小劑量托伐普坦對(duì)超高齡慢性心力衰竭患者的療效及安全性評(píng)價(jià)

姚璐，陳艷梅，武云濤，田國祥，張峰

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及壽命[1,2]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，心衰人數(shù)的不斷增多已成為重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界心力衰竭的患病率為1%～2%，70歲以上患者占10%以上[4]。故因心衰而住院的患者在逐年增加。近年來心衰的治療已獲得進(jìn)步，但5年內(nèi)心衰患者死亡率仍高于50%[5]。高容量負(fù)荷、低鈉血癥是慢性心衰患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[6]，尤其對(duì)于高齡慢性心衰患者，袢利尿劑的應(yīng)用最為廣泛，易造成患者的電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、血容量不足、腎臟損害等問題。托伐普坦是一種新型的選擇性精氨酸血管加壓素（AVP）受體拮抗劑，自2003年開始，已有多項(xiàng)臨床研究觀察托伐普坦在心衰治療中的作用。然而目前關(guān)于小劑量托伐普坦在超高齡慢性心衰患者中的臨床研究，特別是觀察時(shí)間為1個(gè)月的研究相對(duì)較少。本研究選取了12例超高齡慢性心衰患者，在常規(guī)治療效果不佳的情況下加用小劑量托伐普坦片，觀察用藥1個(gè)月內(nèi)其療效及安全性，為今后在高齡老年人群中的應(yīng)用提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2017年2月至2018年11月于解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心干四科住院的慢性心衰患者12例，均為男性，最小年齡為85歲，最大年齡為97歲，平均年齡為（91.2±5.5）歲，病程（16.9±7.6）年，基礎(chǔ)疾病均伴有冠心病、高血壓、外周動(dòng)脈粥樣硬化等。慢性心衰診斷參照：《慢性心力衰竭診斷治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。所有患者心功能按紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)30 d內(nèi)行植入型輔助循環(huán)裝置或心臟移植的患者；②急性心肌梗死；③血鈉＜120 mmol/L；④嚴(yán)重的腦血管類疾??；⑤惡性腫瘤；⑥嚴(yán)重肝腎功能衰竭導(dǎo)致的心衰。

1.2 治療方法所有患者一般治療包括臥床、吸氧，在基礎(chǔ)疾病治療及規(guī)范的抗心衰治療的基礎(chǔ)上，加用托伐普坦片（蘇麥卡，規(guī)格15 mg，浙江大冢制藥有限公司）7.5 mg，1/d，口服。在連續(xù)服藥第3 d、第7 d、第30 d時(shí)，觀察患者的電解質(zhì)、心功能、尿量、血壓、心率等相關(guān)指標(biāo)的變化情況。常規(guī)的抗心衰治療藥物包括硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI/ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等。

1.3 觀察指標(biāo)觀察所有患者的臨床癥狀，并記錄以下檢測(cè)指標(biāo)：①治療前后24 h尿量，治療前尿量為患者應(yīng)用托伐普坦片前24 h的尿量；②治療前后電解質(zhì)（血鈉、血鉀）、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）的變化：所有患者取空腹肘靜脈血，離心取血清，采用羅氏公司MODULAR全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；③腦鈉肽（BNP）的變化；BNP由我院檢驗(yàn)科采用Alere公司的Alere Triage熒光免疫分析儀測(cè)定；④生命體征（血壓、心率）情況：對(duì)患者治療前后的血壓、心率進(jìn)行測(cè)定，取平均值。治療過程中嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)，如出現(xiàn)肝腎功能及電解質(zhì)的明顯異常，必要時(shí)停藥，并立即進(jìn)行相應(yīng)的處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，血鈉、血鉀、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸、BNP、尿量、血壓、心率采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，自身前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后生化指標(biāo)及尿量的變化治療后第3 d、第7 d及第30 d，患者血鈉分別上升至（140.6±3.5）mmol/L、（142.1±6.3）mmol/L、（139.9±3.5）mmol/L，與治療前（132.2±5.3）mmol/L相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且未出現(xiàn)明顯的高鈉血癥。治療后患者的BNP水平逐漸下降，治療后第7 d及第30 d分別為（550.1±127.5）pg/ml、（499.1±109.6）pg/ml，與治療前（1313.5±350.4）pg/ml相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后患者的尿量也逐漸增多，治療后第3 d（1912.4±309）ml/24 h及第7 d（1791.2±264.9）ml/24 h，與治療前（879.6±143.9）ml/24 h比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且在治療后30 d內(nèi)患者尿量可持續(xù)高于治療前水平。所有患者的血鉀水平、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）與治療前相比均無顯著變化（P＞0.05）（表1）。整個(gè)觀察期間1例出現(xiàn)口干癥狀，1例有尿頻表現(xiàn)。

2.2 患者治療前后生命體征的變化治療后第7 d及第30 d，患者的血壓、心率與治療前相比均有下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

3 討論

表1 患者治療前后生化指標(biāo)及尿量的變化（±s）

表1 患者治療前后生化指標(biāo)及尿量的變化（±s）

注：Na：血鈉；K：血鉀；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；Cr：肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸；BNP：腦鈉肽；與治療前相比，aP＜0.05，bP＜0.01

