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    腦缺血再灌注后炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展及中西醫(yī)結(jié)合防治思路

    2019-03-04 02:59:46楊小鈺黃海紅諶澤芳申奧楊仁義武玲張偉
    中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2019年12期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)腦缺血腦組織

    楊小鈺 黃海紅 諶澤芳 申奧 楊仁義 武玲 張偉

    每年世界上有數(shù)百萬人因腦缺血而死亡[1]。再灌注后,炎癥細(xì)胞的活化與浸潤、黏附分子的合成與分泌成為相互促進(jìn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2],炎癥因子大量釋放,最終通過相應(yīng)的信號(hào)通路產(chǎn)生作用。已有研究表明,在一級(jí)和二級(jí)損傷階段,炎癥反應(yīng)發(fā)揮基本作用[3]。中醫(yī)稱其為“缺血性腦卒中”,近年來,隨著學(xué)者們對(duì)其研究不斷深入,中醫(yī)藥對(duì)其整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)不斷突顯,根據(jù)分析不同的病因病機(jī)對(duì)癥治療,充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合防治腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。

    1 腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)的病理生理機(jī)制

    1.1 炎癥反應(yīng)的細(xì)胞基礎(chǔ)研究已證實(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和白細(xì)胞的滲出是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞基礎(chǔ)[4]。見圖1。

    1.1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞 腦缺血再灌注后,小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化增殖,成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷炎癥反應(yīng)應(yīng)答的主要效應(yīng)器[5],也是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志[4]。Moon等[6]通過免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)其可釋放大量IL-1、TNF-α 等多種炎癥因子,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用;Imai 等[7]研究表明,通過對(duì)沙鼠進(jìn)行短暫性全腦缺血造模后發(fā)現(xiàn)外源性小膠質(zhì)細(xì)胞起保護(hù)作用。

    圖1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)機(jī)制

    1.1.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血后是最先受損的一類細(xì)胞,出現(xiàn)肥大、增殖,并合成表達(dá)多種炎癥介質(zhì)(如NF-κB p65、TNF-α、ICAM-1),啟動(dòng)了免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8]。但是,在腦卒中4h 后反應(yīng)應(yīng)答,它可以產(chǎn)生膠質(zhì)瘢痕以起到神經(jīng)保護(hù)作用。

    1.1.3 白細(xì)胞 大量被星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥因子使白細(xì)胞聚集,加重炎癥反應(yīng);白細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮細(xì)胞,使血管管腔狹窄,加重缺血損傷,并且它破壞血腦屏障致腦組織水腫。劉旺華等[9]也通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血再灌注后白細(xì)胞數(shù)量急劇增高而致腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)加劇。

    1.2 炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)炎癥細(xì)胞活化釋放大量的炎癥細(xì)胞因子,促進(jìn)了繼發(fā)性腦損傷的發(fā)展,TNF-α、IL-1β 作為炎癥事件的中心介質(zhì)發(fā)揮著廣泛的生理效應(yīng)。

    1.2.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) TNF-α 是被激活的巨噬細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,TNF-α 可激活炎癥細(xì)胞,并具有增加炎癥細(xì)胞黏附于毛細(xì)血管及小血管壁的能力,使血管壁的通透性增加。且誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞等從血管內(nèi)向損傷組織吸附、浸潤[10]。研究表明[11]Maresin 1在腦缺血再灌注損傷中起到保護(hù)作用,通過MaR1組與模型組比較,MaR1 組中TNF-α 水平顯著降低。同時(shí),研究表明[12],硫辛酸對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用,硫辛酸組較模型組TNF-α水平也有顯著降低。另一實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在當(dāng)歸多糖高劑量組中TNF-α 含量較低[13]。

    1.2.2 白 細(xì) 胞 介 素-1(interleukin-1,IL-1) IL-1主要是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,IL-1α、IL-1β 和IL-1rα 是其三種形式。它能夠促進(jìn) B 細(xì)胞和T 細(xì)胞活化,誘導(dǎo)其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,引起血管堵塞,從而加重炎癥反應(yīng)。其中IL-1β 具有炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)等多種功能,急性腦缺血再灌注后,由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,并促使趨化因子與黏附因子釋放。IL-1β 表達(dá)于腦缺血再灌注病理過程的早期。有研究表明,在腦缺血再灌注小鼠實(shí)驗(yàn)中,IL-1β 在血漿和腦脊液中均明顯增高[14]。在研究LEO 能否改善缺血再灌注小鼠的神經(jīng)損傷中,實(shí)驗(yàn)表明MCAO+LEO 組較MCAO 組IL-1β 水平有顯著降低[15]。同時(shí)阿魏酸鈉可減輕缺血再灌注大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng),MCAO+阿魏酸鈉組較MCAO 組IL-1β 水平也有顯著降低[16]。

