慢性乙型肝炎的評估和治療進(jìn)展

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張莉,張?？?石景山醫(yī)院消化內(nèi)科 北京市 100043

核心提要: 應(yīng)用無創(chuàng)性生物標(biāo)志物和肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù),可以準(zhǔn)確評估慢性乙型肝炎患者的疾病嚴(yán)重度,確定抗病毒治療的時(shí)機(jī). 通過核苷(酸)類似物長期治療,可使患者臨床獲益,聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療,有助于提高患者的血清學(xué)應(yīng)答率.

0 引言

應(yīng)用血清標(biāo)志物或肝臟瞬時(shí)彈性成像等無創(chuàng)性檢測方法,對慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的疾病嚴(yán)重度進(jìn)行準(zhǔn)確評估,對于確定患者是否需要啟動(dòng)抗病毒治療,具有重要意義. 應(yīng)用恩替卡韋(entecavir,ETV)或替諾福韋(Tenofovir,TDF)等核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues,NA]長期治療,可以延緩和減少肝硬化、肝臟失代償及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高患者的生存率. 現(xiàn)對CHB的評估和治療研究進(jìn)展綜述如下.

1 疾病嚴(yán)重度評估

肝活檢為評估肝病嚴(yán)重度的金標(biāo)準(zhǔn),然而,其為有創(chuàng)性,并且存在取樣誤差等局限性,使其臨床應(yīng)用受到限制.應(yīng)用血清標(biāo)志物或肝臟瞬時(shí)彈性成像等無創(chuàng)性檢測方法,準(zhǔn)確評估CHB患者的肝臟炎癥和纖維化嚴(yán)重度,對于確定患者是否需要啟動(dòng)抗病毒治療,具有重要意義(表1).

血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平是最常用的肝臟炎癥損傷標(biāo)志物. 韓國一項(xiàng)研究對12486例CHB患者隨訪9年,血清ALT水平與肝臟相關(guān)死亡率正相關(guān),男性和女性ALT水平用于預(yù)測肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳切點(diǎn)值分別為34 U/L和30 U/L[1].我國一項(xiàng)研究聯(lián)合應(yīng)用定量抗-HBc和ALT水平,對CHB患者顯著肝臟炎癥的診斷性能優(yōu)于單用ALT水平[2]. 然而,CHB患者的血清ALT水平與肝臟炎癥壞死程度往往并不平行,對評估肝臟炎癥或纖維化具有局限性. 研究人員探討采用血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、膽堿酯酶、球蛋白等其他肝功能指標(biāo)或者聯(lián)合病毒學(xué)指標(biāo),建立預(yù)測模型,對肝臟炎癥或纖維化進(jìn)行評估[3-7].

對于HBV DNA≥4 log 10 copies/mL、ALT水平輕度升高(40-80 IU/L)的CHB患者,應(yīng)用球蛋白-PLT模型預(yù)測顯著肝纖維化的性能,與FIB-4指數(shù)[基于ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、PLT和患者年齡]相當(dāng),對肝硬化的預(yù)測性能優(yōu)于FIB-4或AST/PLT比值指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)[3]; 應(yīng)用GGT/PLT比值,用于預(yù)測CHB患者顯著肝臟炎癥的性能優(yōu)于ALT、AST和GGT水平[4]; 聯(lián)合應(yīng)用GGT/PLT比值和膽堿酯酶建立模型,對CHB患者顯著肝纖維化或肝硬化的預(yù)測性能優(yōu)于GGT/PLT比值[5]; 聯(lián)合應(yīng)用抗-HBc定量水平、PLT和白蛋白/球蛋白比值建立的預(yù)測模型,可以準(zhǔn)確評估CHB患者的顯著肝纖維化[6]; 應(yīng)用抗-HBe、核心啟動(dòng)子-A1762T突變和PLT建立評分系統(tǒng),用于檢出肝硬化的性能優(yōu)于APRI或FIB-4指數(shù)[7].

