依折麥布聯(lián)合他汀與雙倍劑量他汀對冠心病患者降脂效果的系統(tǒng)評價

曾明，戶光，魏玉娜，王穎

《中國心血管病報告2016》公布我國心血管?。–VD）患病率處于持續(xù)上升階段，2015年CVD死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦切难芗膊≈凶顬槌Ｒ姷念愋?，其危險因素包括性別、年齡、血脂異常、吸煙、糖尿病、高血壓、肥胖等，其中最重要的是血脂異常。研究表明，血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是冠心病的獨立危險因素之一。2010年發(fā)布的一項薈萃分析納入了26項樣本量大于1000例的隨機試驗，結論認為無論基線LDL-C水平如何，LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管不良事件年發(fā)生率降低約20%[2]。提高冠心病患者的血脂達標率不僅是臨床血脂工作的重點，更是降低冠心病患者急性血管事件發(fā)生率的關鍵。中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調研結果顯示，我國高危、極高危心血管病患者LDL-C達標率僅為31%和22%[3]，血脂異常國際研究（DYSIS研究）中國數(shù)據及“中國急性冠狀動脈綜合征他汀強化降脂研究”（CHILLAS研究）也發(fā)現(xiàn)，我國患者中LDL-C達標率仍處于較低水平[4]。作為降脂藥物中的常青樹，他汀被用于臨床已接近30年。然而臨床實踐中，許多患者接受常規(guī)他汀治療后膽固醇水平仍不能達標，通過增加他汀類藥物的劑量雖可輕度提高降脂療效，但肝損害及肌溶解風險顯著增加；還有一些患者不能耐受他汀治療，這已成為實現(xiàn)血脂達標的重要羈絆。有研究顯示聯(lián)合降脂治療可提高他汀類藥物的降脂效果。依折麥布作為一種新型降脂藥物，為降脂治療提供了新思路。對于他汀初始治療血脂不達標的冠心病患者，可選擇增加他汀劑量或者聯(lián)合用藥，依折麥布聯(lián)合他汀能否比雙倍劑量他汀帶來額外的臨床獲益目前尚無定論。本研究旨在對已發(fā)表的依折麥布聯(lián)合他汀與雙倍劑量他汀治療血脂不達標冠心病的文獻進行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗（RCT），無論是否實施分配隱藏及盲法，中英文。隨訪至少4周，至少報告1項結局指標。

1.1.2 研究對象≥18歲，冠心病[冠狀動脈（冠脈）造影證實冠狀動脈三支主要血管中至少1支狹窄≥50%]隨機分組前接受常規(guī)他汀降脂治療后LDL-C仍未達標的患者。

1.1.3 干預措施試驗組：依折麥布（10 mg）聯(lián)合他?。粚φ战M：同試驗組相同種類他汀雙倍劑量單藥治療，每組病例數(shù)n≥20。

1.1.4 結局指標LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）；LDL-C達標率及所有報告的不良反應。

1.1.5 排除標準①非RCT；②未說明隨機分組前是否接受他汀或其他降血脂藥物治療；③研究對象基線資料無可比性；④干預時間不足；⑤信息無法利用及數(shù)據無法提取的文獻；⑥無本研究關注的結局指標；⑦重復發(fā)表。

1.2 檢索策略由2名評價員獨立檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫（C B M）、中國期刊全文數(shù)據庫（CNKI）、萬方數(shù)據庫（WanFang Data）和維普網（VIP），檢索時限從建庫至2017年6月1日。檢索詞包括：他汀、依折麥布、冠心病、“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors”、statins、Ezetimibe等。補充檢索中國臨床試驗注冊中心，同時追溯納入研究的參考文獻，以獲得更加全面的信息。

1.3 文獻篩選及資料提取由2名評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或由第三方協(xié)助裁定。提取內容包括：①一般資料：第一作者、題目、發(fā)表時間；②臨床資料：樣本量、年齡、性別、干預措施、危險因素等；③結局指標。

1.4 文獻質量評價由兩名評價員按照預先確立的標準，獨立評價納入文獻的方法學質量，不一致處協(xié)商討論仍未解決由第三方仲裁。納入研究的方法學質量采用改良Jadad量表（表1）進行評價，計分1～7分：1～3分為低質量，4～7分為高質量。

