糖皮質(zhì)激素治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性腎小球腎炎近期預(yù)后的影響因素分析

吳海婷，李 航，葉 葳，蔡建芳，文煜冰，陳麗萌，李明喜，李雪梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

足量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)及環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性腎小球腎炎誘導(dǎo)治療的經(jīng)典方案，重癥患者在早期常聯(lián)合使用靜脈GC沖擊治療。但GC沖擊治療對患者腎臟緩解率、不良反應(yīng)的差異，以及對哪類患者更推薦GC沖擊治療并沒有明確具體的標(biāo)準(zhǔn)。本研究回顧性分析了81例ANCA相關(guān)性腎小球腎炎患者的臨床資料，評估了GC沖擊治療對ANCA相關(guān)性腎小球腎炎近期預(yù)后的影響。

資料和方法

資料來源及收集2000年1月1日至2015年5月31日在北京協(xié)和醫(yī)院住院接受B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎組織穿刺活檢術(shù)且滿足以下條件者：(1)符合2012年Chapel Hill 會(huì)議的ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性小血管炎[1]，且經(jīng)腎組織穿刺活檢術(shù)證實(shí)有血管炎腎臟受累，病理切片至少可觀察到10個(gè)腎小球；(2)未合并其他可能累及腎臟的系統(tǒng)性疾病及原發(fā)性腎臟疾??；(3)半年之內(nèi)未采用血漿置換、抗CD20單抗及CTX以外的免疫抑制劑；(4)隨訪至少半年或隨訪未到半年但已死亡或已接受長期腎臟替代治療。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。收集患者的人口學(xué)資料，腎活檢前受累臟器，ANCA，24 h尿蛋白(24-hour urinary protein，24 hUP)，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評分(Birmingham Vasculitis Activity Score，BVAS)，腎活檢前基線血肌酐(serum creatinine，Scr)，隨訪3、6個(gè)月時(shí)的Scr，6個(gè)月內(nèi)的新發(fā)感染情況以及末次隨訪時(shí)已經(jīng)發(fā)生的終末期腎病和/或死亡的情況。

腎臟病理分型腎活檢標(biāo)本常規(guī)進(jìn)行光鏡檢查、免疫熒光及電鏡檢查。根據(jù)2010年提出的病理分型方法進(jìn)行重新閱片，按照如下流程將所有病例分為4型：(1)硬化型：≥50%腎小球?yàn)槿∏蛴不?2)局灶型：≥50%腎小球大致正常；(3)新月體型：≥50%腎小球有細(xì)胞性新月體；(4)混合型：(1)(2)(3)都不是[2]。

治療方案所有患者均接受GC聯(lián)合CTX治療：(1)非沖擊組：0.8～1.2 mg/kg強(qiáng)的松4～8周，每2周減5 mg至20 mg，每2周減2.5 mg，至10 mg后根據(jù)病情調(diào)整減量情況，GC總療程至少1年；可采用等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍。(2)沖擊組：采用甲基強(qiáng)的松龍500～1000 mg/d共3 d，此后序貫以上GC治療方案。CTX為住院期間0.2 g隔日或0.4 g/周靜脈注射，出院后序貫50～100 mg/d口服。若出現(xiàn)感染或淋巴細(xì)胞<0.8×109/L停用CTX，待感染控制或淋巴細(xì)胞回升后加回。目標(biāo)累積劑量為9～12 g。未常規(guī)加用包括復(fù)方磺胺甲惡唑片在內(nèi)的預(yù)防性抗感染治療。未疊加其他免疫抑制劑、血漿置換、抗CD20單抗等藥物。

主要終點(diǎn)治療6個(gè)月時(shí)判斷患者腎臟總體緩解率。腎臟總體緩解定義為：Scr水平較基線穩(wěn)定(Scr變化在基線的±5%以內(nèi))或下降，尿紅細(xì)胞<3/HPF，非透析依賴。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以發(fā)生率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況共有81例患者入選，其中，男35例(43.2%)，女46例(56.8%)，平均年齡(55±14)歲(10 ～79 歲)；行腎活檢前患者的基線腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate 0，eGFR0)為(33.9±32.1)ml/min，24 hUP為(2.23±2.57)g；局灶型18例，新月體型19例，混合型30例，硬化型14例。至末次隨訪有19例患者進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)；18例患者死亡，其中1例死亡前已進(jìn)展至ESRD。