此外,一些研究對新型血清標(biāo)志物用于評估CHB肝纖維化分期的價(jià)值進(jìn)行了探討[8-12]: 血清游離甲狀腺素(free tetraiodothyronine,FT4)水平可以反映CHB患者的肝纖維化分期,應(yīng)用FT4、PLT、膽堿酯酶、GGT和年齡建立的模型,可以預(yù)測顯著肝纖維化及肝硬化[8]; 血清多花紫藤凝集素陽性Mac-2結(jié)合蛋白(wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein,WFA+ -M2BP)水平與瞬時(shí)彈性成像檢測的肝臟硬度值(liver stiffness measurement,LSM)相關(guān),用于診斷顯著肝纖維化的性能優(yōu)于FIB-4、APRI或AST/ALT比率(aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio,AAR)指數(shù)[9]; 血清高爾基體糖蛋白73水平與肝臟炎癥壞死嚴(yán)重度分級和肝纖維化分期相平行[10]; 血管生成素樣蛋白2是一種慢性炎癥介質(zhì),可以促使細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu),血清血管生成素樣蛋白2水平可作為CHB患者的新型肝纖維化標(biāo)志物[11]; 血清補(bǔ)體5a水平、AST、層黏蛋白、Ⅳ型膠原、PLT、白蛋白和HBsAg與肝纖維化分期獨(dú)立相關(guān),基于上述指標(biāo)建立的積分模型,可以評估顯著肝纖維化和早期肝硬化[12].

然而,有研究表明,肝纖維化指數(shù)并不適用于對CHB患者的纖維化分期進(jìn)行評估[13,14]. 美國一項(xiàng)研究表明,CHB患者的APRI和FIB-4指數(shù)評分與肝纖維化分期相關(guān),但是,纖維化各期的評分分布存在很大重疊,妨礙了對分期的準(zhǔn)確評估,使81%-89%的進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者漏診,71%無肝纖維化的患者被錯(cuò)誤分類為顯著肝纖維化[13]. 德國一項(xiàng)研究也表明,FIB-4、AAR、APRI和年齡-PLT指數(shù)等無創(chuàng)性評分系統(tǒng)的臨床效用并不可靠,高達(dá)35%-82%的進(jìn)展期肝纖維化病例被錯(cuò)誤分類為輕微肝纖維化[14].

肝臟瞬時(shí)彈性成像對CHB肝纖維化分期的評估價(jià)值,得到越來越多的研究證實(shí). 一項(xiàng)薈萃分析納入27項(xiàng)研究,包括4386例CHB患者,肝臟瞬時(shí)彈性成像對于診斷纖維化≥F2、≥F3和F4期的匯總靈敏度和特異度均超過0.80[15]. 我國一項(xiàng)研究表明,聯(lián)合應(yīng)用APRI或FIB-4指數(shù)和肝臟瞬時(shí)彈性成像,檢出顯著肝纖維化的性能明顯提高[16].

因此,目前的研究趨勢為聯(lián)合應(yīng)用肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)等生物學(xué)標(biāo)志物或無創(chuàng)性肝纖維化指數(shù)和肝臟瞬時(shí)彈性成像檢測,可以提高對CHB患者肝臟疾病嚴(yán)重度的診斷性能. 然而,不同研究的結(jié)果并不一致,上述無創(chuàng)性檢測方法用于診斷CHB肝纖維化分期的最佳切點(diǎn)值尚未得到充分驗(yàn)證,肝活檢對于評估CHB的疾病嚴(yán)重度仍然具有重要價(jià)值.

表1 不同研究應(yīng)用無創(chuàng)性生物標(biāo)志物和肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)評估慢性乙型肝炎患者的肝臟疾病嚴(yán)重度

2 應(yīng)用NA長期治療的抗病毒效果

ETV、TDF和替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF,我國大陸近期可望批準(zhǔn)上市)均為高耐藥基因屏障NA,為CHB一線治療藥物.

韓國一項(xiàng)研究表明,1009例NA初治患者應(yīng)用ETV治療1、3和5年時(shí)的累積病毒學(xué)應(yīng)答率分別為79.0%、95.6%和99.4%,3年和5年時(shí)的累積耐藥率分別為1.0%和2.1%[17]. 我國香港一項(xiàng)真實(shí)世界的隊(duì)列研究表明,CHB患者應(yīng)用ETV治療7年,HBV DNA檢測不出率、ALT復(fù)常率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別高達(dá)98.7%、98.3%和82.1%,基因型耐藥率僅為1.2%[18]. 日本一項(xiàng)研究表明,CHB初治患者應(yīng)用ETV治療長達(dá)10年時(shí),HBV DNA檢測不出率維持于96%以上,病毒學(xué)突破率和ETV耐藥率分別為2.5%和1.1%[19].