表1 改良Jadad量表

1.5 統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3和R軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用前后測量差值的均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）表示。計量資料采用比值比（OR）及95%CI表示。對于計數(shù)資料未報告差值標準差的原始研究采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊建議的相關系數(shù)法估算：先利用報告充分的原始研究計算出相關系數(shù)再利用相關系數(shù)估算出報告不全原始研究的變化差值的標準差。納入研究的異質性采用χ2檢驗進行定量分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2判斷異質性的大小。若各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間有統(tǒng)計學異質性（P≤0.1，I2＞50%），則需進一步探討異質性的來源，在排除明顯臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用R語言Meta程序包Egger線性回歸法識別潛在的發(fā)表偏倚。此外采用敏感性分析來檢驗結果的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征檢索數(shù)據庫共檢索到文獻5500篇，經逐層篩選最終納入18篇RCT[5-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的一般情況及質量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程

表2 納入研究基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1 LDL-C共14項研究報道治療前后LDL-C水平，研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.3 7，I2=8%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：他汀聯(lián)合依折麥布降低LDL-C的效果優(yōu)于雙倍劑量他汀組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-0.37，95%CI：-0.41～-0.34，P＜0.00001；圖2）。

2.2.2 HDL-C共14項研究報道治療前后HDL-C水平，研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.77，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：他汀聯(lián)合依折麥布對HDL-C的效果與雙倍劑量他汀組相當，差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.00，95%CI：-0.02～0.02，P=0.83；圖3）。

2.2.3 TC共12項研究報道治療前后TC水平，研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.07，I2=41%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：他汀聯(lián)合依折麥布降低TC的效果優(yōu)于雙倍劑量他汀組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-0.39，95%CI：-0.45～-0.33，P＜0.00001；圖4）。由森林圖可知，其中一項研究[5]（朱凌霞2012）的可信區(qū)間與多數(shù)研究無重疊或重疊較少，排除該研究后研究間異質性明顯降低（P=0.97，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量（MD=-0.43，95%CI：-0.50～-0.37，P＜0.00001），說明異質性對結果無明顯影響。

2.2.4 TG共10項研究報道治療前后TG水平，研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.0007，I2=69%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：他汀聯(lián)合依折麥布降低TG的效果優(yōu)于雙倍劑量他汀組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-0.10，95%CI：-0.19～-0.00，P=0.04；圖5）。由森林圖可知，其中一項研究[5]（朱凌霞2012）的可信區(qū)間與多數(shù)研究無重疊或重疊較少，排除該研究后研究間異質性明顯降低（P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量（MD=-0.04，95%CI：-0.08～0.01，P=0.12；圖6），說明該研究很可能是產生異質性的原因且異質性對結果有明顯影響。

圖2 LDL-C變化的Meta分析

圖3 HDL-C變化的Meta分析

圖4 TC變化的Meta分析

圖5 TG變化的Meta分析（隨機效應模型）

圖6 TG變化的Meta分析（固定效應模型）

圖7 LDL-C達標率的Meta分析

2.2.5 LDL-C達標率根據2011年中國心血管病預防指南，對于心血管病高?；颊撸–HD或CHD等危癥或10年發(fā)病風險為10%～15%）LDL-C目標值為≤2.59 mmol/L（100 mg/dl）。共有8項研究報道了該指標，研究間存在統(tǒng)計學異質性（P=0.02，I2=59%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：依折麥布聯(lián)合他汀組LDL-C達標率高于雙倍劑量他汀組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.93，95%CI：2.47～6.25，P＜0.00001；圖7）。

2.2.6 安全性2項研究報告了不良反應和與治療有關的不良反應例數(shù)，但未說明不良反應類型；1項研究報告了因不良反應退出治療例數(shù)，同樣未說明不良反應類型；5項研究報告了肝酶（AST、ALT）升高，其中3項研究升高3倍，一項研究升高2倍，1項研究輕度升高；1項研究報告了肝損害和肌損害發(fā)生率；3項研究報告了肌酸激酶（CK）升高，其中1項研究升高1倍，1項研究升高2倍，1項研究升高至正常上限三倍以上或無肌肉癥狀無法解釋的CK升高至正常上限五倍及以上；1項研究報告了肌酐（Cr）升高1倍；1項研究報告了乏力；2項研究報告了腹脹；2項研究報告皮疹；1項研究報告了腹瀉；1項研究報告了肌痛；3項研究報告了再發(fā)急性冠脈綜合征、心力衰竭、卒中等心血管不良事件。兩組研究的不良反應無明顯差異。