GC沖擊和未沖擊組患者臨床病理資料的比較81例患者中，49例(60.5%)在誘導(dǎo)緩解期同時(shí)聯(lián)合GC沖擊治療，32例(39.5%)未聯(lián)合GC沖擊。沖擊組患者的eGFR0明顯低于未沖擊組[(25.6±22.9)ml/(min·1.73 m2)比(57.3±37.2)ml/(min·1.73 m2)；t=3.003，P=0.015]，24 hUP[(2.75±2.97)g比(1.29±1.13)g；t=-2.394，P=0.002]、MPO-ANCA比例(65.3%比90.6%；χ2=6.684，P=0.035)低于未沖擊組，BVAS評分[(20±7)分比(16±7)分；t=0.049，P=0.013]明顯高于未沖擊組患者；兩組患者的CTX累積量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9.1±5.1)g比(10.8±4.4)g；t=1.336，P=0.245](表1)。

腎總體緩解率沖擊組患者治療6個(gè)月時(shí)的腎總體緩解率明顯低于未沖擊組(48.7%比 79.3%；χ2=6.591，P=0.024)(表1)。單因素分析結(jié)果顯示，在性別、年齡、診斷、基線24 hUP(≥3、<3 g)、eGFR0[≥30、<30 ml/(min·1.73 m2)]、基線BVAS、病理分型等因素中，基線24 hUP(t=6.222，P=0.017)、eGFR0(t=3.727，P=0.046)及病理分型(χ2=7.654，P=0.045)與6個(gè)月時(shí)腎總體緩解率顯著相關(guān)。將單因素分析中有意義的因素作為自變量分別賦值[24 hUP：≥3 g=1，<3 g=0；eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)=1，≥30 ml/(min·1.73 m2)=0；GC沖擊：是=1，否=0；病理分型：硬化型為對照組]，進(jìn)一步行多因素分析結(jié)果顯示，新月體型是6個(gè)月時(shí)腎總體緩解率的獨(dú)立影響因素(新月體型相較硬化型OR=20.63，95%CI：2.217～191.973，P=0.008)，GC沖擊治療與腎總體緩解率無關(guān)(OR=0.271，95%CI：0.062～1.179，P=0.082)(表2)。對eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者行亞組多因素分析結(jié)果顯示，新月體型與6個(gè)月時(shí)腎總體緩解率相關(guān)(新月體型相較硬化型OR=53.69，95%CI：2.77～1040.48，P=0.008)，GC沖擊治療與腎總體緩解率無關(guān)(OR=0.405，95%CI：0.07～2.339，P=0.312)。新月體型中沖擊組患者的6個(gè)月腎總體緩解率(84.6%比60.0%，χ2=0.257，P=0.533)、eGFR改善[28.8(6.6，35.6)ml/(min·1.73 m2)比7.6(-2.2，16.5)ml/(min·1.73 m2)，z=-1.183，P=0.237]絕對水平均高于未沖擊組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表1 GC沖擊和未沖擊組患者臨床病理資料的比較Table 1 Comparisons of baseline manifestations and outcome between glucocorticoid pulse group and non-pulse group

GC：糖皮質(zhì)激素；MPA：顯微鏡下多血管炎；24 hUP：24 h尿蛋白；eGFR0：基線時(shí)估算的腎小球?yàn)V過率；eGFR6M：6個(gè)月時(shí)估算的腎小球?yàn)V過率；MPO：抗髓過氧化物酶；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；PR3：抗蛋白酶3；ESR：血沉；BVAS：伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評分；CTX：環(huán)磷酰胺；ESRD：終末期腎病;a：有13例患者在6個(gè)月時(shí)缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)，不能確切判斷緩解與否(其中，GC沖擊組10例，未沖擊組3例)；非MPA包括GPA肉芽腫性多血管炎和CSS Churg-Strauss綜合征

GC：glucocorticoid；MPA：microscopic polyangiitis；24 hUP：24-hour urine protein；eGFR0：baseline estimated glomerular filtration rate；eGFR6M：estimated glomerular filtration rate in the 6thmonth；MPO：anti myeloperoxidase；ANCA：anti-neutrophil cytoplasmic antibody；PR3：anti proteinase 3；ESR：erythrocyte sedimentation rate；BVAS：Birmingham Vasculitis Activity Score；CTX：cyclophosphamide；ESRD：end stage renal disease；a：data was lack for 13 patients in the 6thmonth and remission status could not be learned(10 in GC pulse group and 3 in non-pulse group)；non-MPA including GPA granulomatosis with polyangiitis and CSS Churg-Strauss Syndrome