    1.3 微小RNA 與腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)微小RNA (miRNA)是近年來發(fā)現(xiàn)的重要非編碼RNA,可在翻譯水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá),參與腦缺血再灌注炎癥反應(yīng),并對(duì)其發(fā)揮調(diào)控作用。通過調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)水平或炎癥細(xì)胞的活化從而作用于腦血管炎癥反應(yīng)。隨著研究的深入,miRNA 有望成為腦血管疾病治療的重要靶點(diǎn)。miR-21、miR-155、miR-16 等在不同研究中已被證明參與腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)的調(diào)控。如miR-181a 在相關(guān)通路下使IL-1α水平下調(diào)從而發(fā)揮抗炎作用。

    2 腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)的治療

    探究炎癥的發(fā)生機(jī)制得知,其涉及環(huán)節(jié)眾多,級(jí)聯(lián)反應(yīng)明顯,現(xiàn)階段主要通過阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)療效,包括治療性低溫、硫化氫治療與使用環(huán)孢菌素、大麻素、超氧化物歧化酶、二甲雙胍和干細(xì)胞治療等方法。①亞低溫治療:在低溫下抑制腦細(xì)胞及神經(jīng)元損傷、死亡[17]。通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路中間環(huán)節(jié)的表達(dá),減少細(xì)胞凋亡,保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞;促進(jìn) p-ERK1/2 表達(dá),從而提高缺血再灌注神經(jīng)元壽命;②他汀類藥物:HMG-CoA 還原酶抑制劑可以減少炎癥細(xì)胞積聚、從而抑制組織因子的表達(dá),保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[18];③IL-1 受體拮抗劑同樣有效,實(shí)驗(yàn)表明其可明顯縮小腦梗死面積,改善神經(jīng)功能,減少白細(xì)胞浸潤;④促紅細(xì)胞生成素和集落刺激因子也可通過抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮潛在神經(jīng)保護(hù)作 用[19];⑤神經(jīng)干細(xì)胞移植[20]可抑制炎癥反應(yīng)水平,立體定位注射 PBS 和NSCs,取腦脊液行ELISA 檢測(cè),目前此方面研究甚少,其成本投入較大,還需要進(jìn)一步探索。腦缺血再灌注病理生理機(jī)制復(fù)雜,運(yùn)用以上單靶點(diǎn)治療方法雖具有一定改善作用,但療效并不盡人意。因此,現(xiàn)代方法治療腦缺血再灌注損傷仍存在不足,需要不斷研究與探索。而中醫(yī)藥具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)作用,彌補(bǔ)了一定的現(xiàn)代技術(shù)缺陷,明確缺血性腦卒中發(fā)生的病因病機(jī),精準(zhǔn)治療,采取優(yōu)勢(shì)藥物配伍,對(duì)于研究中西醫(yī)結(jié)合防治腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)損傷具有重要 意義。

    3 腦缺血再灌注的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

    腦缺血再灌注損傷歸于中醫(yī)“腦卒中”范疇,屬本虛標(biāo)實(shí),肝腎陰虛,氣血衰少為致病之本?!疤摗睘椴≈荆蛴小皻馓撝轮小睂W(xué)說,道“中風(fēng)諸癥皆為氣虛所致”[21],又有研究提出“元?dú)馓潛p”是缺血性腦卒中的主要原因[22];氣為血之帥,又因“營氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血?!币虼藲馓搫t血虛,脈道失榮;再而“氣行則血行,氣止則血止,氣溫則血滑,氣寒則血凝”,《血證論·陰陽水火氣血論》說:“運(yùn)血者,即是氣。”氣虧少則無力推動(dòng)血行,或氣機(jī)郁滯不通則不能推動(dòng)血行,瘀阻脈道,導(dǎo)致腦脈閉塞失養(yǎng)[23]。

    瘀、毒、熱、痰互結(jié)與缺血性腦卒中相關(guān)。有研究表明缺血性腦卒中恢復(fù)期的主要病機(jī)為痰瘀互結(jié)。毒邪可敗壞形體,痰瘀血脈痹塞、損傷腦絡(luò),《明醫(yī)指掌》言:“有病風(fēng)者,非風(fēng)也,皆有濕生痰,痰生熱,熱生風(fēng)。”痰瘀久郁而致熱[24],從而多以痰熱腑實(shí)、瘀熱毒邪互結(jié)呈現(xiàn),使神明蒙蔽,腦絡(luò)失養(yǎng),由此提出治法“通臟腑,腑氣通暢之后逆亂之氣機(jī)、失和之氣血皆可隨之通暢?!?/p>

