多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療進展

陳文萃 李 婷 綜述 王慶文 審校

多發(fā)性骨髓瘤(MM)約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，是血液系統(tǒng)第2位常見的腫瘤[1]。中老年人多發(fā)，至今尚不能治愈，該病呈現(xiàn)治療-緩解-復(fù)發(fā)-治療-再緩解-再復(fù)發(fā)的過程。隨著檢測技術(shù)的進步，新的診斷標準及預(yù)后影響因素逐漸提出，為患者的預(yù)后判斷及危險分層提供了新的依據(jù)。另一方面，新藥的不斷開發(fā)應(yīng)用，治療理念及手段的更新，根據(jù)患者危險分層選擇不同的治療方案，改善了MM患者的預(yù)后。本文將對MM的診斷及治療進展進行綜述。

診斷及預(yù)后分層進展

診斷標準更新最初診斷MM主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及細胞組織等形態(tài)學(xué)檢查。隨著檢測方法進步，免疫組化、流式細胞檢查、細胞遺傳學(xué)及基因?qū)W方法逐步應(yīng)用于MM的診斷。2014年，國際骨髓瘤工作組(IMWG)提出的新診斷標準中，將一部分無靶器官損害表現(xiàn)，但符合符合一項或多項“SLiM”(骨髓單克隆漿細胞比例≥60%；受累/非受累血游離輕鏈比值≥100；核磁共振檢查出現(xiàn)>1處局灶性骨質(zhì)破壞)指標的患者診斷為有癥狀MM。SLiM納入的3個生物學(xué)指標，每出現(xiàn)一項，患者進展至癥狀性終末器官損害的風(fēng)險大約增加80%[2]。

檢測內(nèi)容更新對于臨床懷疑MM的患者，中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(中國MM指南)[3]建議血清M蛋白為必檢項目，不分泌型MM患者(約2%)可檢測血清游離輕鏈(FLC)用于病情評估，但要求受累FLC水平應(yīng)該≥100 mg/L，并存在FLC比值異常(<0.26或>1.65)[3-4]。有條件的單位應(yīng)在確診時進行骨髓熒光原位雜交(FISH)檢測，檢測位點包括三倍體、免疫球蛋白重鏈(IgH)重排、1q21擴增、17p-(p53缺失)、13q-(13q缺失)等。對于FISH檢測到IgH重排的患者，還需進一步檢測染色體易位(11；14)、t(4；14)、t(14；16)、t(6；14)和t(14；20)等[5]。

預(yù)后分期系統(tǒng)與危險分層的更新細胞分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)特點能夠反映腫瘤的細胞生物學(xué)特征，為判斷疾病進展和預(yù)后提供重要信息。2013年，梅奧診所研究組建立了基于細胞分子遺傳學(xué)的梅奧骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)適治療(mSMART)預(yù)后分層標準(表1)，提出根據(jù)細胞遺傳學(xué)特點進行危險分層及個體化治療[6]。不同危險分層中位生存期差別較大[7]。2015年IMWG結(jié)合11個國家的3 060例患者的匯總分析了染色體異常及血清乳酸脫氫酶升高對MM預(yù)后的影響，提出了修訂的國際分期系統(tǒng)(Revised International Staging System，R-ISS)(表2)[8]。該研究中位隨訪46個月，R-ISS Ⅰ 期、Ⅱ 期及 Ⅲ 期患者5年總體生存率(overall survival,OS)與5年無進展生存率(progession free survival,PFS)分別為82%、62%、40%及55%、36%、24%[8]。

表1 基于細胞遺傳學(xué)特點的mSMART危險分層標準[6-7]

t:易位；Gain：擴增；del:缺失

表2 修訂的國際分期體系(R-ISS)[8]

LDH：乳酸脫氫酶；t:易位；del:缺失

治療模式進展

治療模式更新

初治MM患者 初治MM患者應(yīng)考慮患者是否適合自體造血干細胞移植(ASCT)及危險分層來選擇治療方案(圖1)[1]。

圖1 適合ASCT(圖A)和不適合ASCT(圖B)多發(fā)性骨髓瘤患者的初治流程[1]A：適合自體造血干細胞移植(ASCT)；B：不適合ASCT；VRD：硼替佐米/來那度胺/地塞米松；KRD：卡非佐米/來那度胺/地塞米松；RD：來那度胺/小劑量地塞米松；VCD：硼替佐米/環(huán)磷酰胺/小劑量地塞米松；CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解

適宜ASCT的患者 ASCT可作為一線方案，或者首次復(fù)發(fā)的挽救治療。雙次ASCT是否優(yōu)于單次ASCT目前仍存在爭議，可能對17p-的患者有價值。在采集干細胞前，患者需要接受3～4個療程的誘導(dǎo)化療。常用以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)方案，如硼替佐米/來那度胺/地塞米松(VRD)、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松(VCD)、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)等?？ǚ亲裘茁?lián)合來那度胺/地塞米松(KRD)方案對初治MM有良好療效[9]。對存在高風(fēng)險細胞遺傳學(xué)改變的年輕患者，可以嘗試采用KRD方案作為初治方案。多藥聯(lián)合化療方案，如VTD/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷對快速進展型疾病有效，可作為漿細胞白血病和多發(fā)髓外漿細胞瘤患者的初治方案。

