家族性腺瘤性息肉病的外科治療進展

李凱鈺,劉 剛

李凱鈺,劉剛,天津醫(yī)科大學總醫(yī)院普通外科 天津市 300052

核心提要: 本文是一篇關(guān)于家族性腺瘤性息肉病患者外科手術(shù)治療時機、方案選擇策略相關(guān)的文獻綜述,總結(jié)了目前該疾病外科領(lǐng)域的治療進展,幫助讀者深入認識該疾病的復雜性和外科治療的有效性,以便讀者了解該疾病并作以參考.

0 引言

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)又名腺瘤性腸息肉病(adenomatous polyposis coli,APC),是由5號染色體上的APC基因突變引起的常染色體顯性遺傳病[1,2],其經(jīng)典表型以結(jié)腸和直腸中發(fā)生成百上千枚腺瘤性息肉為特征,具有左半優(yōu)勢[3,4]. FAP癌變傾向較高,如不進行預防性干預,在40歲以后幾乎100%發(fā)生癌變[5]. 臨床癥狀、息肉數(shù)量和患者年齡是FAP癌變的主要高危因素,而在低危個體中腺瘤癌變的可能性依然存在[6]. 衰減型FAP(attenuated form,aFAP)在發(fā)病年齡、整體息肉負荷(通常為10-100)和癌癥風險[7]等方面表現(xiàn)都更為良性,并且具有右半優(yōu)勢[8]. 對FAP患者的臨床管理的目的主要在于預防癌癥死亡和保證生活質(zhì)量.迄今為止,唯一合理的且具有良好預后的預防性手段仍是預防性手術(shù)切除[9]. 由于FAP病變主要發(fā)生于結(jié)腸和直腸,幾乎很少發(fā)生于小腸,這為外科手術(shù)根治提供了可能. FAP外科手術(shù)的發(fā)展近半個世紀發(fā)生著巨大變化,本文就其外科治療進展作如下綜述.

1 FAP的外科手術(shù)時機

通過外科手術(shù)切除FAP患者部分腸段實際上是一種預防性治療手段,其手術(shù)時機在不同中心甚至不同外科醫(yī)生間存在差異,目前尚無明確指南. 在防止癌變發(fā)生的基礎上,還應充分考慮患者遺傳背景、身體一般情況、教育水平、社會情感、財務狀況等多方面綜合因素以決定手術(shù)時機[10]. 由于突變基因攜帶者從青春期開始就需要進行結(jié)腸鏡檢查,故患者的教育、社交需求和財務狀況等方面因素在決定手術(shù)時機時顯得尤為突出,應予以充分考慮合理規(guī)劃手術(shù)[11].

1.1 臨床癥狀 臨床癥狀作為FAP癌變的高危因素影響著手術(shù)時機的決策. FAP的“特異性”癥狀包括血便、貧血、黏液便、腹瀉、反復便秘腹瀉交替等[12]. 有癥狀患者的結(jié)直腸癌的發(fā)生率約為60%[13],當患者出現(xiàn)臨床癥狀時往往表明癌變可能已經(jīng)發(fā)生,故即使是結(jié)直腸癌發(fā)病率較低的青少年FAP患者,一旦出現(xiàn)癥狀也應盡早進行手術(shù)治療[14].

1.2 腸鏡表現(xiàn) 特定的腸鏡下和組織病理學特征可能給予預防性結(jié)直腸切除充分的理由. 研究表明[6],結(jié)腸息肉數(shù)量＞1000枚的患者較＜1000枚的患者癌癥風險增加2.3倍. 且由于息肉較多的患者(＞1000枚)內(nèi)鏡下檢測和預防癌變存在困難,故即使無癥狀的嚴重FAP患者(結(jié)腸息肉＞1000枚和/或直腸息肉＞20枚)一經(jīng)發(fā)現(xiàn)也應盡早手術(shù)[14]. 中等量息肉患者(100-1000枚)及少量息肉患者(＜100枚)需每年復查結(jié)腸鏡,若腺瘤直徑＜9 mm且無高度不典型增生,可逐年推遲手術(shù). 若腺瘤數(shù)量迅速增多、存在高度不典型增生、或腺瘤直徑超過10 mm,應立即手術(shù)治療.

1.3 年齡 年齡同樣決定著手術(shù)時機的把握. 年齡低于20歲的患者中,癌癥患病風險約為1%[15],而在40歲以上的患者中,65%被診斷為結(jié)直腸癌[12]. 此外,每增加10歲年齡組的癌癥風險增加2.4倍,故FAP患者最好在25歲前行手術(shù)治療[16]. 對于有明確家族史的兒童,手術(shù)可推遲至十幾歲[17],待身體和心智發(fā)育成熟后再考慮手術(shù)治療[18].

