女性急性心肌梗死患者單核細胞與淋巴細胞比值和短期內(nèi)發(fā)生主要心血管不良事件相關(guān)性研究

秦雪婷，陳潤都，張仲柏，劉銳，陳啟文，張梅

急性心肌梗死（AMI）是指由于冠狀動脈供血中斷或不足而出現(xiàn)的局部心肌細胞壞死，是心內(nèi)科常見的危急重癥，基本病理變化是冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化或不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成所造成的管腔狹窄、血流受阻[1]。當(dāng)前AMI的發(fā)病率不斷增加并呈現(xiàn)年輕化趨勢，致殘率及致死率極高，嚴(yán)重威脅人類健康[2]，因此早期預(yù)測、盡早進行危險分層意義十分重大[3]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)單核細胞在冠脈粥樣硬化性心臟病的形成過程具有重要作用[4,5]。首先，單核細胞可滲透至內(nèi)皮間隙分化為巨噬細胞，巨噬細胞通過吞噬大量的氧化低密度脂蛋白導(dǎo)致細胞內(nèi)脂滴形成，最終形成泡沫細胞，進而導(dǎo)致粥樣斑塊的形成及失穩(wěn)，是冠脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素[6]。其次，炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的另一重要環(huán)節(jié)[7]。單核細胞通過經(jīng)典活化途徑分化成為巨噬細胞M1型，該細胞能夠分泌白介素-6，白介素-1β等多種促炎因子加劇炎癥的產(chǎn)生，促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[8]。因此，單核細胞數(shù)目增加可能會增加冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險，促進AMI的發(fā)生[9]。

淋巴細胞包括T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞，是參與機體免疫應(yīng)答的免疫細胞，還能夠?qū)?yīng)激狀態(tài)下的機體進行調(diào)整[10]。有研究[11]顯示當(dāng)機體處于急性腦血管意外的應(yīng)激狀態(tài)時，淋巴細胞亞型之間的比例失調(diào)，數(shù)目減少。還有研究[12]發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)生時，機體處于應(yīng)激狀態(tài)下，此時淋巴細胞凋亡過多會導(dǎo)致其計數(shù)降低。因此，淋巴細胞數(shù)目變化可能與AMI的發(fā)生存在相關(guān)性。

單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）是否能夠作為AMI發(fā)生的危險因素，是否能夠預(yù)測急性心肌梗死患者長期或短期內(nèi)的主要不良心血管事件（MACEs）是本課題組的研究重點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)和分組依據(jù)納入2013年1月1日至2017年12月31日就診于中國武警特色醫(yī)學(xué)中心的女性AMI 患者280例，根據(jù)入院后是否發(fā)生主要不良心血管事件（MACEs）分為MACEs組及非MACEs組。

1.1.2 診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《2010年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會AMI診斷和治療指南》[13,14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性炎癥狀態(tài)、惡性腫瘤、惡性腫瘤術(shù)后及腫瘤放化療后狀態(tài)、血液系統(tǒng)疾患、嚴(yán)重肝腎功能受損及免疫抑制劑服用狀態(tài)[15,16]。

1.1.3 資料收集基本資料：包括年齡、身高、體重、腰圍等。病史信息：包括吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)史（PCI）、冠狀動脈搭橋手術(shù)史（CABG）。輔助檢查：選取距離心肌梗死發(fā)病時間最近的血常規(guī)及生化指標(biāo)，包括血脂、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)，以及心臟彩超檢測左室射血分?jǐn)?shù)（EF值）。冠脈造影檢查：明確病變支及病變程度。Killip分級：評價AMI后患者心力衰竭嚴(yán)重程度。藥物治療：住院用藥包括利尿劑、強心劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、降脂藥、抗血小板藥或抗血小板藥物的聯(lián)合使用（拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、拜阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛）等。