德國一項(xiàng)研究表明,NA初治和經(jīng)治患者應(yīng)用TDF治療36 mo時(shí),達(dá)到HBV DNA水平＜69 IU/mL的比例分別高達(dá)91%和96%,HBeAg陽性和陰性患者的HBsAg清除率分別為5.7%和2.2%[20]. 美國一項(xiàng)研究表明,CHB患者應(yīng)用TDF治療8年,可持續(xù)抑制HBV DNA,無耐藥或保守位點(diǎn)變化累積的證據(jù)[21]. 澳大利亞一項(xiàng)研究表明,HBeAg陽性患者應(yīng)用TDF治療8年時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為52%,治療24 wk時(shí)的HBeAg水平下降,與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān),預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳閾值為治療24 wk時(shí)HBeAg水平下降≥2.2 log10,達(dá)到該閾值患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高達(dá)76%[22].對ETV等發(fā)生耐藥的患者換用TDF治療,仍然可以獲得滿意的抗病毒效果. 日本一項(xiàng)回顧性研究納入40例NA治療失敗的CHB患者,應(yīng)用基于TDF的挽救方案治療1、2、3和4年時(shí),病毒學(xué)應(yīng)答率分別為78%、88%、81%和100%[23]. 韓國一項(xiàng)研究表明,對ETV和(或)阿德福韋(adefovir,ADV)耐藥的CHB患者應(yīng)用TDF單藥治療至144 wk,達(dá)到HBV DNA＜15 IU/mL的患者比例為79.4%[24]. 韓國另外一項(xiàng)研究納入對NA發(fā)生耐藥,應(yīng)用TDF+ETV、拉米夫定(lamivudine,LAM)或替比夫定(telbivudine,LdT)聯(lián)合治療后獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的76例CHB患者,轉(zhuǎn)換至TDF單藥治療,中數(shù)隨訪時(shí)間為24.7 mo,所有患者均維持完全病毒學(xué)應(yīng)答[25].

我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究表明,和無肝硬化的CHB患者相比,肝硬化患者應(yīng)用ETV治療2年時(shí),HBV DNA檢測不出率或HBeAg清除率無顯著性差異,因此,肝硬化狀態(tài)對NA的長期抗病毒效果并無影響[26].

應(yīng)用NA長期治療的CHB患者有望獲得HBsAg清除,實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”,治療期間快速達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg水平較低和下降速度較快,為獲得HBsAg清除的預(yù)測因素[27,28]. 我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究納入411例應(yīng)用LAM(110例)或ETV(301例)治療,停藥后隨訪至少12 mo的無肝硬化的CHB患者,HBeAg陽性和陰性患者的8年累積HBsAg清除率分別為19.6%和33.1%. HBV基因型為C型以及治療結(jié)束時(shí)的HBsAg水平較低,為獲得HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測因素[27]. 我國臺(tái)灣另外一項(xiàng)大型研究總共納入1075例應(yīng)用NA治療的HBeAg陰性患者,6例患者于治療期間獲得HBsAg清除,估計(jì)每年HBsAg清除率為0.15%,691例患者根據(jù)亞太地區(qū)指南標(biāo)準(zhǔn)而停用NA,中數(shù)隨訪155 wk,42例患者證實(shí)發(fā)生HBsAg清除,6年累積HBsAg清除率為13%,估計(jì)每年HBsAg清除率為1.78%. Cox回歸分析表明,達(dá)到HBV DNA檢測不出的時(shí)間較短(＜12 wk)、治療期間的HBsAg下降更多(＞1 log10 IU/mL)、治療結(jié)束時(shí)的HBsAg水平更低(＜100 IU/mL)、停藥后維持應(yīng)答以及復(fù)發(fā)者未予再治療,是發(fā)生HBsAg清除的預(yù)測因素,臨床復(fù)發(fā)后未予治療者的HBsAg清除率比接受再治療者高7.34倍,表明未予治療的短暫臨床復(fù)發(fā)可促使充分的免疫控制,從而實(shí)現(xiàn)功能性治愈[28]. 德國一項(xiàng)研究表明,應(yīng)用TDF治療≥4年,抑制HBV DNA≥3.5年,無肝硬化的21例HBeAg陰性CHB患者停藥144 wk時(shí),中數(shù)HBsAg下降0.59 log10 IU/mL,4例(19%)患者獲得HBsAg清除[29].

3 應(yīng)用NA長期治療的臨床獲益

應(yīng)用NA長期治療,可以延緩和減少肝硬化、肝臟失代償及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),顯著提高患者的生存率.

