%以上的包囊腔。且新月體包含2層以上細(xì)胞，以區(qū)別于單層壁層和臟層上皮細(xì)胞增生。原ISN/RPS-LN病理分型未明確細(xì)胞性，纖維細(xì)胞性和纖維性新月體的具體定義，此次修訂進(jìn)行了明確，見表1。對于同時伴發(fā)的塌陷型腎小球病變而出現(xiàn)的毛細(xì)血管外細(xì)胞增多，不能誤認(rèn)為是新月體。表1也列出了黏連的定義。雖然IgAN牛津分型把黏連定義為節(jié)段硬化，但在LN中是有別于新月體和節(jié)段硬化的，具體還需在第二階段進(jìn)一步探討。

球性/節(jié)段病變 近期一項Meta分析研究認(rèn)為LN-Ⅳ球性和節(jié)段亞型的區(qū)分臨床意義并無差別[9-10]。究其原因，一是可重復(fù)性差，二是如何判定毛細(xì)血管外和毛細(xì)血管內(nèi)病變?yōu)榍蛐赃€是節(jié)段的標(biāo)準(zhǔn)不夠明晰。因此取消了LN-Ⅳ球性和節(jié)段亞型的分類。但病理報告中仍需描述，修訂后分型的臨床意義需第二階段進(jìn)一步驗(yàn)證。

纖維素樣壞死 原ISN/RPS-LN病理分型未把節(jié)段袢壞死作為LN-Ⅳ節(jié)段亞型的分類標(biāo)準(zhǔn)。纖維素樣壞死多表現(xiàn)為節(jié)段性分布，常為ANCA相關(guān)性血管炎的病理表現(xiàn)。毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多分節(jié)段和球性，二者只是病變分布上的差異，其發(fā)病機(jī)制是相似的，而節(jié)段袢壞死與毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多的發(fā)病機(jī)制則明顯不同。因此對于LN-Ⅲ型和Ⅳ型，需要重視纖維素樣壞死性病變。重新修訂的LN纖維素樣壞死和核碎裂的定義見表1。第二階段需對纖維素樣壞死，新月體伴壞死性病變，核碎裂和壞死性病變不伴免疫復(fù)合物和(或)血清ANCA陽性的意義進(jìn)行重新評估[13]。

活動性和慢性化評估 Asutin評分是最早的LN活動性和慢性化評分[14]。在此基礎(chǔ)上提出的NIH活動性(AI)和慢性化指數(shù)(CI)評分一直被廣泛使用。此次修訂后的NIH評分系統(tǒng)見表2，AI總評分為24分，CI總評分為12分。雖然修訂后的評分系統(tǒng)每項指標(biāo)積分(0～3)帶有一定的主觀性，且缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但比原ISN/RPS-LN病理分型中僅標(biāo)明活動性(A)，慢性化(C)和A/C病變，提供了更詳細(xì)的信息。原有NIH活動性指數(shù)評分把核碎裂和纖維素樣壞死歸為一類，修訂后纖維素樣壞死單列為一類進(jìn)行評分；把核碎裂歸為中性粒細(xì)胞浸潤，因?yàn)槎鄶?shù)核碎裂代表中性粒細(xì)胞的程序性死亡；最初白細(xì)胞浸潤單指中性粒細(xì)胞，修訂后包括中性粒細(xì)胞和(或)核碎裂；把纖維細(xì)胞性新月體歸為活動性指標(biāo)進(jìn)行評分。Austin評分中毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多指單個核細(xì)胞浸潤導(dǎo)致細(xì)胞增多。擬在第二階段明確毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多的炎癥細(xì)胞類型，中性粒細(xì)胞單獨(dú)積分是否具有重要意義；用循證方法重新評估AI和CI，改進(jìn)可重復(fù)性，驗(yàn)證預(yù)測預(yù)后的價值；對纖維素樣壞死和細(xì)胞性/纖維細(xì)胞性是否應(yīng)該雙倍加權(quán)進(jìn)行評估。

