張化冰
北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科,北京 100730
自從1922年將胰島素作為挽救1型糖尿病(type1 diabetes mellitus,T1DM)患者生命的藥物引入臨床以來,對胰島素制劑的開發(fā)不斷進步,以改善餐時和基礎胰島素模擬生理性胰島素分泌曲線的作用。在正常的生理條件下,胰島β細胞分泌胰島素是一個動態(tài)過程,可以快速響應個體在白天和夜晚對血糖控制的不斷變化的需求。除了在空腹期間保持相對恒定的基礎胰島素分泌水平外,胰島還必須能夠儲存和在短時間內脈沖式釋放大量胰島素,以防餐后血糖水平的快速過度升高。為了人工模擬這種復雜的胰島素生成和分泌模式,需要時間-作用曲線互補的不同外源胰島素制劑。
基礎胰島素的開發(fā)是通過采用不同的延長作用手段降低胰島素從皮下注射部位進入循環(huán)的速率來實現(xiàn)的。從最初作為動物胰腺的粗提取物開始,胰島素的開發(fā)具有穩(wěn)定的軌跡(圖1),當前基礎胰島素類似物概念的形成最早可追溯至1946年通過添加魚精蛋提供首個緩釋胰島素[中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine Hagedorn,NPH)胰島素]制劑。每次進步都會使基礎胰島素藥代動力學(pharmacokinetic,PK)和藥效學(pharmacodynamic,PD)曲線更趨平坦,且作用持續(xù)時間進一步延長。鑒于目前基礎胰島素制劑存在多種選擇,更好地理解如何延長基礎胰島素的吸收可能有助于做出適當?shù)倪x擇。在此,我們將基于不同的延長作用機制和臨床影響,對幾種胰島素制劑進行對比。本文不包含任何由任何作者進行的人類受試者研究或動物研究。
一旦吸收進入循環(huán),所有胰島素對靶組織的作用機制相同(即如果靜脈內給藥,則所有胰島素的作用相同)。因此,各種胰島素的不同時間-作用曲線是由其在皮下組織間隙中的行為差異引起的,這些行為差異隨后影響胰島素吸收進入循環(huán)的速率(胰島素延長作用)??梢允褂枚喾N方法實現(xiàn)胰島素作用的延長,包括使用重組技術修飾氨基酸序列;修改配方以影響注射前或注射后的胰島素分子自身結合;添加脂肪酸連接體以便與血清白蛋白可逆性結合。此外,近期發(fā)現(xiàn)還可以通過個體給藥后在注射部位儲藥庫形成體內沉淀,增加以結合形式遞送的藥物濃度。
20世紀40年代引入的NPH胰島素是最早期的中效胰島素劑型之一。加入魚精蛋白導致魚精蛋白-胰島素復合物在注射前于溶液中形成沉淀。注射后,魚精蛋白-胰島素復合物從皮下組織間隙中緩慢擴散,產(chǎn)生中效的時間-作用曲線。
第一代基礎胰島素類似物的開發(fā)中使用重組脫氧核糖核酸技術改變人胰島素的氨基酸序列,以產(chǎn)生期望的效果。首個基礎胰島素類似物制劑——甘精胰島素100U/mL(Gla-100)于2000年投入市場,隨后地特胰島素(IDet)很快于2005年上市。Gla-100是用甘氨酸取代人胰島素A21位置的天門冬酰胺,并且在B30位置添加兩個精氨酸殘基。這些修飾提高了胰島素類似物的等電點,使其在酸性條件下(注射前)可溶,但當注射后暴露于人體皮下組織間隙的較高(生理性)pH時,在注射部位儲藥庫中形成微沉淀物。然后單體Gla-100從注射部位儲藥庫的微沉淀物緩慢釋放到循環(huán)中(該過程取決于注射部位儲藥庫的表面積),從而延長甘精胰島素的PK曲線。IDet則是改變人胰島素的氨基酸序列,并在B29-賴氨酸殘基的位置添加14-碳肉豆蔻酰基脂肪酸。這種改變產(chǎn)生在皮下組織間隙自身結合形成雙六聚體的可溶性胰島素,并通過脂肪酸連接體與白蛋白可逆性結合,從而使單體游離胰島素的釋放更為緩慢。
盡管第一代基礎胰島素類似物代表著基礎胰島素技術的突飛猛進,低血糖風險已低于NPH胰島素,但仍存在殘余低血糖風險,需要進一步改善其時間-作用曲線。故而于2015年又引入了第二代基礎胰島素類似物甘精胰島素300U/mL(Gla-300)和德谷胰島素(IDeg)。
