血清氨基末端腦鈉肽前體及白細(xì)胞介素- 6水平在新生兒呼吸窘迫綜合征早期診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用

陸俊秀，賴春華，楊冰巖，王維瓊，羅世康

南方醫(yī)科大學(xué)附屬博愛(ài)醫(yī)院 1新生兒科 2影像科，廣東中山 528400

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)指新生兒在出生后不久即出現(xiàn)呼吸困難癥狀，并且呼吸困難的癥狀體征逐漸加重，患嬰大部分為早產(chǎn)兒；RDS是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病之一，發(fā)生率高，胎齡越小病情越嚴(yán)重，甚至可造成死亡，該病嚴(yán)重威脅了早產(chǎn)兒的生存[1- 2]。 部分幸存的患兒還可發(fā)生慢性肺損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患兒的生存質(zhì)量[3]。若早期診斷RDS并及時(shí)干預(yù)可明顯減低患兒的病死率。氨基末端腦鈉肽前體(aminoterminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 是B型利鈉肽原(pro-B-type natriuretic peptide，proBNP)裂解所產(chǎn)生的成分，半衰期長(zhǎng)，相對(duì)分子質(zhì)量大，無(wú)生物活性但在血液中穩(wěn)定性強(qiáng)，可敏感且特異地反映心室功能的變化[4- 5]。從臨床檢驗(yàn)的角度考慮，NT-proBNP檢驗(yàn)數(shù)值確切可靠，目前已成為急救醫(yī)學(xué)中危重癥疾病診斷及病情評(píng)估的重要指標(biāo)。研究顯示，RDS早產(chǎn)兒血漿中的NT-proBNP 水平明顯偏高，且疾病嚴(yán)重程度與NT-proBNP 水平密切相關(guān)[5- 6]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6是一種糖蛋白，主要參與機(jī)體的炎性反應(yīng)。病理學(xué)研究證實(shí)，在新生兒RDS早期，患兒肺部已經(jīng)存在炎癥反應(yīng)，即在此期已經(jīng)有IL- 6等炎性細(xì)胞因子參與了新生兒RDS的病理反應(yīng)[7- 8]。本研究評(píng)估了血清NT-proBNP及IL- 6水平在新生兒RDS診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，以期進(jìn)一步闡明RDS的致病機(jī)制，為新生兒RDS的早期診斷和治療提供幫助。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組2016年8月至2018年3月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山博愛(ài)醫(yī)院新生兒科住院治療的RDS早產(chǎn)兒150例(研究組)，其中，男79例、女71例，胎齡28～35周，體質(zhì)量860～2000 g；順產(chǎn)82例，剖宮產(chǎn)68例。同期住院的早產(chǎn)兒158例(對(duì)照組)，其中，男86例，女72例，胎齡30～35周，體質(zhì)量1000～2600 g；順產(chǎn)91名、剖宮產(chǎn)67名。兩組患兒在分娩方式、胎齡、阿氏評(píng)分、出生體質(zhì)量、日齡和性別方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)。本研究經(jīng)中山市博愛(ài)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理批件號(hào)：2013- 0100)，所有患兒均告知其監(jiān)護(hù)人試驗(yàn)相關(guān)情況，征得其同意并簽署知情同意書(shū)。

新生兒RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)胎齡28～35周；(2)出生后12 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難(包括呼吸急促、吸氣性三凹征、發(fā)紺和呻吟甚至呼吸衰竭等)，而且呼吸困難癥狀進(jìn)行性加重；(3)在吸室內(nèi)空氣條件下，經(jīng)皮血氧飽和度低于85%，或動(dòng)脈血?dú)夥治鲅醴謮?PaO2)<50 mm H2O，需吸氧才能有所改善；(4)胸片呈新生兒RDS特征性改變：表現(xiàn)為兩肺野普遍透亮度降低，呈磨玻璃樣改變及支氣管充氣征等(詳見(jiàn)新生兒RDS胸片各分級(jí)改變)[1]。

新生兒RDS嚴(yán)重程度分級(jí)按照胸片成像分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)：雙肺野存在透亮度降低，均勻散在分布著細(xì)小顆粒和網(wǎng)狀陰影；Ⅱ級(jí)：病情加重病變可延伸至肺野中外帶，可見(jiàn)支氣管充氣征；Ⅲ級(jí)：肺野透亮度進(jìn)一步降低，可見(jiàn)心緣、膈緣模糊影；Ⅳ級(jí)：支氣管充氣征明顯加重，可似枯枝狀，嚴(yán)重者整個(gè)肺野可呈白肺[9]。