球性和節(jié)段硬化 實(shí)際工作中很難區(qū)分球性硬化是由活動性LN-Ⅲ和Ⅳ導(dǎo)致，還是其他原因所致[11]。如果腎小球硬化處出現(xiàn)袢斷裂伴周圍纖維化和廣泛的包囊壁斷裂時，則提示為LN腎小球病變所致；硬化球處除IgG和C3沉積外，尚伴其他免疫球蛋白沉積也提示可能LN腎小球病變所致。因缺血所致的腎小球硬化，其包囊內(nèi)常見滲出性膠原，這種腎小球硬化不應(yīng)作為LN的慢性化指標(biāo)進(jìn)行評分，否則會高估LN的慢性化指數(shù)，但是仍可能與預(yù)后相關(guān)。LN的球性硬化指完全球性硬化，否則為節(jié)段硬化。同樣很難區(qū)分節(jié)段硬化是LN-Ⅲ和Ⅳ腎小球病變所致，還是其他適應(yīng)性所致的節(jié)段硬化。慢性化指數(shù)評分應(yīng)把球性和節(jié)段硬化一起評分。具體意義需要第二階段進(jìn)一步驗(yàn)證。

表1 狼瘡性腎炎(LN)病變定義和分型的修訂

A：活動性；C：慢性；AI：活動性指數(shù)；CI：慢性化指數(shù)

表2 修訂的美國國立衛(wèi)生研究院關(guān)于狼瘡性腎炎活動和慢性化指數(shù)評分系統(tǒng)

LN-Ⅴ型和Ⅵ型LN-Ⅴ未作修訂。LN-Ⅴ是否應(yīng)區(qū)分伴和不伴系膜細(xì)胞增生，非白金耳樣的內(nèi)皮下沉積物的范圍如何確定，以方便歸入LN-Ⅲ+Ⅴ，都需在第二階段進(jìn)行討論。腎活檢很難見到LN-Ⅵ，同樣很難判定球性硬化是LN活動性病變所致，還是其他原因(包括老年，高血壓，TMA恢復(fù)期)導(dǎo)致。第二階段進(jìn)一步討論是否要取消LN-Ⅵ，或確定LN-Ⅳ型和LN-Ⅵ的腎小球硬化區(qū)分的比例。

腎小管間質(zhì)病變

原ISN/RPS-LN病理分型未對腎小管間質(zhì)病變嚴(yán)重程度進(jìn)行評估[11]。新修訂的NIH腎小管間質(zhì)病變的活動性和慢性化指數(shù)評分能很好評判其損傷的嚴(yán)重程度。非纖維化區(qū)和纖維化區(qū)的間質(zhì)炎癥都應(yīng)在報告中列出。間質(zhì)炎癥是活動性指數(shù)評分的指標(biāo)，間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮分開進(jìn)行慢性化指數(shù)評分。第二階段，收集慢性間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮和間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤的半定量評分結(jié)果，纖維化四舍五入為10%，最小為5%。再把這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為可重復(fù)性的積分(0～3)，來評估預(yù)后。第二階段應(yīng)對間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮是分開評分，還是合并評分做出判定，以及確定非纖維化區(qū)和纖維化區(qū)間質(zhì)炎癥浸潤的臨床意義。

血管病變

ISN/RPS-LN病理分型并未涉及血管病變。修訂LN血管病變(lupus vasculopathy)的定義：小動脈或小葉間動脈壁內(nèi)免疫復(fù)合物沉積，致管腔狹窄，常伴纖維素樣病變，無炎細(xì)胞浸潤，免疫熒光證實(shí)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積[15-17]。LN相關(guān)的血管病變除免疫復(fù)合物沉積，還包括血管炎和TMA。在第二階段工作中需建立標(biāo)準(zhǔn)的方法和術(shù)語來區(qū)分動脈或小動脈硬化和LN相關(guān)的血管病變；或建立類似于Banff分類的血管病變積分系統(tǒng)和Cure GN對透明變性的定義；LN-TMA和血管炎的定義也需明確，這些病變可獨(dú)立存在伴ANCA陽性或陰性，或與免疫復(fù)合物介導(dǎo)的LN同時存在。后期明確影響預(yù)后及對治療有反應(yīng)的病變。

小結(jié)及展望

本次修訂對影響治療和預(yù)后的LN病變包括系膜細(xì)胞增多、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多、新月體、袢壞死和黏連的定義進(jìn)行了修訂。LN-Ⅳ不再分球性和節(jié)段亞型，用NIH新修訂的活動性指數(shù)和慢性化指數(shù)代替活動性和慢性病變名稱。第二階段將進(jìn)一步明確尚未明晰的一些病變的定義，對這次修訂病變的意義和可重復(fù)性，修訂后分型的意義進(jìn)行驗(yàn)證。