1.4 硬纖維瘤 硬纖維瘤是影響FAP患者生活質(zhì)量的最具破壞性的因素,也是FAP患者死亡的重要原因. 所有FAP患者必須被視為對于硬纖維瘤(腸系膜性纖維瘤病)具有潛在的敏感性. 由于手術(shù)創(chuàng)傷會觸發(fā)硬纖維瘤的生長,對于已發(fā)現(xiàn)硬纖維瘤家族史或個人病史的患者,建議盡可能安全地推遲預防性結(jié)直腸手術(shù)[19].

1.5 遺傳信息 遺傳信息是否能夠指導手術(shù)時機的選擇尚未達成共識. APC基因型可能與FAP的嚴重程度有關(guān).重度FAP患者基因突變多存在于密碼子1250和1464之間,尤其是密碼子1309突變; 而輕度FAP患者的基因突變多發(fā)生于基因的末端和外顯子9的可變剪接部分[20].但由于疾病的發(fā)生發(fā)展過程相當多變,即使在同一家系的不同個體間也存在著較大差異,治療時機的把握應該根據(jù)個體患者的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果決定,而非單純基于基因突變位點[21]. Lynch等[22]人提出了一項以標準化FAP疾病進展為基礎的評分系統(tǒng)以期明確階段特異性干預措施. 該評分系統(tǒng)納入了臨床癥狀、組織病理學、年齡、職業(yè)、社會活動、硬纖維病史或家族史、既往手術(shù)、括約肌或骨盆功能障礙等諸多因素,在標準化結(jié)直腸疾病進展的評估方面顯示出了巨大的潛能,但其能否在實際應用中實現(xiàn)標準化測量以及干預策略的有效性,仍需大量研究評估(表1).

表1 決定FAP手術(shù)時機的影響因素

2 FAP外科治療的術(shù)式選擇

FAP外科手術(shù)治療的目的是通過切除已存在病變和可能發(fā)生病變的腸段預防結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展. 最初,在結(jié)直腸全部切除后直接在腹壁進行永久性末端回腸造口術(shù),這種方法雖然切除了全部病變腸段,有效預防了息肉的復發(fā)及結(jié)直腸癌的發(fā)生,但永久性回腸造口嚴重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量,降低了其社交參與度與社會融入感,由此引發(fā)的情感心理問題也隨之而來.尤其對于年齡較小的患者及其家屬,永久性回腸造口多無法被接受. 而作為一種預防性治療措施,永久性回腸造口也并不理想,目前已很少應用于FAP的預防性治療.

為了保留肛門功能,全結(jié)直腸切除、回腸-肛管吻合術(shù)[23],部分結(jié)直腸切除、盲腸/升結(jié)腸-直腸吻合術(shù)等術(shù)式隨后被引入FAP的治療,但由于術(shù)后便次較多嚴重降低患者生存質(zhì)量、存在息肉復發(fā)及癌變高風險等原因,在FAP的臨床治療上并未得到廣泛應用. 目前,FAP手術(shù)方式的選擇主要是結(jié)直腸次全切除、回腸-直腸吻合術(shù)(ileorectal anastomosis,IRA)和全結(jié)直腸切除、回腸貯袋-肛管吻合術(shù)(ileal pouch anal anastomosis,IPAA)的選擇[24,25].

2.1 結(jié)直腸次全切除、回腸-直腸吻合術(shù) IRA手術(shù)切除了全部結(jié)腸,只保留了部分直腸,在有效預防了殘余結(jié)直腸過多帶來的FAP復發(fā)及癌變高風險的基礎上,保留了直腸的糞便存貯功能防止術(shù)后排便次數(shù)過多. 它避免了直腸周圍神經(jīng)損傷帶來的危險和后遺癥,且手術(shù)操作相對簡單,并發(fā)癥較少,術(shù)后腸功能恢復更接近正常[26]. 但殘余直腸仍存在復發(fā)風險,需終身進行結(jié)腸鏡檢查,及時內(nèi)鏡下切除直腸殘留息肉,且最終可能仍需要切除直腸. 1996年,Vasen等人提出[27]1250位點前基因突變的患者疾病發(fā)展更緩慢,推薦此類患者行IRA手術(shù)治療. IRA被推薦用于直腸腺瘤較少且有輕度表型家族史的年輕患者和輕度FAP患者,前提是需終身接受結(jié)腸鏡檢查.