    4 中醫(yī)防治

    基于中醫(yī)理論基礎(chǔ)之上采取相應(yīng)治法,中醫(yī)藥在治療缺血性腦卒中研究取得重大進(jìn)展,組方配伍與中藥中重要組分具有較好的治療效果,可以兼顧發(fā)病機(jī)制。且在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),采用針刺治療效果顯著。

    4.1 中醫(yī)藥防治

    4.1.1 復(fù)方治療方面 補(bǔ)陽還五湯益氣活血,用于治療氣虛血瘀型缺血性腦卒中,使用頻率最高。在改善血液流變性、提高腦組織能量代謝、抗炎、抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸毒性和保護(hù)血腦屏障等多方面有著顯著的作用。研究表明對(duì)腦缺血再灌注大鼠模型給藥后,血清及腦組織中TNF-α、IL-6、ros、IL-8、NF-κB 等因子水平降低[25]。通過阻斷NF-κB 通路,阻止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng);并且可以在缺血后再灌注時(shí)降低L型Ca2+通道開放時(shí)間,以減輕神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載而帶來的一系列炎癥損傷。補(bǔ)陽還五湯中黃芪的有效成分黃芪甲苷降低TNF-α、IL-1β 在腦組織中水平,抑制MPO 活性、抑制VCAM-1、ICAM-1 表達(dá),減少中性粒細(xì)胞積聚[26]。研究表明,羥基紅花黃色素A 為紅花有效成分,芍藥苷為赤芍有效成分,二者均具有抑制炎癥反應(yīng)的作用,從而達(dá)到抗腦缺血再灌注損傷[27]。

    滌痰湯出自《奇效良方》卷一,具有豁痰清熱,利氣補(bǔ)虛之功效,主治中風(fēng),痰迷心竅,舌強(qiáng)不能言,是臨床治療中風(fēng)急性期的常用方劑。相關(guān)研究表明[28]其可以抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)。加味滌痰湯可以通過干預(yù)腦缺血再灌注損傷后的細(xì)胞自噬,改善腦缺血再灌注過程中腦組織損傷,降低炎癥因子水平,起到缺血再灌注后神經(jīng)保護(hù)的作用。

    丹參-紅花為經(jīng)典藥對(duì),性微寒,歸心、肝經(jīng),具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰的功效,通過qRT-PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GRP-78、NF-κB p65、CHOP、IL-6、TNF-αmRNA 水平在高、中、低劑量組不同程度降低[29],在腦缺血再灌注治療中抑制炎癥反應(yīng)。

    黃連解毒湯抗腦缺血、抗氧化、抗炎,實(shí)驗(yàn)證明,黃連提取物小檗堿治療后凋亡細(xì)胞數(shù)明顯減少,組織病理改變明顯好轉(zhuǎn),并且可以透過血腦屏障[30];運(yùn)用通竅活血湯干預(yù)后,顯著降低大鼠腦缺血再灌注損傷后血清中TNF-α、IL-6 水平[31]。

    4.1.2 有效組分方面 西洋參葉20s-原人參三醇組皂苷在改善腦缺血再灌注損傷大鼠血腦屏障通透性[32]方面效果顯著,可以減輕腦水腫,減輕白細(xì)胞浸潤,同時(shí)降低缺血腦組織中IL-1β、IL-6 和TNF-α mRNA 表達(dá)水平并抑制NF-κB 活化,從而抑制炎癥反應(yīng)。

    大黃除具有通便導(dǎo)滯功效以外,還可以活血祛瘀、瀉火涼血。其中大黃總蒽醌提取物能降低IL-6、IL-1β、TNF 水平,在一定程度上抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),保護(hù)腦組織。

    阿魏酸是當(dāng)歸、川芎等常用中藥中的重要成分之一,主要用于心腦血管疾病的治療,參與多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[33],在MACO 模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),阿魏酸組炎癥因子水平顯著降低從而證明其療效。

    4.2 針灸防治醫(yī)學(xué)技術(shù)高速發(fā)展,針刺抑制腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)的方法在臨床中不斷實(shí)踐,取得一定成果,研究發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)和足三里穴可降低IL-1β、TNF-α 和ICAM-1 表達(dá);而針刺內(nèi)關(guān)、曲池穴可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,減少炎癥介質(zhì)的釋放。諸如此類,通過針刺方法抑制炎癥反應(yīng),從而進(jìn)行腦缺血再灌注損傷的治療[34]。