2.4 發(fā)表偏倚分析以LDL-C變化為基準繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖無明顯不對稱，進一步使用R語言meta程序包采用Egger線性回歸法對漏斗圖進行對稱性檢驗，結果顯示P=0.578，可認為納入的研究不存在發(fā)表偏倚。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5 異質性和敏感性分析由漏斗圖（圖8）可以發(fā)現(xiàn)，有一項研究（楊棟2013）落在虛線95%CI之外，說明該研究可能存在異質性，排除該研究對所有結局指標無明顯影響。采用固定效應模型對LDL-C變化作剔除單項研究的敏感性分析，依次剔除每項研究后，余下所納入研究的合并效應量MD圍繞在-0.37左右，并無明顯變化（圖9）。以分析方法、小樣本研究為決策節(jié)點對LDL-C變化作進一步敏感性分析：采用隨機效應模型分析，合并效應量（MD=-0.37，95%CI：-0.41～-0.34，P＜0.00001）；排除小樣本研究（樣本量＜60），合并效應量（MD=-0.39，95%CI：-0.45～-0.33，P＜0.00001）；以95%CI估算差值的標準差作敏感性分析，合并效應量（MD=-0.38，95%CI：-0.43～-0.33，P＜0.00001），合并MD值均在-0.37左右，無明顯變化且均具有統(tǒng)計學意義，提示Meta分析結果穩(wěn)健可靠。

圖9 剔除單項研究的敏感性分析森林圖

3 討論

本研究顯示，對常規(guī)他汀治療后血脂不達標冠心病患者，依折麥布聯(lián)合他汀在降低血漿LDL-C、TC水平方面優(yōu)于雙倍劑量他汀組，提高了LDL-C達標率，且安全性良好，聯(lián)合降脂優(yōu)勢明顯。

心血管疾病是目前公認嚴重危害人類健康的常見病之一。LDL-C升高在動脈粥樣硬化性疾病的進展中是重要的危險因素[22]，積極的強化降脂能降低動脈粥樣硬化的形成，減少冠脈事件的發(fā)生。多項研究顯示，LDL-C基線水平不高的冠心病患者在LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大[23]。已被證實，冠心病患者LDL-C降低可以減少心腦血管疾病的發(fā)病率和總的死亡率[25]。

他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性，借以減少內源性膽固醇合成，加速血漿LDL-C的分解代謝，降低血漿TC和LDL-C水平。但有研究表明他汀類藥物在降低肝臟內源性膽固醇合成的同時，患者腸道內外源性膽固醇的吸收會代償性增加[28]。有研究發(fā)現(xiàn)當他汀的劑量增加一倍，LDL-C降低的幅度增加5%～6%，隨著他汀劑量的增加，患者出現(xiàn)不良反應的風險增加如肝酶、肌酶譜的升高[29]。已經發(fā)表的一篇Meta分析表明大劑量的他汀與中等劑量他汀相比較，大劑量他汀可以增加不良事件的發(fā)生率[30]。許多心腦血管疾病的高危人群單用他汀治療未到達LDL-C的目標值，且一部分患者因劑量相關的不良反應難以耐受大劑量的他汀[31]；而且大劑量他汀會升高血糖和糖化血紅蛋白水平，尤其是在糖尿病前期患者和代謝綜合征患者中這一現(xiàn)象更為常見[32]。因此，尋找安全有效的降脂方案，是達到降脂目標值的有效策略。依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，通過抑制C型1類尼曼匹克-相似蛋白1（NPC1L1），抑制膳食和膽汁中的膽固醇吸收，從而使肝臟LDL受體合成增加，LDL代謝加速，降低血漿膽固醇水平[33-35]。他汀類藥物在肝臟進行廣泛的首過吸收，通過細胞色素P450 3A4同工酶代謝；依折麥布主要分布于腸肝循環(huán)，與小腸上皮刷狀緣結合。兩藥代謝途徑不同，不會增加不良反應發(fā)生的風險[36]。本研究顯示，依折麥布聯(lián)合他汀的降脂效果較雙倍劑量他汀更顯著，血清TC、LDL-C明顯改善，且不良反應無顯著差異。

然而，依折麥布應用于臨床時間尚短，目前能檢索到的比較依折麥布聯(lián)合他汀與雙倍劑量他汀降脂效果及安全性的臨床試驗數(shù)量有限，缺乏大規(guī)模RCT的證據；部分研究的質量不高，未提及盲法和分配隱藏方案，這些可能導致選擇和測量的偏倚，影響研究的質量；同時目前此方面的研究主要針對短期內血脂參數(shù)的變化，隨訪時間偏短，針對臨床終點事件的大規(guī)模研究較少，無法確定依折麥布治療的遠期獲益；納入的隨機對照試驗存在特異性差異，包括臨床設計、用藥類型和劑量、結局測量指標等；此外，研究納入的文獻對同一結局指標報告形式不同，采用估算方式統(tǒng)一形式的過程中可能會引入部分偏倚；安全性方面，不同研究對不良反應指標定義不同，無法定量合并，只能采取定性描述。因此，對于聯(lián)合治療安全性及長期的臨床獲益有待更多高質量、大樣本多中心長期的臨床隨機對照試驗來驗證，以獲取最佳證據更好的指導臨床實踐。