韓國一項(xiàng)研究表明,對于HBeAg陽性、HBV DNA＞20000 IU/mL、ALT水平＜40 IU/L、無肝硬化證據(jù)的患者,應(yīng)用抗病毒治療,可以使HCC和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[30]. 一項(xiàng)大型多中心隊(duì)列研究納入年齡≥16歲,接受ETV或TDF治療≥12 mo的1951例白人CHB患者,包括526例(27%)代償期肝硬化患者,患者1年、3年、5年和8年的總體累積生存率分別為99.7%、97.8%、95.9%和94.1%,與國家、年齡、性別和年度相匹配的普通人群相比,這些患者的總體生存率無顯著差異[31]. 一項(xiàng)大型觀察性研究對應(yīng)用ETV或TDF長期治療患者的臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行直接比較,在降低死亡、HCC、肝移植或肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)方面,ETV和TDF治療患者的臨床獲益無顯著性差異[32].

我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究納入基線HBV DNA≥2000 IU/mL的1315例CHB肝硬化初治患者,應(yīng)用ETV治療4年,與503例未治療的CHB肝硬化患者歷史隊(duì)列相比,發(fā)生HCC、靜脈曲張出血或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等肝硬化事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低[33]. 一項(xiàng)觀察性研究納入發(fā)生失代償后立即開始接受ETV(179例)或LAM(116例)治療的CHB肝硬化患者,平均隨訪62.3 mo±36.5 mo,患者的中數(shù)生存期為7.7年,不需要肝移植的生存期達(dá)到5年和10年的患者比例分別為60.1%和45.7%,116例(39.3%)患者維持病毒學(xué)應(yīng)答,維持病毒學(xué)應(yīng)答患者的Child-Turcotte-Pugh和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分顯著改善,不需要肝移植的長期生存率顯著提高,因此,即使患者已經(jīng)發(fā)生失代償期肝硬化,仍然可以從NA長期治療中獲益[34].

4 NA停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

NA停藥后復(fù)發(fā)是CHB治療尚未解決的重要問題,尤其是HBeAg陰性患者停用NA后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高,許多臨床研究對NA停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)預(yù)測因素進(jìn)行了探討.

一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)總共納入25項(xiàng)研究,包括停用NA后隨訪≥12 mo的1716例患者,停用NA后1年、2年和3年時(shí),最初為HBeAg陽性患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為37.5%、46.6%和48.5%,最初為HBeAg陰性患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為56.3%、68.7%和69.9%,HBeAg陽性患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率有低于HBeAg陰性者的趨勢(P=0.064)[35]. 我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究納入143例應(yīng)用TDF治療、無肝硬化的CHB患者,符合2012年APASL標(biāo)準(zhǔn)而停藥后104 wk時(shí),HBeAg陽性患者的病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率分別為66.6%和59.1%,HBeAg陰性患者的病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率分別為72.3%和55.9%[36]. 我國一項(xiàng)研究對停用NA治療的223例CHB患者進(jìn)行隨訪,1年、3年、5年和10年時(shí),HBeAg陽性患者的累積復(fù)發(fā)率分別為20.3%、23.4%、27.9%和30.9%,顯著低于HBeAg陰性患者的44.7%、52.5%、57.4%和62.3%(P值均＜0.001)[37].

患者年齡、鞏固治療時(shí)間以及一些病毒學(xué)因素可能與NA停藥后的病毒學(xué)或臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān). 比利時(shí)一項(xiàng)研究表明,應(yīng)用NA治療獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的62例患者經(jīng)鞏固治療(中數(shù)時(shí)間8 mo)停藥后,有30例發(fā)生復(fù)發(fā),治療開始和發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)的GGT水平較高,與臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[38]. 我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究表明,HBeAg陽性和陰性患者停用TDF時(shí)的HBsAg水平較高,是病毒學(xué)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素,HBeAg陽性和陰性患者停藥時(shí)的HBsAg水平分別為200 IU/mL和80 IU/mL,為病毒學(xué)復(fù)發(fā)的最佳預(yù)測值[33]. 荷蘭一項(xiàng)研究對停止NA治療的100例CHB患者隨訪2.5年期間,39例患者發(fā)生臨床復(fù)發(fā),治療結(jié)束時(shí)的抗-HBc水平較低和HBsAg水平較高,與臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[39]. 韓國一項(xiàng)研究表明,CHB患者停用NA治療后1年內(nèi),半數(shù)以上發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā). 年齡＞40歲和治療前HBV DNA水平＞2000000 IU/mL是HBeAg陽性患者發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,年齡＞40歲和治療結(jié)束時(shí)HBV核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen,HBcrAg)水平＞3.7 log IU/mL是HBeAg陰性患者發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[40]. 我國一項(xiàng)研究表明,對于HBeAg陽性患者,患者年齡、NA鞏固治療時(shí)間和至發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的時(shí)間為復(fù)發(fā)的預(yù)測因素,對于HBeAg陰性患者,患者年齡和至HBV DNA轉(zhuǎn)陰的時(shí)間為復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[37].

