星狀神經節(jié)阻滯聯(lián)合普瑞巴林治療頭面部急性帶狀皰疹的臨床研究

韓洋 郭安梅 謝麗萍 葛明月 張少勇

根據流行病學研究表明，帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）在中國的患病率約為7.7%，其中29.8%的患者會發(fā)展為帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）[1]。PHN 為HZ 最常見也是最嚴重的并發(fā)癥[2]，通常表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的慢性頑固性病理疼痛，可導致患者睡眠障礙發(fā)生率的增加和生活質量的下降。PHN 的發(fā)病率和嚴重程度隨著年齡的增長而增加，其他相關危險因素包括前驅疼痛、嚴重皮疹以及急性帶狀皰疹發(fā)作期間的劇烈疼痛[3]。PHN 的發(fā)病機制復雜，目前對PHN 的治療效果不夠理想，40%～50%的PHN 患者對治療效果反應不佳[4]。因此，需要采取早期干預和相應的預防策略以減少帶狀皰疹后遺神經痛的發(fā)生。目前的研究表明早期治療帶狀皰疹可以減輕急性疼痛，加速皮疹愈合過程，并降低PHN 的發(fā)生率[5]?，F(xiàn)有公開文獻中，雖然已經有相關工作研究了交感神經阻滯治療急性帶狀皰疹，但是沒有考慮聯(lián)合普瑞巴林的治療效果，本研究主要探討超聲引導下星狀神經節(jié)阻滯聯(lián)合普瑞巴林治療頭面部急性帶狀皰疹，并與單獨使用普瑞巴林比較其對HZ 治療的有效性、安全性以及對PHN 的預防作用。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究為前瞻性隨機對照試驗，已在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（ChiCTR180001 8259）并通過我院倫理委員會批準（2018-108-01），在納入病例之前已獲得每位患者的同意。從我院疼痛科和皮膚科門診共選擇68 例患者。納入標準：①年齡≥50 歲；②出疹時間≤1 周；③診斷明確且病變部位為頭面部；④發(fā)病后未使用相關藥物（如抗病毒藥物、止痛藥物或激素類藥物）。排除標準：①患者拒絕加入此研究；②頭面部先前存在神經功能病變；③注射部位有感染；④患者凝血功能異?；蛘诮邮芸鼓委?；⑤患有腎臟或肝臟疾病；⑥患有糖尿病或惡性腫瘤；⑦已知對所用藥物過敏；⑧患有已知的嚴重免疫系統(tǒng)疾?。虎釋χ委熐闆r難以做出準確評價者；⑩患病前有明顯睡眠障礙。本研究共納入68 例患者，隨機分為S 組（n=34）和P組（n=34）。S 組的1 例患者失訪，P 組的1 例患者失訪、1 例患者主動退出治療而沒有完成研究。見表1。

表1 患者一般資料比較（±s）

表1 患者一般資料比較（±s）

基線資料 S 組（n=33） P 組（n=32） P年齡（歲） 67.12±8.13 66.31±7.94 0.686性別（男/女） 19/14 15/17 0.388位置（左/右） 15/18 16/16 0.714發(fā)病至就診時間（d） 4.64±1.06 4.72±1.22 0.897出皰時間（d） 3.09±1.10 2.97±1.36 0.490

1.2 方法P 組：患者口服普瑞巴林膠囊（國藥準字J20100102，輝瑞制藥有限公司），150mg/d，2 次/d。一旦患者報告輕度疼痛（VAS≤3），則每隔一天逐漸減少普瑞巴林的用量。

S 組：在P 組治療方案的基礎上，進行超聲引導下星狀神經節(jié)阻滯。用麻醉監(jiān)護儀（PHILIPS MP20）對患者常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓（blood pressure）、心率（heart rate）、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation）?；颊咂教捎诓僮髋_，頭居中位，肩下墊薄枕，嘴巴微張。操作前叮囑患者在過程中如有不適可舉手示意操作者。對操作部位消毒，鋪無菌洞巾。使用便攜式超聲（Mindray M9），采用平面內技術，從環(huán)狀軟骨向患側移動探頭，仔細觀察圖像，辨別頸6 橫突基底部，從探頭外側進針，依次穿過皮膚、肌肉，避開重要的血管、神經，穿刺針到達頸6 橫突基底部附近的星狀神經節(jié)，回抽無血液、氣體及腦脊液[6]，注入0.2%羅哌卡因注射液（H2010 3636，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司）4ml，3 次/周，共治療3 次[7]。