Gla-300是另外一種不同的甘精胰島素配方,是將胰島素在體積更少(三分之一)的液體內遞送。有趣的是,這種變化導致胰島素的PK曲線改變,獲得較Gla-100持續(xù)時間更長和更平坦的作用效果。既然Gla-100和Gla-300同為甘精胰島素,為何時間-作用曲線不同呢?要回答這個問題,必須思考甘精胰島素在皮下組織間隙中延長其作用時間的獨特機制。Gla-300提供與Gla-100相同劑量的胰島素,但體積僅為其三分之一。這導致注射部位儲藥庫的表面積減小,最終導致Gla-300較Gla-100更加緩慢和逐步的釋放其胰島素單體(圖2)。
Gla-100甘精胰島素100U/mL,Gla-300甘精胰島素300U/mL,SC皮下IDeg使用的是另一種不同的延長作用方法(圖3)。與IDet相同,IDeg也含有允許其與 白蛋白結合的脂肪酸側鏈。此外,IDeg在溶液中以雙六聚體的形式存在,但當注射入皮下組織間隙時,將去除苯酚成分,使胰島素自身結合成為多六聚體長鏈。隨著時間推移,IDeg中解離出鋅,六聚體被釋放,然后分解成單體,進入循環(huán)。IDeg有100U/mL和200U/mL兩種劑型,但IDeg的時間-作用曲線不受濃度變化的影響。
圖2 與Gla-100相比,Gla-300形成緊湊的儲藥庫,使胰島素釋放更為緩慢
濃縮胰島素和減少注射液量并會自動改變胰島素制劑的時間-作用曲線。理解延長作用的機制對解釋這一點非常重要。對于Gla-300,延長作用的機制是通過在皮下組織間隙形成微沉淀物,減少注射液量會減少微沉淀物的表面積,并延緩其溶解和吸收。然而,對于IDeg,減少注射液量不會影響多六聚體的形成或其在皮下組織間隙停留時間的延長。因此,IDeg 200U/mL(IDeg-200)的表現(xiàn)與IDeg 100U/mL(IDeg-100)相同。
延長作用的機制對PK和PD特性具有顯著影響。在評估這些參數(shù)時,血清胰島素濃度隨時間的變化和葡萄糖輸注率(glucose infusion rate,GIR)是關鍵指標。正常血糖葡萄糖鉗夾試驗是用于衡量測試胰島素給藥引起的全身葡萄糖攝取和確定化合物的PK/PD特征的金標準。GIR曲線描繪了任何給定胰島素制劑引起的葡萄糖的代謝能力隨時間的變化,當正常血糖鉗夾中需要給予較高水平的葡萄糖來平衡胰島素給藥的效應并維持正常血糖時,達到峰值GIR。
表1 常規(guī)人胰島素、NPH胰島素以及第一代和第二代長效胰島素類似物的延長作用機制
圖3 IDeg延長作用的方式
當與常規(guī)胰島素和速效胰島素類似物(例如門冬胰島素)相比較時,發(fā)現(xiàn)NPH胰島素的注射前沉淀可實現(xiàn)更平坦和持續(xù)時間更長的PD曲線。但尚不足以覆蓋全天24h(圖4)。注射后形成微沉淀物(Gla-100)或二聚體化以及與白蛋白結合(IDet)可產(chǎn)生分布趨勢更緩慢和持續(xù)時間更長的PD曲線,更接近模擬正常生理狀態(tài)下的基礎胰島素水平和血糖動力學效應(圖4)?,F(xiàn)已使用第二代基礎胰島素類似物(如Gla-300和IDeg)實現(xiàn)了PK和PD曲線的進一步延長(表1、圖5和圖6)。
關于第二代基礎胰島素類似物的時間-作用曲線延長,需要考慮兩個重要的臨床因素——劑量拆分和胰島素堆積。當基礎胰島素無法提供覆蓋全天24h的降糖效應時,需要將基礎胰島素的劑量拆分為每日兩次給藥。較高劑量的Gla-100(通常每日給藥一次)作用持續(xù)時間較長(>24h)。第二代基礎胰島素類似物具有更長的平均作用持續(xù)時間(Gla-300約為32h,IDeg約為42h),因此,不需要劑量拆分,具有更便于患者治療的優(yōu)勢。對于這些較新的劑型,可以使用最多可容納160U的Gla-300或IDeg-200的注射筆每日給藥一次。較大的給藥劑量可減少注射次數(shù)和所需的注射筆數(shù)。
圖4 基于已發(fā)表的T2D患者的PD研究數(shù)據(jù)的不同胰島素制劑的降糖效應
圖5 a Gla-300與Gla-100的葡萄糖輸注速率曲線的比較以及b IDeg與Gla-100的葡萄糖輸注速率曲線的比較
圖6 a平均葡萄糖輸注速率曲線,b Gla-300的平均游離血清胰島素濃度,c IDeg-100的平均血清總濃度