HBeAg陰性患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答后,繼續(xù)NA鞏固治療＞24 mo,可以降低停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[35,41]. 一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)表明,HBeAg陰性患者治療期間獲得病毒學(xué)應(yīng)答＞24 mo與≤24 mo相比,停用NA后12 mo時(shí)的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為75.0%和35.6%(P= 0.005)[35]. 我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究納入應(yīng)用TDF治療,持續(xù)抑制HBV DNA的85例HBeAg陰性患者,停藥后中位數(shù)時(shí)間39 wk,38例患者發(fā)生臨床復(fù)發(fā),1年累積復(fù)發(fā)率為52%,TDF治療持續(xù)時(shí)間＞3年和鞏固治療時(shí)間＞2年,可使臨床復(fù)發(fā)率降低至30%[41].

5 應(yīng)用NA和聚乙二醇干擾素聯(lián)合/序貫治療方案的血清學(xué)應(yīng)答獲益

應(yīng)用NA治療患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率較低,研究人員對NA和聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,PegIFN)聯(lián)合或序貫治療方案,以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率的益處進(jìn)行了積極探索[42-47].

一項(xiàng)研究對HBeAg陽性患者應(yīng)用TDF單藥治療72 wk(53例),或者期間(12-36 wk)加用PegIFNα-2b(1.5 μg/kg/w)聯(lián)合治療24 wk(53例),第72周時(shí),聯(lián)合治療組的HBeAg清除率顯著高于TDF單藥治療組(35.8%對比17%,P= 0.028)[42]. 全球ARES研究表明,HBeAg陽性患者應(yīng)用ETV治療24 wk時(shí),加用PegIFN聯(lián)合治療24 wk,隨訪至96 wk時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著提高(分別為13%和26%,P= 0.036),然而,繼續(xù)隨訪至226 wk時(shí),兩組的HBeAg清除率并無顯著性差異[43].

應(yīng)用NA和PegIFN聯(lián)合治療方案,對于達(dá)到HBsAg下降或清除,可能具有一定優(yōu)勢[43-45]. 意大利一項(xiàng)研究表明,應(yīng)用NA治療后達(dá)到HBV DNA檢測不出的HBeAg陰性患者加用PegIFNα-2a(180 μg/w)聯(lián)合治療48 wk,可以使血清HBsAg水平顯著下降,第48周和96周時(shí),血清HBsAg水平下降≥50%的患者比例分別為67.4%(29/43)和50.9%(28/55)[44]. 上述ARES長期隨訪研究也表明,第226周時(shí),聯(lián)合治療組HBsAg下降1 log10的患者比例顯著高于ETV單藥治療組(59%對比28%,P= 0.02)[43].一項(xiàng)開放標(biāo)簽的大型研究表明,CHB患者應(yīng)用TDF和PegIFNα-2a聯(lián)合治療48 wk,與TDF單藥治療120 wk或PegIFN單藥治療48 wk相比,120 wk時(shí)的HBsAg清除率顯著提高(分別為10.4%、0%和3.5%,P值分別為＜0.001和 = 0.002)[45].

有些研究探討了NA和PegIFN序貫治療策略的效果[46,47]. 日本一項(xiàng)研究納入應(yīng)用NA治療后達(dá)到HBV DNA檢測不出的21例HBeAg陰性患者,分組至換用PegIFNα-2a治療(10例)或加用PegIFN α-2a聯(lián)合治療(11例),應(yīng)用PegIFN序貫治療與加用PegIFN α-2a聯(lián)合治療相比,與治療后1年時(shí)的HBsAg水平下降顯著相關(guān)(P= 0.012)[46]. 我國香港一項(xiàng)研究納入應(yīng)用ETV治療后發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的41例患者,加用PegIFNα-2a(180 μg/w)治療4 wk后,停用ETV,繼續(xù)應(yīng)用PegIFN治療至48 wk,第72 wk時(shí),患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高達(dá)76%,HBsAg清除率為15%,基線HBsAg水平是獲得HBsAg清除的最佳預(yù)測因素[47].