2.2 全結(jié)直腸切除、回腸貯袋-肛管吻合術(shù) 對于重度FAP患者及直腸息肉較多的患者,切除全部結(jié)直腸是十分必要的,任何直腸黏膜的殘留都會帶來腺瘤癌變的風險,而為了減少回腸內(nèi)容物對肛門的直接刺激,IPAA應運而生(圖1). 該術(shù)式去除了幾乎所有結(jié)直腸黏膜,直腸癌風險最小[28]; 既避免了永久性回腸造口,又有效控制了便失禁情況,患者術(shù)后生存質(zhì)量得到明顯改善[29].IPAA在兒童FAP患者中應用的安全性也得到了證實[30].但其手術(shù)操作相對復雜,直腸周圍神經(jīng)保護相當重要,尤其對于年輕患者. 且較低位的吻合往往需要預防性造口,二次手術(shù)打擊也應在決定手術(shù)方式時予以考慮. 演變而來的還有回腸貯袋-直腸殘端吻合術(shù),在一定程度上降低了手術(shù)難度,但殘留的直腸仍存在復發(fā)風險,而手術(shù)操作較IRA復雜,臨床已很少使用(表2).

3 相關(guān)問題的探討

3.1 IPAAvsIRA 對于直腸中存在較大息肉的經(jīng)典表型FAP患者,推薦首選IPAA手術(shù)治療. IPAA可以更徹底地清除腸黏膜,最大限度地降低直腸癌的風險,但由于技術(shù)的復雜性,這一術(shù)式對外科醫(yī)生手術(shù)技術(shù)要求較高[31,32],且存在較高的并發(fā)癥發(fā)生率[3,33],如盆神經(jīng)損傷,可能導致泌尿功能和性功能障礙,女性的生育能力下降[34],術(shù)后貯袋失敗廢棄風險[35,36]等. 外科醫(yī)生的經(jīng)驗和技術(shù)可能會影響最終的術(shù)式選擇及預后[37].

IRA作為保留直腸的預防性結(jié)腸切除術(shù),術(shù)后具有良好的功能結(jié)果,但術(shù)后殘余直腸腺瘤復發(fā)癌變風險較高,需要終生進行腸鏡檢查,監(jiān)測直腸疾病進展.在IPAA出現(xiàn)以后,術(shù)后直腸癌的發(fā)生率從15%-40%降低至不到10%[38,39]. IRA通常推薦用于直腸息肉少的患者、aFAP、輕度表型家族史以及有懷孕需求的年輕女性,其余患者均應接受IPAA[39,40].

IPAA和IRA的選擇實際上是是否切除直腸的抉擇.芬蘭一項研究表明[41],結(jié)腸切除30年后,二次行直腸切除術(shù)的累積風險為53%. 盡管長期監(jiān)測,仍有44%的人發(fā)生癌變. 這種風險與息肉的嚴重程度密切相關(guān)[42],20個直腸腺瘤的閾值是決定是否切除直腸的合理方法[43]. 在經(jīng)驗豐富的FAP治療中心推薦直腸息肉大于20枚的患者行IPAA術(shù). 而手術(shù)治療多年后腺瘤仍可能在回腸貯袋內(nèi)發(fā)生[44],同時存在一定的惡變風險[40,45].

表2 IPAA與IRA的比較

圖1 回腸貯袋肛管吻合術(shù)手術(shù)示意圖[31]. A: 全結(jié)直腸切除術(shù); B: 回腸貯袋肛管吻合術(shù)和預防性回腸造口術(shù); C: 回腸造口還納術(shù).

2016年,Church等[11]人提出存在硬纖維瘤高風險的患者應行腹腔鏡IRA手術(shù),其術(shù)后硬纖維瘤發(fā)生風險可能較低,應盡量避免使用IPAA術(shù),尤其是避免使用腹腔鏡IPAA. 因為在13%的案例中硬纖維瘤很可能在全結(jié)直腸切除后影響貯袋下拉至盆腔行IPAA手術(shù),但還沒有數(shù)據(jù)表明術(shù)后發(fā)生硬纖維瘤會影響IRA以后的直腸切除[28]. 如果已患有硬纖維瘤的患者需要行全結(jié)直腸切除術(shù),腸切除后多采用末端回腸造口術(shù).

3.2 開腹手術(shù)vs腹腔鏡手術(shù) 微創(chuàng)技術(shù)的出現(xiàn)減輕了腹部結(jié)直腸切除術(shù)后患者的虛弱和痛苦程度,腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢顯而易見. 腹腔鏡技術(shù)在直腸癌治療中的應用價值已得到證實[46],一些研究也驗證了其在潰瘍性結(jié)腸炎和FAP患者治療中的有效性、可行性及安全性[47]. 而這些疾病通常累及年輕、有活力、自身形象意識較強的患者,是微創(chuàng)技術(shù)應用的理想領(lǐng)域. 因其較開腹手術(shù)術(shù)后瘢痕小、更加美觀而易被年輕人接受[48]. 除了能減小體表瘢痕外,腹腔鏡技術(shù)還可能具有其他潛在優(yōu)勢.