感染事件6個(gè)月內(nèi)共有37例患者考慮存在新發(fā)感染，沖擊組的感染率(55.1%，27/49)明顯高于未沖擊組(31.3%，10/32)(P=0.042)。兩組中分別有9、3例患者死亡，考慮與感染或原發(fā)病活動(dòng)合并感染相關(guān)(表4)。感染事件總計(jì)41例，其中，18例出現(xiàn)在第1個(gè)月，14例出現(xiàn)在第2個(gè)月，另分別有4、2、2、1例感染出現(xiàn)在第3、4、5、6個(gè)月。單因素回歸分析結(jié)果顯示，eGFR0(t=1.912，P=0.049)、基線BVAS(t=-3.360，P=0.001)、是否GC沖擊治療(χ2=6.249，P=0.014)與6個(gè)月內(nèi)新發(fā)感染相關(guān)。進(jìn)一步多因素分析結(jié)果提示，基線BVAS是6個(gè)月內(nèi)感染事件的唯一影響因素，BVAS每增加1分，感染風(fēng)險(xiǎn)為1.089倍(OR=1.089，95%CI：1.006～1.179，P=0.034)；eGFR0(OR=1.555，95%CI：0.521～4.644，P=0.429)和是否GC沖擊治療(OR=2.246，95%CI：0.810～6.226，P=0.120)與感染事件無關(guān)。

表2 6個(gè)月時(shí)腎緩解的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of renal remission in the 6th month

a：均以硬化型為對照組

a：sclerotic category as control group

表3 GC沖擊和未沖擊組患者6個(gè)月時(shí)新月體型患者的腎臟改善情況Table 3 Comparison of renal remission at 6th month in crescent category between GC pulse group and non-pulse group

△eGFR6M：6個(gè)月時(shí)估算的腎小球?yàn)V過率較基線時(shí)的變化絕對值，△eGFR6M=eGFR6M-eGFR0

△eGFR6M：absolute change of eGFR at 6thmonth compared with baseline，△eGFR6M=eGFR6M-eGFR0

表4 GC沖擊和未沖擊組患者6個(gè)月內(nèi)新發(fā)感染事件的比較[n(%)]Table 4 Comparison of new onset infection in 6 months between GC pulse group and non-pulse group [n(%)]

死亡事件至末次隨訪時(shí)有18例患者死亡，死亡時(shí)間為隨訪1～75個(gè)月，中位死亡時(shí)間3.5個(gè)月，6個(gè)月內(nèi)死亡者占66.7%(12/18)。死亡患者平均eGFR0為(32.8±44.9)ml/(min·1.73 m2)。18例患者中，局灶型5例，新月體型3例，混合型6例，硬化型4例；12例接受了激素沖擊治療，6例未接受沖擊治療；6例死于肺部感染，5例死于肺部原發(fā)病活動(dòng)合并肺部感染，1例死于原發(fā)病累及消化道導(dǎo)致消化道出血，1例可能死于原發(fā)病累及中樞導(dǎo)致腦出血，1例死于心肌梗死，1例死于低血糖導(dǎo)致的代謝性腦病，3例死亡原因不明；感染相關(guān)的死亡占所有死亡原因的61.1%(11/18)。

討 論

ANCA相關(guān)性腎小球腎炎是急進(jìn)性腎小球腎炎的重要原因，可在短期內(nèi)出現(xiàn)腎功能急劇惡化，20世紀(jì)70年代GC及CTX的使用逐漸改善了本病預(yù)后，目前一致認(rèn)為足量GC聯(lián)合CTX為誘導(dǎo)緩解的一線方案，對于有肺泡出血等重癥患者聯(lián)合血漿置換可提高疾病的緩解率。近年來，利妥昔單抗被認(rèn)為可聯(lián)合小劑量CTX或單獨(dú)使用利妥昔單抗用以替代常規(guī)劑量的CTX[3- 4]。對于CTX、血漿置換和利妥昔單抗，已有較多的研究對比不同治療方案對疾病緩解及長期預(yù)后的影響，但是GC的使用更多為經(jīng)驗(yàn)性。GC起始劑量通常是1 mg/(kg·d)，后逐漸減量，療程3～6個(gè)月。對于嚴(yán)重的腎小球腎炎或其他重要臟器明顯受累的患者，可在早期使用靜脈GC 500～1000 mg治療3 d以期盡快抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)[5]。但沖擊劑量的GC治療對腎臟的緩解情況、不良反應(yīng)、以及哪些患者更能從強(qiáng)化的GC治療中獲益，目前尚缺乏相應(yīng)的研究。是否采用GC沖擊治療主要取決于專家意見，這也是本研究中納入的患者初始治療方案不一致的重要原因。