6 HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

應(yīng)用NA長期治療,可以降低CHB患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),然而,并未完全消除這一風(fēng)險(xiǎn).

對1999-2013年韓國死亡證明數(shù)據(jù)庫肝病和肝癌死亡數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的一項(xiàng)研究表明,在HBV流行人群中,隨著普遍抗病毒治療,肝病的死亡率顯著下降,每年死于肝病的人數(shù)減少62.3%,預(yù)期壽命延長,然而,發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)人群增加,每年死于肝癌的人數(shù)增加17.8%,導(dǎo)致肝癌負(fù)擔(dān)加重[48]. 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明,與傾向評分匹配的未治療患者相比,應(yīng)用TDF治療CHB患者的8年HCC累積發(fā)生率顯著降低(分別為20.13%和4.69%,P＜0.0001),肝硬化是發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)增加的顯著性預(yù)測因素[49]. 韓國一項(xiàng)研究表明,與非活動(dòng)性CHB患者相比,應(yīng)用NA治療獲得HBV DNA持續(xù)抑制的CHB患者發(fā)生死亡或其他肝臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)相似,然而,HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR): 3.44,95%CI:1.82-6.52,P＜0.01][50]. 歐洲一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究表明,CHB患者應(yīng)用ETV或TDF治療最初5年內(nèi)和5年后,HCC年發(fā)生率分別為1.22%和0.73%(P= 0.050),無肝硬化患者的HCC年發(fā)生率差異無顯著性,而肝硬化患者5年后的HCC年發(fā)生率顯著下降(由3.22%降至1.57%,P=0.039). 高齡、基線和5年時(shí)PLT較低以及5年時(shí)LSM≥12 kPa,是5年后HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的顯著性預(yù)測因素[51]. 韓國一項(xiàng)研究表明,應(yīng)用ETV治療最初5年內(nèi)和5年后,CHB患者整體隊(duì)列的HCC發(fā)生率分別為2.29/100人-年和1.66/100人-年,無肝硬化亞組隊(duì)列的HCC發(fā)生率分別為0.31/100人-年和0.43/100人-年,肝硬化亞組隊(duì)列的HCC發(fā)生率分別為4.16/100人-年和2.83/100人-年. 對肝硬化亞組隊(duì)列繼續(xù)隨訪至治療≥7年時(shí),患者的HCC發(fā)生率顯著下降,HCC年發(fā)生率差異為2.58%(P= 0.020)[52]. 因此,亞洲CHB患者長期存在HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),凸顯長期抗病毒治療和監(jiān)測HCC的重要性.

CHB患者即使獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,甚至達(dá)到HBsAg清除的理想終點(diǎn),仍未消除HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[53-57].我國香港一項(xiàng)研究納入723例獲得HBeAg清除的患者,隨訪至20年時(shí),患者的累積HCC發(fā)生率為7.9%. 男性、獲得HBeAg清除時(shí)年齡較高、肝硬化、白蛋白水平較低、HBV DNA和ALT水平較高,為HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的顯著因素[53]. 一項(xiàng)薈萃分析納入16項(xiàng)研究,包括4910例HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB患者,HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于HBeAg持續(xù)陽性者[相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR):0.58,95%CI: 0.35-0.97,P= 0.04],然而,合并的HCC發(fā)生率仍然高達(dá)3.33%(95%CI: 2.28%-4.58%),尤其是發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)已經(jīng)診斷肝硬化或年齡＞40歲者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[54]. 一項(xiàng)薈萃分析納入28項(xiàng)研究,包括34952例HBsAg清除的CHB患者,HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于HBsAg持續(xù)陽性者(RR: 0.34,95%CI:0.20-0.56,P＜0.001),然而,合并的HCC發(fā)生率仍然高達(dá)2.29%(95%CI: 1.19%-4.37%),尤其是發(fā)生HBsAg清除時(shí)已確診為肝硬化或年齡超過50歲者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[55]. 我國香港一項(xiàng)研究納入獲得HBsAg清除的4568例患者,中數(shù)隨訪3.4年,54例患者發(fā)生HCC,1年、3年和5年的累積HCC發(fā)生率分別為0.9%、1.3%和1.5%,年齡超過50歲和性別為男性,與HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[56]. 我國香港另外一項(xiàng)研究納入1560例HBsAg血清學(xué)清除合并糖尿病的患者,中數(shù)隨訪3.4年期間,29例(1.9%)患者發(fā)生HCC,糖尿病與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(校正的HR為1.85,95% CI: 1.04-3.28,P= 0.036),時(shí)間加權(quán)的平均糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)水平是發(fā)生HCC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(校正的HR為1.51,95% CI:1.20-1.91,P＜0.001),時(shí)間加權(quán)的平均HbA1c水平≥7%和＜7%患者的5年累積HCC發(fā)生率分別為4.0%和1.8%(P=0.035)[57].