不適宜ASCT的患者 部分初治患者由于高齡或其他并發(fā)癥不適合行ASCT，其初治方案與適合行ASCT的患者基本一致。以馬法蘭為基礎(chǔ)的化療方案存在干細胞損傷、繼發(fā)骨髓增生異常綜合征和白血病的風(fēng)險，不作為首選方案。環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)少于馬法蘭，且不會降低療效，VCD可作為硼替佐米/馬法蘭/潑尼松的替代方案。來那度胺/地塞米松(RD)方案療效及耐受性較好，服藥方便，適合老年患者。VRD較RD方案治療能夠取得更大的生存獲益，可作為硼替佐米和來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案的優(yōu)選方案。

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT) allo-HSCT在MM的應(yīng)用存在爭議。雖然接受allo-HSCT有望治愈MM，但移植相關(guān)死亡率 (10%～20%)和移植物抗宿主病的發(fā)生率高，這些并發(fā)癥在非清髓患者也非常常見，限制了其臨床應(yīng)用[10]。年輕、期望獲得長期生存的高危患者，可以嘗試接受allo-HSCT。

移植后的維持治療 ASCT后是否需要進行維持治療，以及維持治療的方案和時間尚未達成共識。維持治療可提高OS，也可能增加血液學(xué)毒副作用及二次腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[11-13]。維持治療能夠提高微小殘留病變(minimal residual disease,MRD)陰性患者的比例，以檢測MRD指導(dǎo)維持治療時機可能是未來的發(fā)展方向。

復(fù)發(fā)/難治性MM(RRMM)的治療 幾乎所有的MM患者最終都會復(fù)發(fā)，RRMM治療方案的選擇受多種因素影響，包括一線方案和療程、緩解深度、時間和毒副作用及復(fù)發(fā)的進展速度等；但目前RRMM的治療時間仍存在爭議。RRMM的治療流程見圖2[1]，其中部分新藥，國內(nèi)尚未上市。

中國MM指南[3]建議：6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者可換用其他作用機制藥物聯(lián)合方案；6～12個月復(fù)發(fā)的患者，首選其他作用機制藥物聯(lián)合方案，也可用原方案繼續(xù)治療；12個月以上復(fù)發(fā)的患者，可用原方案再誘導(dǎo)治療，也可換用其他作用機制的藥物方案。未行ASCT或者ASCT后曾達到較長時間緩解的患者，可在第一次復(fù)發(fā)時采用ASCT挽救治療。對初始方案療效差、毒副作用明顯的患者，其方案中應(yīng)包含一種既往未使用過的藥物。惰性復(fù)發(fā)或者一般情況差的患者，可采用2種藥物聯(lián)合的方案；臨床復(fù)發(fā)或者生化復(fù)發(fā)快速進展的患者可選擇3種或以上藥物聯(lián)合的方案。

圖2 首次復(fù)發(fā)(A)和兩次或多次復(fù)發(fā)(B)患者的治療流程[1]既斑未接受自體造血干細胞移植(ASCT)的患者,如果條件允許,可選擇ASCT作為挽救治療;如果首次ASCT治療后接受維持治療緩解>36個月或未接受維持治療緩解>18個月,條件允許,可考慮二次ASCT；RD：來那度胺/小劑量地塞米松；PD：泊馬度胺/小劑量地塞米松；ASCT：自體造血干細胞移植；VCD：硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松；VD：硼替佐米/地塞米松

新藥臨床研究進展

近5年來，部分新藥經(jīng)美國食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準應(yīng)用于治療RRMM。

新型蛋白酶體抑制劑卡非佐米(Carfilzomib)及首個口服的蛋白酶體抑制劑依扎佐米(Ixazomib)，二者均作用于蛋白酶體20S亞基，對硼替佐米抵抗的細胞系均有效，且外周神經(jīng)毒性更小，但卡非佐米治療時少數(shù)患者可能發(fā)生嚴重的心臟不良反應(yīng)，而依扎佐米的消化道反應(yīng)更大。

卡非佐米單藥治療既往經(jīng)硼替佐米及來那度胺治療的RRMM患者總體反應(yīng)率(ORR)為23.7%，中位PFS、反應(yīng)時間及OS分別為3.7、7.8及15.6月[14]。ASPIRE研究對比了KRD與RD方案，結(jié)果顯示KRD方案ORR、PFS均顯著高于RD方案，24月的OS分別為73.3%及65.0%，不良反應(yīng)無明顯差異[15]。ENDEAVOR研究顯示卡非佐米/地塞米松的ORR及PFS均高于硼替佐米/地塞米松(VD)方案[16]。