標(biāo)本采集及檢測(cè)在患兒生后的第 1、3、7 天早晨，采集靜脈血2 ml，常溫下以4000 r/min (r=8 cm)離心10 min后分離血清，2～8 ℃儲(chǔ)存待測(cè)。 采用酶聯(lián)免疫熒光法測(cè)定 NT-proBNP，全自動(dòng)酶標(biāo)儀(VIDAS) 操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定 IL- 6，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖定量估測(cè)肺動(dòng)脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)：有瓣膜反流者，利用三尖瓣反流頻譜估測(cè)PAP；無(wú)反流者利用測(cè)量右室收縮時(shí)間間期半定量估測(cè)PAP。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩指標(biāo)間的相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

研究組與對(duì)照組間NT-proBNP和IL-6水平的比較研究組生后第1(t=-91.04，P=0.000；t=-11.03，P=0.000)、3(t=-89.10，P=0.000；t=-9.909，P=0.000)及7天(t=-87.91，P=0.000；t=-8.548，P=0.000)的NT-proBNP和IL- 6水平均明顯高于對(duì)照組(表1)。

各級(jí)RDS間NT-proBNP和IL水平的比較各級(jí)RDS患兒生后第1(F=50.89，P=0.000)、3(F=49.16，P=0.000)、7天(F=45.45，P=0.000)的NT-proBNP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并呈逐級(jí)升高的趨勢(shì)；各級(jí)RDS患兒生后第1(F=0.89，P=0.448)、3(F=0.76，P=0.518)、7天(F=0.85，P=0.469)的IL- 6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

死亡與存活病例間NT-proBNP和IL水平的比較觀察組中有5例最終死亡，死亡率為3.3%，死亡病例第1(t=-10.04，P=0.000)、3(t=-13.10，P=0.000)及7天(t=-27.31，P=0.000)的NT-proBNP水平明顯高于存活病例；第1(t=1.04，P=0.300)、3(t=0.91，P=0.364)及7天(t=0.87，P=0.386)的IL- 6水平與存活病例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表3)。

研究組與對(duì)照組間PAP水平的比較研究組患兒生后第1、3、7天的PAP分別為(49.3±3.7)、(40.1±5.4)、(39.0±2.6)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，均明顯高于對(duì)照組的(35.0±2.7)(t=-90.01，P=0.000)、(30.0±3.1)(t=-81.90，P=0.000)、(26.0±3.0)mmHg(t=-88.89，P=0.000)。

相關(guān)性分析結(jié)果相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NT-proBNP與IL- 6(r=0.876，P=0.000)和PAP(r=0.916，P=0.000)均呈顯著正相關(guān)(圖1、2)。

表1 研究組與對(duì)照組間NT-proBNP和IL- 6水平的比較 (-±s，pg/ml)Table 1 NT-proBNP and IL- 6 levels in RDS group and control group (-±s，pg/ml)

NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；IL- 6：白細(xì)胞介素- 6；RDS：呼吸窘迫綜合征

NT-proBNP：aminoterminal pro-brain natriuretic peptide；IL- 6：interleukin- 6；RDS：respiratory distress syndrome

表2 各個(gè)級(jí)別RDS間NT-proBNP和IL- 6水平的比較 (-±s，pg/ml)Table 2 NT-proBNP and IL- 6 levels among patients in different RDS grades (-±s，pg/ml)

表3 死亡與存活病例間NT-proBNP和IL- 6水平的比較 (-±s，pg/ml)Table 3 Serum NT-proBNP and IL- 6 levesl in death cases and survival cases (-±s，pg/ml)

NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；IL- 6：白細(xì)胞介素- 6

NT-proBNP：aminoterminal pro-brain natriuretic peptide；IL- 6：interleukin- 6

圖1NT-proBNP與IL- 6呈直線正相關(guān)

Fig1Linear positive correlation between NT-proBNP and IL- 6 levels

PAP：肺動(dòng)脈壓

PAP：pulmonary artery pressure

圖2NT-proBNP與PAP呈直線正相關(guān)