    中醫(yī)治療腦缺血再灌注取得一定進(jìn)展,但是由于其中醫(yī)病機(jī)復(fù)雜,且大部分中藥有效成分為水溶性分子,血腦屏障的存在使中醫(yī)藥治療腦缺血疾病受到一定限制,因此,如何進(jìn)行有效的靶向治療成為進(jìn)一步研究的方向。

    5 中西醫(yī)結(jié)合防治思路

    中醫(yī)主張“陰平陽秘”,“雙向調(diào)節(jié)作用”在中醫(yī)臨床治療中有著重要意義,人體陰陽正常情況下保持動(dòng)態(tài)平衡,中醫(yī)治療亢者承之,弱者彰之,在治療中強(qiáng)調(diào)“調(diào)”字,調(diào)節(jié)機(jī)體寒與熱、虛與實(shí)、表與里、陰與陽的矛盾對(duì)立面的“證”,這在一定范圍內(nèi)可使機(jī)體的失衡得到改善,這種調(diào)節(jié)作用有時(shí)表現(xiàn)為雙向的。中藥亦如此,在中藥成分、炮制、配伍、劑量與機(jī)體狀態(tài)等方面,其雙向調(diào)節(jié)作用顯著,單方中三七、蘇木、蒲黃、血余炭、茜草根等藥物具有化瘀與致瘀的雙向調(diào)節(jié)作用:復(fù)方中芍藥甘草湯陰陽互調(diào),桂枝生姜枳實(shí)湯升降雙行,蘊(yùn)含雙向辨證理論,辨證施治。

    中醫(yī)藥在腦血管疾病中雙向調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)不斷突顯,活血化癖方藥既對(duì)臨床表現(xiàn)為血液粘稠度偏高的可以調(diào)節(jié),對(duì)偏低的也可調(diào)節(jié):三七活血又止血,當(dāng)歸活血補(bǔ)血;《醫(yī)林改錯(cuò)》其中方劑,養(yǎng)血活血藥物并用,動(dòng)靜結(jié)合,雙向調(diào)節(jié),新血生瘀血去,疾病乃愈。但還有些問題亟需解決:一是腦缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制并不清楚,涉及眾多環(huán)節(jié);二是其中醫(yī)病因病機(jī)復(fù)雜,且中醫(yī)藥防治腦缺血再灌注炎癥反應(yīng)的藥效成分及配伍原理不明確;三是缺乏有效的藥物和療法可以對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)治療,血腦屏障一定程度上會(huì)降低藥物療效。

    隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步,已掌握多種技術(shù)促進(jìn)藥物通過血腦屏障。通過注射納米激動(dòng)劑,細(xì)胞表面的腺苷A2A 受體被激活,使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密性降低,從而提高血腦屏障通透性,提高大分子藥物入腦效率,藥物在腦內(nèi)分布顯著增加,納米激動(dòng)劑延長了血腦屏障開啟的時(shí)間窗口,增加血腦屏障通透性[35];除此之外,脂質(zhì)體技術(shù)已廣泛應(yīng)用,脂質(zhì)體作為藥物載體,具有高度的靶向性,能有效保護(hù)被包裹藥物并可控制緩釋藥物,可顯著提高藥物治療指數(shù),降低藥物的不良反應(yīng),已成為國內(nèi)外醫(yī)藥界研究的熱點(diǎn)[36],實(shí)驗(yàn)表明[37],采用脂質(zhì)體包裹葛根素,可提高藥物在腦組織中的濃度,提高藥物攝取率,可有效地改善藥物的腦組織分布,更有利于藥效的發(fā)揮;越來越多的研究顯示[38],外泌體也有望成為腦缺血再灌注診斷新的生物標(biāo)志物,同時(shí)具備良好的治療潛能。劉辰庚等[39]研究表明,外泌體通過跨越血腦屏障將miR-135a 這一生物信息傳達(dá)至腦細(xì)胞內(nèi),并發(fā)揮其生物學(xué)作用。

    腦缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜,影響因素較多。在中醫(yī)理論基礎(chǔ)之上,合理運(yùn)用中醫(yī)藥的雙向調(diào)節(jié)作用,通過單味中藥的有效組分或多味中藥配伍,并且結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),促進(jìn)藥物透過血腦屏障,加強(qiáng)療效。應(yīng)該始終堅(jiān)持在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,運(yùn)用現(xiàn)代高新技術(shù),勤于研究,為中醫(yī)藥的精準(zhǔn)醫(yī)療提供新思路,為中西醫(yī)防治腦血管疾病提供新參考。

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