研究表明,CHB患者的年齡、性別、肝硬化狀態(tài)、病毒學(xué)因素和治療應(yīng)答情況可能與HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[33,58-62]. 美國一項(xiàng)研究納入應(yīng)用ETV長期治療的646例患者,中數(shù)隨訪4年期間,17例(2.6%)患者發(fā)生HCC,其中,無肝硬化和肝硬化患者的HCC發(fā)生率分別為1.5%和13.1%,高齡和肝硬化狀態(tài)是發(fā)生HCC的預(yù)測因素[58].韓國一項(xiàng)研究納入接受ETV治療≥6 mo的356例CHB初治患者,中數(shù)隨訪時(shí)間為3.6年,45例(12.6%)患者發(fā)生HCC,高齡、飲酒和肝硬化伴顯著門脈高壓癥(食管胃底靜脈曲張或腹水)是HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測因素[59]. 日本一項(xiàng)研究表明,對于應(yīng)用NA治療后達(dá)到血清HBV DNA檢測不出的CHB患者,高齡、肝硬化和血清HBcrAg水平較高,是HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的預(yù)測因素[60].我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究表明,對于應(yīng)用ETV治療的肝硬化患者,基線時(shí)高齡、男性、HBeAg陽性和甲胎蛋白(alfafetoprotein,AFP)水平≥7 ng/mL以及治療1年時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答不佳,是HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的預(yù)測因素[33]. 韓國一項(xiàng)研究表明,HBeAg陽性患者應(yīng)用ETV或TDF治療2年內(nèi)達(dá)到完全病毒學(xué)抑制,可以降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),累積HCC發(fā)生率顯著低于未達(dá)到完全病毒學(xué)抑制者[HR分別為3.38(95%CI: 1.24-9.23,P= 0.018)和4.54(95%CI:1.03-19.93,P= 0.045)][61]. 韓國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明,CHB患者應(yīng)用ETV治療期間,低水平病毒血癥(HBV DNA水平＜2000 IU/mL)和維持病毒學(xué)應(yīng)答[HBV DNA持續(xù)檢測不出(＜12 IU/mL)]患者的5年HCC發(fā)生率分別為14.3%和7.5%(P= 0.015),對于無肝硬化的患者,低水平病毒血癥和維持病毒學(xué)應(yīng)答者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無顯著性差異,然而,對于肝硬化患者,低水平病毒血癥與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),低水平病毒血癥與維持病毒學(xué)應(yīng)答者的5年HCC發(fā)生率分別為23.4%和10.3%(P=0.002)[62].

FIB-4指數(shù)可用于預(yù)測CHB患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[63-65]. 我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究表明,對于無肝硬化的CHB患者,FIB-4指數(shù)＜1.29,有助于確定患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)最低[63]. 另外一項(xiàng)研究對1325例應(yīng)用ETV治療的NA初治患者中數(shù)隨訪4.1年期間,105例(7.9%)患者發(fā)生HCC,患者年齡、糖尿病狀態(tài)和改良的FIB-4指數(shù)為發(fā)生HCC的獨(dú)立預(yù)測因素[64]. 韓國一項(xiàng)研究表明,對于低水平病毒血癥(HBV DNA＜2000 IU/mL)的CHB患者,以0.5作為切點(diǎn)值的APRI用于預(yù)測HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的特異度較高而敏感度較低,以1.45作為切點(diǎn)值的FIB-4指數(shù)用于預(yù)測HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感度較高而特異度較低,聯(lián)合應(yīng)用APRI和FIB-4指數(shù),可以對低病毒血癥CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層[65].