Fig2Linear positive correlation between NT-proBNP and PAP

討 論

新生兒RDS是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的呼吸障礙性疾病，可嚴(yán)重降低早產(chǎn)兒的存活率和生活質(zhì)量。目前研究認(rèn)為，新生兒RDS的病理學(xué)機(jī)制是早產(chǎn)兒肺發(fā)育尚未成熟、肺表面活性物質(zhì)缺乏等因素造成肺泡進(jìn)行性萎陷、肺液轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、肺毛細(xì)血管及肺泡間質(zhì)通透性高等病理改變，上述因素共同作用下形成滲出性病變[10- 12]。

在人體發(fā)生心室容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷異常增加時(shí)，心室的心肌細(xì)胞首先分泌B型利鈉肽原前體(precursor pro-B-type natriuretic peptide，pre-proBNP)，隨后形成proBNP，proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有生物活性的B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和無(wú)生物活性的NT-proBNP[4]。兩者中，BNP具有排鈉、利尿、擴(kuò)張血管等生物學(xué)作用，與此同時(shí)，它通過(guò)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)的抑制作用調(diào)節(jié)體液與血壓。而NT-proBNP是沒(méi)有生物活性的，但其在血液中的穩(wěn)定性強(qiáng)，可以敏感和特異地反映心室功能變化。目前，NT-proBNP已作為急救醫(yī)學(xué)中疾病診斷及評(píng)估的重要指標(biāo)[4，6]。Pesonen 等[6]研究證明，早產(chǎn)兒血清中的NT-proBNP濃度與RDS病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。學(xué)者們以此推斷NT-proBNP 在早產(chǎn)兒呼吸窘迫發(fā)生的病理機(jī)制中發(fā)揮了作用，推斷其增加了內(nèi)皮細(xì)胞通透性造成液體外滲。Rocha 等[5]在對(duì)早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP 水平相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，RDS早產(chǎn)兒血漿中的NT-proBNP 水平顯著高于對(duì)照組，患兒血漿中的NT-proBNP水平與RDS病情嚴(yán)重程度有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生RDS的早產(chǎn)兒外周血中NT-proBNP顯著偏高，且RDS病情越重，早產(chǎn)兒NT-proBNP水平越高，提示NT-proBNP與新生兒RDS的發(fā)生及其嚴(yán)重程度有關(guān)，與以上研究結(jié)果類似。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，死亡病例早期NT-proBNP水平明顯高于存活病例。可見(jiàn)，NT-proBNP可以作為疾病診斷、病情及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。與此同時(shí)，本研究在對(duì)PAP的監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，研究組PAP顯著高于對(duì)照組，且PAP與NT-proBNP水平呈正相關(guān)，支持了因?yàn)榉窝鲃?dòng)力學(xué)變化所導(dǎo)致的相關(guān)功能損害的推斷。

IL- 6 是一種糖蛋白，主要參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，現(xiàn)已作為臨床醫(yī)學(xué)中檢測(cè)炎性細(xì)胞因子水平的指標(biāo)，可通過(guò)對(duì)IL- 6 的測(cè)定來(lái)了解RDS早產(chǎn)兒病變?cè)缙诘难仔郧闆r[7，13]。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生RDS的早產(chǎn)兒外周血IL- 6在生后第1、3及7天均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明RDS早期已存在肺部炎癥反應(yīng)，IL- 6等炎性細(xì)胞因子參與了肺部炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)了RDS的發(fā)生。但是，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各級(jí)RDS患兒的IL- 6 水平無(wú)明顯差異，死亡病例與存活病例的IL- 6水平也無(wú)明顯差異，說(shuō)明IL- 6不宜作為新生兒RDS病情及預(yù)后評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP及IL- 6在早產(chǎn)兒RDS早期均有顯著升高，且NT-proBNP水平隨呼吸窘迫嚴(yán)重程度的增加而增加，NT-proBNP與IL- 6水平和PAP水平呈顯著正相關(guān)，通過(guò)檢測(cè)早產(chǎn)兒NT-proBNP及IL- 6，可以提高早期診斷RDS的敏感性及特異性。NT-proBNP可以作為疾病診斷、病情及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)，有助于病情的臨床評(píng)估與預(yù)測(cè)。