Ⅰ期研究顯示，依扎佐米治療RRMM患者達到部分緩解以上的反應(yīng)率為15%～18%[17-18]。TOURMALINE-MM1研究中RD聯(lián)合依扎佐米治療RRMM的PFS、ORR、中位反應(yīng)時間及中位疾病進展時間均顯著優(yōu)于RD聯(lián)合安慰劑組，兩組間的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異[19]。其他新型蛋白酶體抑制劑如Marizomib和Oprozomib目前正在進行臨床試驗，尚未批準應(yīng)用于臨床。

新型免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺(Pomalidomide)是第三代的免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)，F(xiàn)DA于2013年批準用于RRMM。對來那度胺、硼替佐米抵抗的患者，泊馬度胺治療反應(yīng)率為30%，且與小劑量地塞米松聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單藥治療[20-21]。泊馬度胺/小劑量地塞米松治療RRMM的ORR為47%～63%，中位PFS為4.8～11.6月，中位OS在13.9月及以上[20,22]。不同劑量泊馬度胺(1d～21d/28dvs1d～28d/28d)聯(lián)合地塞米松治療RRMM，2組間的ORR、中位反應(yīng)時間、中位PFS、OS及不良反應(yīng)等并無顯著差別[23]。泊馬度胺治療的3級及以上不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及感染，并且深靜脈血栓風(fēng)險增加[24]。

組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑組蛋白乙?；c去乙?；饕獏⑴c基因表達的調(diào)節(jié)，高乙?；娜旧|(zhì)轉(zhuǎn)錄活化，低乙酰化的染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄靜止。改變?nèi)旧|(zhì)的乙?；癄顟B(tài)導(dǎo)致癌基因及腫瘤抑制基因表達變化，從而影響腫瘤的發(fā)生。帕比司他(Panobinostat)為口服的HDAC抑制劑。臨床前研究顯示帕比司他與硼替佐米聯(lián)用有協(xié)同作用，增強抗骨髓瘤細胞的效應(yīng)[25]。PANORAMA 1試驗中，帕比司他/硼替佐米/地塞米松(Pan-VD)(n=245)或安慰劑/VD(n=240)治療的中位PFS分別為12月及8.1月，Pan-VD組ORR高于VD組。因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率分別為36%及20%[26]。PANORAMA 2試驗中，治療55例難治性MM(中位接受4種方案治療)，ORR為34.5%，中位PFS為5.4月[25]。2015年2月FDA批準Pan-VD方案用于既往至少經(jīng)2種標準方案治療的患者。

單克隆抗體達雷木單抗(Daratumumab，Dara)為抗CD38的單克隆抗體。Dara單藥治療既往經(jīng)3種及以上方案治療，95%的患者對蛋白酶體抑制劑及IMiDs耐藥的RRMM，ORR為29.2%，中位PFS為3.7月，1年的總體生存率為64.8%[27]。而對于既往接受治療方案中位數(shù)為5種，86.5%的患者為雙重耐藥的RRMM的綜合分析顯示，Dara 16 mg/kg治療的ORR為31.1%，中位反應(yīng)時間為7.6月，中位PFS為4.0月，OS為20.1月[28]。Dara聯(lián)合來那度胺治療RRMM的ORR為88%，主要不良反應(yīng)為中性粒細胞減少(發(fā)生率81%)[29]。而16 mg/kg組反應(yīng)優(yōu)于8 mg/kg組，且無劑量限制性毒性報道[30]。2015年11月FDA批準達雷木單抗用于既往經(jīng)3種以上方案治療的RRMM[31]。

埃羅妥珠單抗(Elotuzumab,Elo)是抗CS1(CD2的亞單位，為信號淋巴細胞活化分子家族成員)的單克隆抗體。臨床前研究顯示，Elo能與蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生協(xié)同抗MM作用。Elo治療的輸注不良反應(yīng)發(fā)生率高達71%～89%，抗過敏藥物能減少輸注不良反應(yīng)[32-33]。Elo /硼替佐米及Elo /來那度胺/地塞米松(ERD)治療RRMM的ORR分別為48%及82%[32-33]。而不同劑量的Elo(10 mg/kg組vs20mg/kg組)治療研究顯示，ORR為84%(92%vs76%)[34]。ELOQUENT 2研究顯示ERD組及RD組ORR有顯著差異，分別為79%及66%[35]。2015年11月，ERD方案被FDA批準用于治療RRMM。

小結(jié)：MM是一種克隆性惡性漿細胞病，臨床表現(xiàn)多樣。隨著研究的深入，MM的診斷標準進行了更新，部分冒煙型骨髓病患者治療提前，預(yù)后分層體系更加完善，尤其是分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測方法應(yīng)用于臨床，為疾病的診斷、疾病進展、治療的選擇與治療反應(yīng)、預(yù)后判斷均提供了幫助。2012年至今共有6種新藥經(jīng)FDA批準用于治療RRMM，為臨床治療提供了更有力的手段,改善了患者預(yù)后。此外，大量的新藥處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中。但就目前的診治手段，MM仍難以治愈，早期診斷、準確全面的評估病情、及時有效的治療有助于提高患者的長期生存，改善生活質(zhì)量。