胰島素堆積的概念與半衰期短的餐時胰島素相關,是指在間隔密集的多次注射校正劑量的餐時胰島素后出現(xiàn)有害的胰島素蓄積,這種現(xiàn)象與低血糖風險增高有關。針對每日使用的作用持續(xù)時間超過24h的第二代基礎胰島素類似物,引發(fā)了對胰島素堆積可能性的擔憂。然而,需要對“堆積”和穩(wěn)態(tài)下長效胰島素制劑的適當積累進行區(qū)分。只要給予適當?shù)膭┝亢驼{整給藥間隔,對于作用持續(xù)時間超過24h的長效基礎胰島素而言,并不存在堆積的問題。對于已使用長效或中效基礎胰島素的患者,推薦以1:1的劑量轉換為第二代產(chǎn)品,對于從未使用過胰島素的患者,應根據(jù)體重確定Gla-300的起始劑量,IDeg的起始劑量為每日10U。對于Gla-300和IDeg,制造商推薦的劑量增加間隔為3~4d,如空腹血糖低于目標值,則減少2U,如空腹血糖高于目標值,則增加2U,如在目標值范圍內,則無需調整。兩種產(chǎn)品均應基于患者的需要和目標進行個體化劑量滴定。隨機對照試驗中,Gla-300已在簡單的2~4步調整方法范圍內證實其有效性和安全性(圖7)。醫(yī)療保健工作人員可以根據(jù)患者的個體化需求選擇適當?shù)恼{整計劃。同樣,在使用簡單或階梯式每周一次的滴定計劃時,也已證實IDeg有效,且耐受性良好(圖7)。
與Gla-100相比,Gla-300與更平坦和更一致的降糖效應相關,具有分布更均勻的PK/PD曲線(圖5)。在正常血糖鉗夾研究中評估時發(fā)現(xiàn),與Gla-100相比,Gla-300在24小時期間顯示更平滑的曲線(圖5a)。與接受Gla-100(28h)治療的患者相比,接受Gla-300治療的患者至血清胰島素和GIR曲線下面積達50%的時間顯著延長(36h),穩(wěn)態(tài)濃度和36 h內GIR變化較小。當通過持續(xù)葡萄糖監(jiān)測評估時發(fā)現(xiàn),Gla-100和Gla-300具有相似的目標血糖范圍內時間。在早上或晚上注射Gla-300的曲線相似,但早上注射Gla-100的血糖漂移較大。從臨床角度來看,EDITION項目顯示Gla-300的血糖控制效果與治療達標研究中的Gla-100治療相似,且進一步減少了低血糖的風險(嚴重和確診夜間低血糖)。在多數(shù)EDITION臨床試驗中,Gla-300治療者的確診夜間低血糖(<3.9mmol/L)或嚴重夜間低血糖的年化發(fā)生率低于Gla-100治療者,EDITION1、2、3和JP1試驗中的風險率分別為0.79、0.63、0.89和0.62。但在EDITION 4試驗的整體研究中,觀察到Gla-300和Gla-100治療者的總體確診低血糖發(fā)生率無顯著差異(0.98-1.16)。一項對T1DM患者使用持續(xù)血糖監(jiān)測的隨機對照研究中也發(fā)現(xiàn),Gla-300治療者的確診夜間低血糖和嚴重低血糖發(fā)生率低于Gla-100治療者(每例參與者每年的事件數(shù)分別為4.0和9.0起)。
與Gla-300相似,IDeg在24h期間可提供更平滑的曲線,且半衰期遠遠長于Gla-100(圖5b)。在42h正常血糖鉗夾研究測試的所有劑量中,IDeg的GIR曲線在評估的6h間隔內較Gla-100更平坦且更穩(wěn)定,二者的估計半衰期分別為25.4h和12.1h。BEGIN項目顯示,IDeg與治療達標研究中Gla-100的血糖控制效果相似,并且可減少低血糖風險。總體而言,與Gla-100相比,IDeg治療者確診的低血糖發(fā)生率(風險比0.79)降低了21%,確診夜間低血糖發(fā)生率(風險比0.48)降低了52%。在SWITCH 1和SWITCH 2臨床試驗中,接受IDeg治療的T1DM或2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2D)患者總體有癥狀低血糖發(fā)生率顯著低于接受Gla-100治療的患者(SWITCH 1,風險率為0.89;SWITCH 2,風險率為0.70)。在DEVOTE研究中,接受IDeg治療的T2D患者嚴重低血糖發(fā)生率顯著低于接受Gla-100治療的患者(分別為4.9%和6.6%;發(fā)生率比為0.60)。
