基礎(chǔ)胰島素類似物：發(fā)展歷程與循證證據(jù)

楊文英

中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029

胰島素治療是糖尿病治療史上的一個(gè)里程碑。伴隨著對(duì)糖尿病病理生理機(jī)制的深入探討，胰島素制劑也在不斷發(fā)展。Cheng Alice Y.Y.等系統(tǒng)回顧了自1922年胰島素被引入臨床以來(lái)的不斷改進(jìn)和發(fā)展，以更好地模擬生理胰島素分泌，滿足臨床需求，給我們留下了深刻的印象[1]。

無(wú)論是外源性胰島素還是內(nèi)源性胰島素，經(jīng)吸收進(jìn)入循環(huán)后，其對(duì)靶組織的作用機(jī)制是相同的。但是外源性胰島素皮下注射后吸收過(guò)程和人體胰腺分泌胰島素吸收不同，不能像內(nèi)源性胰島素在進(jìn)餐時(shí)快速大量的分泌，也不能在一天中隨時(shí)感應(yīng)血糖濃度靈敏小量分泌持久調(diào)控血糖。為了更好模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌，基礎(chǔ)胰島素制劑不斷改進(jìn)，從最初作為動(dòng)物胰腺的粗提取物到中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn,NPH)，再到第一代基礎(chǔ)胰島素類似物，包括甘精胰島素100(Gla-100)、地特胰島素(I Det)，使基礎(chǔ)胰島素藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic,PK)曲線更趨平坦，且作用持續(xù)時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)。

1946年，NPH研究研制成功，是由胰島素鋅晶體與魚精蛋白結(jié)合而制成，注射后起效時(shí)間2.5～3.0h、高峰時(shí)間5～7h、持續(xù)13～16h[2]，每天注射兩次可以基本覆蓋全天基礎(chǔ)胰島素需求。但NPH存在明顯的吸收高峰，生物利用度的變異性較大，無(wú)法完全模擬生理胰島素曲線，容易導(dǎo)致血糖波動(dòng)，甚至導(dǎo)致低血糖發(fā)生[3]。因此，不能滿足臨床需求，不是理想的基礎(chǔ)胰島素選擇。

上世紀(jì)90年代起，科學(xué)家通過(guò)改變胰島素的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，研制出藥效更持久、作用更穩(wěn)定、更好模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌的基礎(chǔ)胰島素類似物。甘精胰島素用甘氨酸代替人胰島素的A21位門冬氨酸，并在B鏈羧基末端增加兩個(gè)精氨酸，改變了多肽的等電點(diǎn)，pH由5.4升至6.7，甘精胰島素在中性pH液中溶解度低，皮下注射后形成細(xì)微沉淀物，其中的多聚體在皮下持續(xù)緩慢釋放，達(dá)到24h平穩(wěn)、無(wú)峰的血藥濃度[4]，使得甘精胰島素能更好地模擬生理性胰島素分泌，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小。地特胰島素則去除了 B30位氨基酸，并在B29位的賴氨酸上連接了1個(gè)14碳游離脂肪酸鏈，使其能夠和循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合，穩(wěn)定發(fā)揮作用。地特胰島素通過(guò)與外周血白蛋白可逆性結(jié)合，緩慢、穩(wěn)定地被吸收，比NPH胰島素具有更長(zhǎng)的作用時(shí)間(24hvs16h)[2]及更低的峰值，在顯著改善血糖控制的同時(shí)，夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

甘精、地特胰島素代表著基礎(chǔ)胰島素技術(shù)的突飛猛進(jìn)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)已低于NPH，但臨床中部分患者仍存在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這驅(qū)動(dòng)了作用時(shí)間更長(zhǎng)、藥效更平衡、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小的新的基礎(chǔ)胰島素類似物——德谷胰島素(IDeg)和甘精胰島素300U/mL(Gla-300)的研發(fā)。

2015年9月，IDeg經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市，2017年9月20日，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)獲批在中國(guó)上市。德谷胰島素在人胰島素分子上，去掉了B鏈第30位蘇氨酸，然后通過(guò)1個(gè)谷氨酸連接子，將1個(gè)16碳脂肪二酸側(cè)鏈連接在B29位賴氨酸上。IDeg在溶液中以雙六聚體的形式存在，當(dāng)注射入皮下組織間隙時(shí)，苯酚快速?gòu)浬?，使胰島素自身結(jié)合成為多六聚體長(zhǎng)鏈。隨后鋅離子緩慢彌散，德谷胰島素單體從長(zhǎng)鏈的末端釋放，并吸收入血，入血之后側(cè)鏈脂肪酸可與白蛋白結(jié)合進(jìn)一步延長(zhǎng)了IDeg的作用時(shí)間[5]。IDeg半衰期長(zhǎng)達(dá)25h，可持續(xù)作用42h[6]。IDeg在穩(wěn)態(tài)24h期間可提供更平滑的葡萄糖輸注率(glucose infusion rate,GIR)作用曲線。

Gla-300和Gla-100的活性成分同為甘精胰島素，但Gla-300每毫升含300U甘精胰島素，等劑量胰島素體積為Gla-100的1/3。為何同為甘精胰島素，時(shí)間-作用曲線會(huì)顯著不同呢？這和甘精胰島素在皮下組織間隙中延長(zhǎng)其作用時(shí)間的獨(dú)特機(jī)制相關(guān)，其在皮下形成微沉淀，胰島素單體從表面逐漸釋放進(jìn)入血液。Gla-300皮下注射后形成更緊湊的微沉淀，表面積更小，單體從表面釋放更為緩慢和持久[7]，最終顯著改變了PK/PD特征，半衰期延長(zhǎng)至19h，作用時(shí)間可持續(xù)36h，較Gla-100相比穩(wěn)態(tài)下24h GIR曲線更為平滑無(wú)峰[8]。

從臨床循證證據(jù)來(lái)看，新一代基礎(chǔ)胰島素類似物的臨床結(jié)局也顯著優(yōu)于第一代胰島素類似物。EDITION研究[9]結(jié)果顯示，Gla-300的血糖控制效果與治療達(dá)標(biāo)率與Gla-100相似，但嚴(yán)重和確診的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。BEGIN研究[10,11]結(jié)果顯示，IDeg與Gla-100的血糖控制效果相似，但可顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

總之，Gla-300和IDeg較早期的基礎(chǔ)胰島素類似物進(jìn)一步延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間，PK/PD曲線更平滑，在達(dá)到相似血糖控制水平的情況下，血糖漂移幅度更小，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。理解第二代基礎(chǔ)胰島素類似物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和臨床結(jié)局，有助于醫(yī)療工作人員制定最合適的治療方案，以滿足患者的個(gè)體化需求。