回顧腹腔鏡手術(shù)相關(guān)文獻,盡管手術(shù)時間可能相對較長,但在生存率[49]、并發(fā)癥發(fā)生率、再次手術(shù)概率等方面與開腹手術(shù)組相比無明顯差異[50]. 腹腔鏡對術(shù)野的放大作用使得解剖層面能夠顯現(xiàn)得更加清晰,無血管平面的游離使手術(shù)失血更少[51,52]. 此外,由于腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小,感染風險更小[53],患者術(shù)后恢復較快,能夠更快地恢復腸道的連續(xù)性[54]. 有大量證據(jù)表明[55],腹腔鏡手術(shù)對組織騷擾小,術(shù)后腹腔和盆腔黏連較少,可降低術(shù)后腸梗阻風險[56]、提高生育能力[57]. 術(shù)后妊娠率較高[57,58]使腹腔鏡IPAA手術(shù)成為年輕女性FAP患者的最佳選擇. 一項前瞻性隨機對照研究表明[59],通過腹腔鏡進行結(jié)直腸切除、回腸貯袋肛管吻合術(shù)似乎沒有任何缺點,盡管這項研究因受試者多要求入腹腔鏡手術(shù)組而被迫提前終止.

3.3 吻合器吻合vs手工縫合 1978年,Parks等[60]首次描述了在黏膜切除術(shù)后,于齒狀線高度進行手工縫合的方法,完成回腸貯袋-肛管吻合術(shù). 這種方法理論上可以去除所有具有腫瘤潛能的黏膜,但仍可能殘存部分黏膜島的報道一出,證明在潰瘍性結(jié)腸炎和FAP患者中除去所有風險黏膜的假設優(yōu)勢證明并不充分. 盡管黏膜切除可以降低腺瘤和癌癥形成的風險,但卻會影響術(shù)后肛門功能[61]. 1986年,Heald[62]提出了雙吻合器吻合法,除了技術(shù)上更容易、更快捷以外,與手工縫合相比,由于括約肌操作較少、吻合口上方保留了部分直腸袖帶,這一方法能達到較好的吻合效果且術(shù)后肛門功能恢復更好. 但同時,術(shù)后腺瘤復發(fā)風險可能更高,也可能提高直腸癌的發(fā)病率[63,64]. 長久以來,吻合器吻合和手工縫合利弊的比較一直受到學者們的關(guān)注. 一項Meta分析顯示[61],吻合器組的整體功能效果和可控性更好,但吻合口愈合不良的發(fā)生率較高,這在一項僅包含F(xiàn)AP患者的研究中得到證實[59]. 有研究表明[65,66],手縫組的膿毒性并發(fā)癥發(fā)生率較高,可能產(chǎn)生肛門刺激癥狀,且存在一定的吻合口瘺和吻合口狹窄發(fā)生率.

總體來說,吻合器IPAA的優(yōu)點在于它比手工縫合更簡單,吻合更確切,并發(fā)癥少,具有較高的安全性[61].而其缺點是殘余直腸或肛管移行區(qū)(anal transition zone,ATZ)易導致腺瘤復發(fā),這種風險約為手縫IPAA的兩倍[67],而不予干預復發(fā)腺瘤的ATZ最終可能導致癌變[68]. 但無論手縫還是吻合器吻合,殘余的直腸黏膜都可能導致腺瘤復發(fā),故每年進行結(jié)腸鏡檢查對所有回腸貯袋患者都是十分必要的[68]. 此外,而由于目前研究隨訪時間較短,且缺乏大規(guī)模的前瞻性研究,殘余直腸相關(guān)腺瘤形成的遠期風險尚不清楚. 但隨著近期FAP患者腺瘤復發(fā)率較高的報道的出現(xiàn),一些學者可能改變其對于吻合器技術(shù)的偏好.

4 結(jié)論

FAP作為一種潛在惡變風險極高的癌前病變,其預防性外科干預不容忽視. 手術(shù)時機的把握需要根據(jù)臨床表現(xiàn)、腺瘤負荷、患者年齡等癌變高危因素,聯(lián)合患者教育、社會、經(jīng)濟情況綜合考慮. 在有經(jīng)驗的中心,全結(jié)直腸切除、回腸貯袋肛管吻合術(shù)已經(jīng)成為外科醫(yī)生治療FAP的首選而安全的治療方案[69]. 在微創(chuàng)外科技術(shù)迅猛發(fā)展的今天,腹腔鏡系統(tǒng)的不斷革新大大降低了結(jié)直腸手術(shù)的風險,越來越多得到學者和大眾認可,但其是否能替代開腹手術(shù)還需要大量臨床研究長期隨訪觀察.隨著機器人醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,FAP外科治療又將邁入全新的時代[70].