圖7 使用不同調整規(guī)則的Gla-300和IDeg劑量滴定
關于Gla-300和IDeg的真實世界研究確認了二者在T2D治療中較Gla-100更少發(fā)生低血糖。在DELIVER 2和DELIVER 3研究中,發(fā)生低血糖的Gla-300治療患者顯著少于Gla-100或IDet治療者(調整后的比值比分別為0.75和0.43)。在DELIVER D+研究中,由其他基礎胰島素轉為Gla-300和IDeg治療患者的低血糖發(fā)生率相似(調整后的比值比為0.97)。在整個Eidition臨床試驗項目中,所需Gla-300的平均劑量高于Gla-100(10%~20%)。劑量增加仍可用延長作用的機制解釋。表面積較小的Gla-300微沉淀物在皮下組織間隙中保留的時間更長,可能使其暴露于組織蛋白酶,導致局部降解。由于這種劑量需求增高具有臨床意義,故在從Gla-100轉為Gla-300時必須予以考慮。盡管隨機試驗中證實Gla-300的胰島素劑量需求較高,但在真實世界研究中,劑量需求的變化結果并不一致,其中至少有一部分可以用治療人群的差異來解釋。在ACHIEVE CONTROL實用真實世界研究中評估了對胰島素的劑量需求,該研究是在從未接受過胰島素治療的T2D患者中對基礎胰島素進行比較。結果顯示,與標準治療中使用的其他基礎胰島素相比,接受相似劑量水平Gla-300治療的患者更有可能在不發(fā)生低血糖的情況下達到糖化血紅蛋白控制目標。
第二代基礎胰島素類似物可提供超出第一代的益處已非常明確。目前看,種類內的比較具有臨床意義,且這樣的比較研究也在不斷涌現(xiàn)。在一項對T1DM患者比較Gla-300和IDeg-100的穩(wěn)態(tài)PK和PD曲線的研究中,發(fā)現(xiàn)在0.4U/kg/d的劑量水平,Gla-300可提供更穩(wěn)定的PD曲線(GIR日內波動降低20%)和分布更均勻的PK曲線(圖6);但在較高的0.6U/(kg·d)的劑量水平,二者無顯著差異。一項對EDITION和BEGIN項目的試驗水平薈萃分析提供了間接比較。在DELIVER D+研究中,對Gla-300和IDeg的真實世界臨床結局的直接比較顯示,由其他基礎胰島素轉為兩種第二代基礎胰島素類似物治療的T2DM患者血糖控制結果相似,低血糖的發(fā)生率和比率也相似。LIGHTNING研究中對電子病歷的真實世界分析也證實基礎胰島素的血糖控制水平相似,但與Gla-100或IDet治療相比,轉為Gla-300或IDeg治療患者的嚴重低血糖發(fā)生率顯著降低。在從未接受過胰島素治療的T2DM患者中,CONFIRM真實世界分析顯示,與Gla-300相比,接受IDeg治療的患者較少發(fā)生低血糖,血糖控制效果較好,且胰島素治療持續(xù)性更好。但真實世界的觀察性分析存在一些局限性,需要利用隨機對照臨床試驗更好地理解治療之間的差異。BRIGHT研究是首項在從未接受過胰島素治療的T2DM患者中對Gla-300和IDeg進行頭對頭比較的隨機對照試驗。該研究證實二者的血糖控制水平相當,低血糖的總體發(fā)生率和比率相似。但在研究的前半部分(滴定期),當血糖降幅最大和胰島素劑量增加時,Gla-300治療者發(fā)生低血糖較少。
胰島素制劑的時間-作用曲線由其時間進程以及在皮下注射部位的吸收與分布模式?jīng)Q定?;A胰島素具有不同的延長作用機制,故在T1DM和T2DM患者中產(chǎn)生不同的PK/PD曲線和臨床特性。理解這些不同的機制對于解釋第二代基礎胰島素類似物Gla-300和IDeg相對于早期基礎胰島素Gla-100和IDet的臨床益處和差異是非常重要的。Gla-300和IDeg較早期的基礎胰島素類似物進一步延長作用持續(xù)時間,并有更平滑的PK/PD曲線,導致在達到相似血糖控制水平的情況下,血糖漂移幅度更小,且低血糖風險更低。理解第一代和第二代基礎胰島素類似物之間的差異有助于醫(yī)療保健工作人員制定最合適的治療決策,以滿足每例患者的個體化需求。