額外鎮(zhèn)痛藥物選用鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁，H19980214，北京萌蒂制藥有限公司）口服，50mg/次，2 次/d，每日最高劑量不超過400mg，患者可根據需要自行服用。兩組患者均接受抗病毒 治療。

1.3 觀察指標及療效判定

1.3.1 皰疹評價指標 止皰時間：從皰疹開始出現(xiàn)到皰疹停止增多的時間；50%面積結痂時間：有50%面積皰疹干涸結痂的時間；皮損愈合時間：從皰疹出現(xiàn)到皰疹結痂，痂皮完全脫落的時間。

1.3.2 疼痛評價指標 采用國際通用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）判定疼痛強度，0 代表不痛，10 代表劇痛，無法忍受。于治療前、治療后第1、2、4、12、24 周記錄。

1.3.3 睡眠質量評價 根據匹茲堡睡眠質量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI），從入睡時間、睡眠時長、睡眠效率、睡眠障礙、自評睡眠質量、催眠藥物應用和日間功能7 項指標，通過問卷調查睡眠質量，計算PSQI 值。每項指標按0～3 計分，累計各項指標得分即為最終的PSQI 總分（0～21 分），PSQI 總分越高代表睡眠質量越差[8]。于治療前、治療后第4、12、24 周測定。

1.3.4 鎮(zhèn)痛藥物使用量 記錄兩組患者普瑞巴林和補救性鎮(zhèn)痛藥曲馬多緩釋片的用量。

1.3.5 PHN 帶狀皰疹后遺神經痛的發(fā)生于試驗第30、90、180 天進行隨訪記錄。

1.3.6 不良反應 記錄試驗過程中患者出現(xiàn)的不良反應（包括出血、感染、注射疼痛、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等）。

1.4 統(tǒng)計學方法數(shù)據統(tǒng)計分析使用軟件SPSS 20.0 完成。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 皰疹情況比較在止皰時間、50%面積結痂時間、皮損愈合時間方面，S 組時間均短于P 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者皰疹特征比較（d，±s）

表2 患者皰疹特征比較（d，±s）

特征 S 組（n=33） P 組（n=32） P止皰時間 3.52±1.23 5.06±1.11 0.000 50%面積結痂時間 7.52±1.46 10.72±1.69 0.000皮損愈合時間 13.85±2.08 19.91±2.35 0.000

2.2 疼痛嚴重程度比較治療前兩組患者VAS 評分無統(tǒng)計學差異。與治療前比較，S 組與P 組患者治療后的VAS 評分均有下降（P＜0.05），在后續(xù)的整個研究期間，觀察到S 組患者比P 組患者的VAS 降低更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 患者各時間段VAS 評分比較（±s）

表3 患者各時間段VAS 評分比較（±s）

注：與治療前比較，ΔP＜0.05

時間 S 組（n=33） P 組（n=32） P治療前 7.45±0.92 7.54±0.77 0.665治療后1 周 3.11±0.99Δ 4.46±1.07Δ 0.000治療后2 周 2.17±1.43Δ 3.13±1.37Δ 0.000治療后4 周 0.56±1.40Δ 2.04±2.35Δ 0.003治療后12 周 0.33±1.05Δ 1.27±2.00Δ 0.023治療后24 周 0.08±0.44Δ 0.73±1.73Δ 0.047

2.3 睡眠質量比較與治療前的基線值相比，兩組患者的睡眠質量于治療后第1 個月、2 個月、3 個月均有所改善（P＜0.05）。相比于P 組，S 組在所有隨訪時間點的改善更加顯著（P＜0.05），見表4。