本研究結(jié)果顯示，GC沖擊組的平均eGFR0水平更低，24UP更多，提示本組患者本身就是病情較重的人群，基礎(chǔ)腎功能水平差，因此本組患者治療6個(gè)月時(shí)腎總體緩解率明顯低于未沖擊組，與我們的預(yù)期相符。但多因素分析提示，激素沖擊治療并非腎臟緩解的獨(dú)立預(yù)測因素，病理分型表現(xiàn)為新月體型是腎臟緩解的有利因素。即便在基線腎功能水平更差的亞組，新月體型而非激素沖擊治療是腎臟緩解的獨(dú)立預(yù)測因素。新月體病變具有部分可逆性[6]，這提示了對ANCA相關(guān)性血管炎早期診斷，且在疾病尚處可逆狀態(tài)時(shí)予以治療，是腎臟緩解最為重要的因素。當(dāng)然，本研究結(jié)果尚不足以否定GC沖擊治療的作用。鑒于不同病理類型的可逆性不同，對不同病理分型的患者采取不同強(qiáng)度的治療是可行的方案。本研究中嘗試對各病理類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示新月體型患者接受GC沖擊后腎臟緩解率和腎功能改善的絕對水平均優(yōu)于非沖擊組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與樣本量較小相關(guān)。綜上，由于新月體病變的可逆性，推測在本組患者中予以更積極的治療，可能會(huì)有多的收益，但尚需更大樣本量的研究。本研究中局灶型、混合型、硬化型患者，其沖擊治療組與非沖擊治療組的基線腎功能水平存在明顯差異，故難以進(jìn)行后續(xù)的亞組分析。

本研究結(jié)果還顯示，治療6個(gè)月內(nèi)新發(fā)感染率高達(dá)45.7%。原發(fā)病活動(dòng)的強(qiáng)度、激素及免疫抑制劑的使用、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減低是感染最重要的危險(xiǎn)因素。而感染一直被認(rèn)為是ANCA相關(guān)性血管炎治療的最主要并發(fā)癥及死亡原因[7- 8]，與本研究中患者死因分析結(jié)果一致。本研究中，GC沖擊組的感染發(fā)生率明顯高于未沖擊組，但多因素分析顯示基線BVAS而非GC沖擊治療是6個(gè)月內(nèi)新發(fā)感染的唯一獨(dú)立預(yù)測因素。BVAS評分越高，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示感染事件的發(fā)生主要與疾病的全身活動(dòng)度相關(guān)。因而對于活動(dòng)度較高的患者要采取更積極的治療策略以控制全身炎癥反應(yīng)，即便強(qiáng)化治療本身可能會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)?？梢姡瑢Σ煌颊卟扇€(gè)體化治療，把握治療與感染的平衡，盡量避免感染的發(fā)生，迄今為止仍然是一件困難的事情。目前，預(yù)防性磺胺藥物的使用已被廣泛推薦[9]。血漿置換、美羅華的使用有望減少GC的使用量，相關(guān)研究如LoVAS(NCT02198248)、SCOUT(NCT02169219)正在進(jìn)行中[10]。補(bǔ)體旁路途徑激活在ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病中的作用被逐漸認(rèn)知。C5a受體抑制物CCX168被認(rèn)為是頗有前景的治療用藥，可減少GC的使用[11- 12]。

本研究存在以下局限性：(1)為回顧性研究，兩組患者的基線水平不一致，入組患者中哪些予以GC沖擊的標(biāo)準(zhǔn)取決于專家意見，并不統(tǒng)一，一定程度上影響了統(tǒng)計(jì)分析的力度。當(dāng)然這也正是本研究試圖解答的問題。此外，回顧性設(shè)計(jì)易出現(xiàn)數(shù)據(jù)失訪，因此本研究主要考察了短期腎臟緩解情況，缺乏更多數(shù)據(jù)支持更長隨訪期的分析，后續(xù)需要大樣本的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步說明GC沖擊治療在不同患者中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。(2)為單中心研究，總體樣本量偏小，對數(shù)據(jù)的分析存在一定影響。

綜上，本研究結(jié)果顯示，新月體型患者腎臟總體緩解率較高，且新月體型患者予以GC沖擊治療可能進(jìn)一步提高腎臟緩解率。全身疾病活動(dòng)度高是感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更需要給予積極治療。