日本一項(xiàng)研究納入應(yīng)用NA治療超過1年的141例CHB患者,血清WFA+-M2BP水平較高和HBcrAg陽性,可以預(yù)測HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[66]. 日本另外一項(xiàng)研究納入應(yīng)用ETV或TDF治療1年以上,HBV DNA控制良好的234例CHB患者,隨訪中數(shù)時(shí)間51 mo期間,24例患者發(fā)生HCC,男性、治療48 wk時(shí)的AFP水平≥9.65 ng/ml和Mac-2結(jié)合蛋白糖基化異構(gòu)體水平≥1.215,是HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測因素,基于上述3個(gè)因素建立評分系統(tǒng),評分為0、1、2和≥3組患者的2年累積HCC發(fā)生率分別為0、5.4%、23.4%和75%[67].

韓國研究人員報(bào)告了LSM用于預(yù)測CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[69-72]. 一項(xiàng)研究納入接受NA長期治療的CHB患者,在APRI和FIB-4指數(shù)評分較低或不一致的患者中,LSM較高(＞6 kPa)的比例高達(dá)39.9%,LSM＜6 kPa、6-9 kPa和＞9 kPa患者的3年HCC發(fā)生率分別為1.1%、2.0%和6.8%,因此,LSM可以對包括APRI和FIB-4指數(shù)評分較低或不一致的CHB患者進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)分層[68]. 另外一項(xiàng)研究對540例CHB肝硬化患者進(jìn)行隨訪,肝硬化的診斷基于血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L,超聲檢查顯示肝硬化跡象或者已經(jīng)發(fā)生腹水、食管胃底靜脈曲張或肝性腦病等肝硬化的并發(fā)癥,多變量分析表明,連同年齡較輕、性別為女性和無糖尿病狀態(tài),與LSM值＞13 kPa相比,LSM值≤13 kPa是HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低的獨(dú)立預(yù)測因素. 將LSM值替代HBV DNA水平,納入REACH-B評分(基于性別、年齡、ALT水平、HBeAg陽性狀態(tài)和HBV DNA水平),改良REACH-B評分對HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于REACH-B、CU-HCC(基于患者年齡、白蛋白、膽紅素、HBV DNA和肝硬化狀態(tài))和LSM-HCC評分系統(tǒng)(基于患者年齡、白蛋白、HBV DNA和LSM值)等其他預(yù)測模型[69]; 研究人員對1397例CHB患者連續(xù)檢測LSM(間隔＞6 mo),不同時(shí)間點(diǎn)的上述四種預(yù)測模型均可預(yù)測HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),改良REACH-B評分為最適宜的預(yù)測模型[70]. 另外一項(xiàng)研究納入209例CHB進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者,抗病毒治療2年后,140例(67.0%)患者的LSM低于肝硬化切點(diǎn)值(11.6 kPa),與HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低獨(dú)立相關(guān)(HR:0.485,P= 0.047),LSM仍然處于肝硬化范圍者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P= 0.020)[71].

表2 不同研究對慢性乙型肝炎患者的肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評估

因此,應(yīng)用NA長期治療,即使CHB患者已經(jīng)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換甚至HBsAg清除,仍然長期存在HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),所以,強(qiáng)調(diào)HCC的長期監(jiān)測,尤其是對于高齡、男性、肝硬化狀態(tài)、合并糖尿病、病毒學(xué)應(yīng)答欠佳或LSM較高等因素(表2),提示為HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,更加強(qiáng)調(diào)密切監(jiān)測HCC的重要性.總之,應(yīng)用血清標(biāo)志物或瞬時(shí)彈性成像等無創(chuàng)性檢測方法,可以準(zhǔn)確評估CHB患者的疾病嚴(yán)重度,對存在顯著炎癥和(或)纖維化者,及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療. 應(yīng)用ETV或TDF等長期治療,可以延緩和減少肝硬化、肝臟失代償及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),然而,并未完全消除HCC風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)用NA和PegIFN聯(lián)合或序貫治療方案,對于提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率可能具有一定益處,根據(jù)患者年齡、性別、肝硬化狀態(tài)、病毒學(xué)因素和治療應(yīng)答情況以及肝臟瞬時(shí)彈性成像檢測的LSM,可以預(yù)測HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).

隨著對CHB疾病嚴(yán)重度的評估更加精準(zhǔn),有助于確定抗病毒治療的時(shí)機(jī),通過優(yōu)化治療方案,可以提高患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率,改善患者的長期轉(zhuǎn)歸,然而,如何進(jìn)一步降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),仍然是CHB臨床管理工作中的重大挑戰(zhàn).