表4 患者各時間段PSQI 評分比較（±s）

表4 患者各時間段PSQI 評分比較（±s）

注：與治療前比較，ΔP＜0.05

時間 S 組（n=33） P 組（n=32） P治療前 17.61±5.41 16.13±2.09 0.153治療后1 個月 8.52±2.12Δ 10.47±2.77Δ 0.002治療后2 個月 7.12±1.87Δ 8.81±2.43Δ 0.003治療后3 個月 5.33±1.80Δ 7.50±2.64Δ 0.000

2.4 鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較在治療第1 周時，兩組患者服用普瑞巴林的量是相同的，在治療后第4、12、24 周隨訪時，S 組患者的服用量要明顯少于P組（P＜0.05）。在補救性鎮(zhèn)痛藥曲馬多緩釋片的使用量上，S 組較P 組在整個研究過程中均顯著減少（P＜0.05）。在整個研究期間，藥物的消耗量逐漸減少，并逐漸停用，見圖1。

圖1 患者各時間段鎮(zhèn)痛藥物使用量比較

2.5 帶狀皰疹后遺神經痛發(fā)生率比較在治療后的第4、12、24 周隨訪，S 組PHN 的發(fā)生率要明顯低于P 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者PHN 發(fā)生率比較[n（%）]

2.6 不良反應比較在整個研究過程中，兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應，S 組患者較P 組不良反應更少，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表 6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較（n）

3 討論

帶狀皰疹是由重新激活的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）引起的感染性皮膚病。PHN 的病理生理機制尚不清楚，現(xiàn)有研究的主要機制指出，頭面部的帶狀皰疹可能是由神經節(jié)、周圍神經、神經末梢的炎癥導致交感神經興奮，引起顱內血流量減少，進而引起神經缺血而導致的。如果缺血狀況持續(xù)存在，最終將導致不可逆轉的神經損傷。這種組織損傷和炎癥會刺激傷害性感受器，引起重復的疼痛刺激，導致傷害性感覺系統(tǒng)的中樞敏化[9]。

星狀神經節(jié)阻滯（stellate ganglion block，SGB）可以防止血管收縮，進而防止腔內血流量減少，減輕神經缺血導致的損傷及炎癥。超聲引導下星狀神經節(jié)阻滯不僅能提高阻滯的質量和起效速度，而且能減少治療所需的局麻藥劑量[6，10]。普瑞巴林（pregabalin）是2 代鈣離子通道調節(jié)劑，與α2-δ亞基親和力強，通過調節(jié)電壓門控鈣離子通道，抑制興奮性神經遞質的過度釋放，減小痛覺過敏和中樞敏化從而達到鎮(zhèn)痛效果。

目前的研究表明在帶狀皰疹急性期進行早期治療可以減輕急性疼痛，加速皮疹愈合，并降低PHN的發(fā)生率及PHN 的嚴重程度[5]。本研究中S 組患者在止皰時間、皰疹干涸結痂時間、皮損愈合時間方面均短于P 組，這與相關研究一致[11]。由研究結果得出S 組患者在各個時間點VAS 評分均小于P 組，主要是通過局部麻醉藥來阻斷細胞膜上的鈉通道，使神經細胞膜難以達到動作電位閾值，可逆的阻斷神經沖動的產生和傳導，阻斷脊髓反射通路，降低交感神經的興奮性。交感神經被抑制，從而擴張血管，增加面部和上肢的血流量，減少血管阻力[12]。由于普瑞巴林的有效性和安全性，其被推薦用于治療帶狀皰疹和帶狀皰疹后遺神經痛[13]。普瑞巴林通過與電壓門控鈣通道的α2-δ1 亞基結合而發(fā)揮作用，從而減少Ca2+內流并抑制谷氨酸、去甲腎上腺素及P 物質等神經遞質的釋放，其作用是鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗焦慮和抗驚厥。

綜上所述，早期星狀神經節(jié)阻滯聯(lián)合普瑞巴林治療頭面部急性帶狀皰疹，在緩解疼痛程度、加速皰疹愈合進度、提高睡眠質量等方面有明顯優(yōu)勢，降低PHN 的發(fā)生率，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，由于本研究樣本量有限，隨訪時間較短，存在一定的局限性，所以，后期需要采用多中心、大樣本隨機雙盲實驗做更進一步的評估與證實。