新診斷超重/肥胖2型糖尿病在短期胰島素強(qiáng)化治療后轉(zhuǎn)換不同降糖方案的臨床療效和安全性研究

徐禮五，鐘 興，齊曉玲，李曉蕾，陳 斌

我國糖尿病患病率正在快速增長[1]，超重/肥胖是中國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群一個顯著的特征[2]。對于血糖較高新診斷的T2DM患者多采取短期胰島素強(qiáng)化治療以提高胰島β細(xì)胞功能并能較長時間維持血糖達(dá)標(biāo)[3]，且臨床報道較多。針對新診斷超重/肥胖2型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療后，轉(zhuǎn)換為不同的序貫治療模式的比較性研究報道較少。該研究擬以嚴(yán)重高血糖的新診斷超重/肥胖T2DM患者為研究對象，進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療后，轉(zhuǎn)換為不同的序貫降糖治療模式，探討其臨床有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1病例資料98例新診斷T2DM患者系本院住院的患者，均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男56例，女42例，年齡21～70(47±11)歲，均排除急性并發(fā)癥、感染、腫瘤、妊娠、昏迷、外傷及臟器功能衰竭等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)。所有患者符合體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg/m2和(或)腰圍≥90 cm(男性)、85 cm(女性)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C)≥9.0 %和(或)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥11.1 mmol/L。

1.2研究方法符合入組條件的住院患者進(jìn)行1周短期胰島素強(qiáng)化治療后，采用數(shù)字表法隨機(jī)納入甘精胰島素治療組(A組)36例，采用甘精胰島素(賽諾菲-安萬特公司,批號：J20140053)聯(lián)合二甲雙胍(口服劑量為0.5 g、tid，上海信誼，批號：H31020246)+/-阿卡波糖(口服劑量為50 mg、tid，拜耳公司，批號：H19990205)治療；單純口服降糖藥物(除外DPP-4抑制劑)治療組(B組)32例，采用二甲雙胍+阿卡波糖，劑量同前，根據(jù)血糖情況酌情聯(lián)合格列美脲(口服劑量2 mg、qd，重慶康刻爾公司，批號：H20030800)；利拉魯肽聯(lián)合口服降糖藥治療組(C組)30例，采用利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司，批號S20160004)0.6 mg、qd，皮下注射，1周后改為1.2 mg、qd，聯(lián)合二甲雙胍+/-阿卡波糖，劑量同前。各組均根據(jù)血糖監(jiān)測調(diào)整藥物劑量直至血糖達(dá)標(biāo)。觀察期12周，觀察各組血糖達(dá)標(biāo)率、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后BMI、腰圍、血脂及其它生化、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment for islet β-cell function,HOMA-β)及胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)等指標(biāo)變化。入組患者均進(jìn)行糖尿病健康宣教，告知飲食和運(yùn)動治療益處和必要性并督促其落實。研究方案以及知情同意書均通過安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署書面知情同意書。

受試者禁食12 h，晨起空腹采靜脈血分離血清檢測。HbA1C采用西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品公司提供的HbA1C測定試劑盒(免疫比濁法)測定。FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(trilaurate glycerin，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)用美國德靈公司產(chǎn)RxL2Max全自動生化分析儀測定?？崭挂葝u素(fasting insulin,FIns)采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏化學(xué)發(fā)光分析儀)測定， HOMA-β=20×FIns/(FPG-3.5)， HOMA-IR=FPG×FIns/22.5。血糖達(dá)標(biāo)率以治療后HbA1C≤7.0 %為標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)PG達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)是≤6.0 mmol/L、2hPG達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)是≤8.0 mmol/L。血糖達(dá)標(biāo)時間以FPG、2hPG皆達(dá)標(biāo)的時間為準(zhǔn)。低血糖發(fā)生率計算以發(fā)生1次及以上低血糖人數(shù)占總?cè)藬?shù)比率，嚴(yán)重低血糖事件另行記錄。

2 結(jié)果

2.1各組間基線資料和HbA1C達(dá)標(biāo)率比較① 治療前3組患者年齡、BMI、腰圍、FPG、2hPG、HbA1C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1～2；② 3組HbA1C達(dá)標(biāo)率分別為69%、68%、90%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組間不同指標(biāo)的比較