項(xiàng)目 治療前 治療后第3 d 治療后第7 d 治療后第30 d Na（mmol/L） 132.2±5.3 140.6±3.5a 142.1±6.3a 139.9±3.5a K（mmol/L） 3.9±0.3 4.0±0.4 3.9±0.5 4.3±0.4 ALT（U/L） 21.8±4.5 18.3±3.7 19.3±4.1 18.8±4.3 AST（U/L） 20.7±2.1 19.3±3.2 21.8±2.3 23.3±3.3 Cr（umol/L） 103.3±14.8 108.3±18.3 102.2±10.0 104.2±12.3 BUN（mmol/L） 8.1±2.3 7.9±2.26 7.8±2.1 8.2±2.3 UA（umol/L） 308±40.5 348±56.3 330±45.7 291±30.8 BNP（pg/ml） 1313.5±350.4 814.4±184.4a 550.1±127.5b 499.1±109.6b尿量（ml/24h） 879.6±143.9 1912.4±309b 1791.2±264.9b 1520.3±242.1a

慢性心力衰竭（CHF）是指心臟泵功能無法滿足機(jī)體需要的一種心功能不全狀態(tài)[8,9]，其發(fā)病與神經(jīng)內(nèi)分泌改變、心室重構(gòu)等多種因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，血管加壓素分泌增加，腎臟排泄功能降低，導(dǎo)致心臟高容量負(fù)荷是心力衰竭的發(fā)病機(jī)制之一[10]。近年來心衰的發(fā)病率逐年上升，已成為危害人類健康的一大殺手，而心衰是老年患者的常見疾病。研究發(fā)現(xiàn)[11,12]急性和慢性心衰均會(huì)導(dǎo)致低鈉血癥，晚期心衰患者低鈉血癥的患病率會(huì)更高，發(fā)生率可高達(dá)28.5%[13]，尤其成為老年高齡心衰患者的治療難點(diǎn)之一。因此及時(shí)有效的改善心力衰竭患者的臨床癥狀、糾正治療過程中導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂，是降低病死率的關(guān)鍵之一。

托伐普坦（tolvaptan）是一種新型的非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，用于治療伴心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征的高容或等容性低鈉血癥，是唯一獲批治療該癥的口服選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑[14]。治療心衰基本藥物為利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。而利尿劑多為袢利尿劑、噻嗪類利尿劑等，使患者伴有低鈉血癥的發(fā)生率增加，同時(shí)利尿劑抵抗的發(fā)生也會(huì)嚴(yán)重影響患者的臨床療效[15]。嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂會(huì)導(dǎo)致心律失常，加重心衰，影響其預(yù)后。而托伐普坦可與集合管上V2受體結(jié)合阻斷其活性，從而阻斷了V2受體介導(dǎo)的腎臟水的重吸收，減少了體液潴留，減低容量負(fù)荷，升高鈉離子水平，幫助多余的水份從尿液中排出，而對(duì)鈉、鉀的影響小[16]，有利于消除周圍水腫[17]。勞榮海[18]研究也表明，心衰在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦，可有效改善心衰患者心功能，并調(diào)節(jié)體內(nèi)心鈉肽、腦鈉肽、內(nèi)皮素、β內(nèi)啡肽等神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平。中國2018年心衰的診斷與治療指南將托伐普坦推薦用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，給予Ⅱa類推薦。

表2 患者治療前后生命體征的變化（±s）

表2 患者治療前后生命體征的變化（±s）

注：與治療前相比，aP＜0.05，bP＜0.01

項(xiàng)目 治療前 治療后第7 d 治療第30 d收縮壓（mmHg） 126.3±9.5 117.2±4.0a 116.6±5.3a舒張壓（mmHg） 70.1±5.7 64.0±3.8a 62.7±4.1b心率（次/min） 88.3±7.7 78.2±5.1b 74.4±5.2b

本研究發(fā)現(xiàn)，患者在原有常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量托伐普坦后，血鈉水平較治療前有所上升，并且無高鈉血癥情況發(fā)生，在治療后30天內(nèi)24 h尿量可持續(xù)高于治療前水平，同時(shí)患者的心功能指標(biāo)、血壓、心率與治療前相比均有明顯改善。綜上所述，對(duì)慢性心衰的超高齡老年患者，應(yīng)用小劑量托伐普坦后，具有較好的臨床療效，且不良反應(yīng)少，對(duì)患者的肝腎功能未見明顯影響，觀察期間僅1例出現(xiàn)口干癥狀，1例有尿頻表現(xiàn)。分析原因可能為本研究觀察的患者均為超高齡老年人，意識(shí)狀態(tài)較常人反應(yīng)遲鈍，且部分患者留置尿管，因此患者中口干、口渴的主訴較少。因考慮老年人藥物經(jīng)肝腎代謝速度減慢，故本研究采用了小劑量的托伐普坦（7.5 mg/d）作為治療量。本研究提示，小劑量的托伐普坦具有升高患者血鈉水平、增加尿量，改善心功能，穩(wěn)定血壓、心率等作用。因考慮到患者的意識(shí)狀態(tài)、一般狀況、是否能配合治療等因素，故入選觀察的患者例數(shù)較少，因此今后還需加大樣本量，同時(shí)還應(yīng)觀察常規(guī)劑量托伐普坦對(duì)超高齡患者的臨床療效及長期用藥的安全性。此外長期應(yīng)用托伐普坦的死亡率及再住院率也需進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估，以期為慢性心衰的高齡患者提供更有效更安全的治療途徑。