與A組比較：*P<0.05，**P<0.01

2.2各組治療前后各項指標(biāo)比較① 3組患者治療后HbA1C、FPG、2hPG較治療前均顯著減少(P<0.01)；治療后，3組HbA1C降低幅度相似，但是A組FPG下降幅度優(yōu)于B和C組，C組2hPG下降優(yōu)于A和B組；② 3組患者HOMA-β指數(shù)治療后均較治療前明顯升高(P<0.05)，HOMA-IR治療后均較治療前顯著減少(P<0.01)，與A組治療后比較，B組、C組治療后HOMA-IR明顯減少(P<0.05)；③ A組BMI(P<0.01)和腰圍(P<0.05)較治療前均增加；C組BMI(P<0.01)、腰圍(P<0.05)較治療前均減少。治療后，C組BMI和腰圍較B和A組明顯下降(P<0.05)；④ 各組血清TC均顯著下降(P<0.01)，B組血清TG(P<0.01)、HDL-C(P<0.05)均有不同程度下降；⑤ B組和C組ALT較治療前均顯著下降(P<0.05)。見表2。

2.3各組治療前后安全性評價3組患者低血糖發(fā)生率分別為47%、19%、10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；與A組比較，B組(P<0.05)及C組(P<0.01)低血糖發(fā)生率明顯減少，見表1。各組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。3組均出現(xiàn)了不同程度惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道反應(yīng)病例，其中A組3例、B組2例、C組4例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且癥狀均在1周內(nèi)緩解。

表2 各組治療前后臨床和實驗室檢查指標(biāo)的比較中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

與同組治療前比較:*P<0.05，**P<0.01；與A組比較:△P<0.05；與B組比較:▲P<0.05

3 討論

多個國家流行病學(xué)調(diào)查顯示T2DM以超重肥胖者居多[1,4-5]。糖尿病是動脈粥樣硬化性腦心血管病(ASCCVD)獨立危險因素之一，而一定幅度的體質(zhì)量下降且長時間維持對超重肥胖T2DM患者ASCCVD預(yù)防很重要[6]。為此針對超重肥胖T2DM患者選擇合適的降糖方案時需考慮體質(zhì)量影響因素[7]。

對于嚴(yán)重高血糖(HbA1C>9.0%)的新診斷T2DM患者，應(yīng)啟用短期胰島素強(qiáng)化治療[8]。T2DM早期啟用胰島素治療不僅能帶來血糖良好控制，改善胰島β細(xì)胞功能，而且會改善脂質(zhì)代謝紊亂并阻止或延緩糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)展[9]。而由于大部分T2DM患者存在超重或肥胖，T2DM的BMI與胰島素抵抗呈正相關(guān)性[10]。胰島素治療帶來的體質(zhì)量增加及由此帶來的胰島素抵抗加劇使臨床醫(yī)師不愿選擇胰島素起始治療及強(qiáng)化治療[9]。因此新診斷超重或肥胖T2DM患者，在良好的血糖控制與體質(zhì)量增加和胰島素抵抗之間存在矛盾，促使本課題組探討短期胰島素強(qiáng)化治療后，轉(zhuǎn)換為不同治療方案的臨床療效和安全性比較。

本研究顯示，嚴(yán)重血糖升高的新診斷的超重/肥胖T2DM存在明顯的胰島素抵抗，采用胰島素短期強(qiáng)化治療后，轉(zhuǎn)換為3種不同降糖方案治療進(jìn)行比較，3個月后3組HbA1C達(dá)標(biāo)率無顯著差別。本研究顯示在改善胰島素抵抗和胰島功能方面，3個月后均較治療前明顯改善，但是利拉魯肽組優(yōu)于甘精胰島素和口服藥物組。LEAD系列研究[11]顯示，利拉魯肽無論是單藥還是與其他口服藥物聯(lián)合治療，其降糖效果更優(yōu)，可改善胰島功能和胰島素抵抗。

有效的體質(zhì)量管理有助于血糖控制，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。本研究顯示在隨訪3個月后，甘精胰島素組BMI和腰圍較治療前增加，口服藥物組無明顯變化，而利拉魯肽組較治療前明顯下降。本研究結(jié)果與一項針對亞洲人群的隨機(jī)對照研究[12]類似，比較在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用利拉魯肽或格列美脲，顯示利拉魯肽組16周治療體質(zhì)量下降1.8～2.4 kg，而格列美脲組體質(zhì)量增加0.1 kg。本課題組既往研究[13]顯示在新診斷T2DM患者中使用利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療，顯著減少胰島素用量和降低體質(zhì)量。GLP-1受體激動劑降低體質(zhì)量的作用機(jī)制主要包括抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲及攝食，抑制胃腸蠕動和胃液分泌從而延緩胃排空。

在安全性方面，利拉魯肽組低血糖發(fā)生率明顯低于其它兩組，可能與利拉魯肽是葡萄糖濃度依賴性的降低血糖有關(guān)。另外口服藥治療組和利拉魯肽治療組治療后ALT均較治療前明顯下降，可能與超重肥胖T2DM體質(zhì)量腰圍的改善帶來不同程度脂肪肝改善有關(guān)。有報道[14]顯示GLP-1受體激動劑能顯示改善T2DM合并非酒精性脂肪肝。