1.2 院內(nèi)MACEs定義本次研究的MACEs 事件是指AMI患者入院后短期內(nèi)所發(fā)生的主要不良心血管事件，包括：惡性致命性心律失常（惡性心律失常是指高度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速、心室顫動等心律失常），再發(fā)心肌梗死、腦血管意外、心力衰竭、死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，服從正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；不服從正態(tài)的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用U檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗。對于影響AMI患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的獨立因素，采用Logistic回歸分析。用ROC曲線描述單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）對院內(nèi)MACEs發(fā)生的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACEs構(gòu)成比根據(jù)MACEs定義總結(jié)AMI患者院內(nèi)出現(xiàn)各種MACE事件的例數(shù)，惡性心律失常比率在所有MACE事件中占比最高，而再發(fā)心肌梗死占比最低（表1）。

表1 MACEs構(gòu)成比

表2 一般資料比較（±s）

表2 一般資料比較（±s）

注：MACE：主要不良心血管事件；PCI：冠狀動脈支架植入；CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)；年齡不符合正態(tài)分布

觀察指標(biāo) 非MACEs（n=231）MACEs組（n=49）P值年齡（歲） 66.0（61.0，73.0）72.0（65.5，80.0）0.001吸煙（n，%） 72（31.2） 20（31.2） 0.192飲酒（n，%） 10（4.3） 2（4.1） 0.938高血壓（n，%） 170（73.6） 34（69.4） 0.548糖尿?。╪，%） 77（33.3） 18（36.7） 0.648冠心病病史（n，%） 43（18.5） 12（25.1） 0.001陳舊性心肌梗死病史（n，%） 13（5.7） 3（5.9） 0.641 PCI手術(shù)史（n，%） 9（3.9） 2（4.5） 0.805 CABG史（n，%） 1（0.3） 1（0.38） 0.914

2.2 一般資料及病史信息在280例女性AMI患者中，MACEs組與非MACEs組在吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)史、冠狀動脈搭橋手術(shù)史統(tǒng)計上無顯著差異。入院前冠心病病史MACEs組高于非MACEs組（分別為25.1%和18.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。MACEs組患者年齡72.0（65.5，80.0）歲高于非MACEs組年齡66.0（61.0，73.0）歲，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 輔助檢查資料分析兩組患者血生化檢查結(jié)果顯示：兩組患者在三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白細胞總數(shù)、中性粒細胞數(shù)目、淋巴細胞數(shù)目、單核細胞數(shù)目、血小板數(shù)目、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白、總膽紅素、乳酸脫氫酶、鈉、纖維蛋白原等統(tǒng)計上無顯著差異。而MLR、肌酐、尿酸、D-二聚體四項指標(biāo)，MACEs組高于非MACEs組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 輔助檢查資料對比（±s）

表3 輔助檢查資料對比（±s）

注：WBC：白細胞計數(shù)；N：中性粒細胞計數(shù)；L：淋巴細胞計數(shù)；M：單核細胞計數(shù)；N/L：中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值；N/M：中性粒細胞計數(shù)與單核細胞計數(shù)比值；MLR：單核細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值；PDW：血小板體積分布寬度；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALB：血清白蛋白；TBIL：總膽紅素；LDH：乳酸脫氫酶；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Cr：肌酐；UA：尿酸；Na：鈉；FIB：纖維蛋白原；DD：D-二聚體；文中計量資料均不符合正態(tài)分布

觀察指標(biāo) 非MACEs（n=231） MACEs組（n=49） P值WBC（×109/L） 9.28（7.59,11.49） 9.02（7.76,11.44） 0.559 N（×109/L） 6.62（5.15,8.80） 6.69（4.76,9.12） 0.615 L（×109/L） 1.76（1.32,2.21） 1.55（1.21,2.03） 0.096 M（×109/L） 0.47（0.37,0.60） 0.46（0.37,0.67） 0.396 N/L 3.89（2.51,6.05） 4.05（2.62,7.08） 0.350 N/M 13.73（10.27,20.11） 13.48（9.06,18.17） 0.197 MLR 0.26（0.21,0.34） 0.30（0.23,0.42） 0.018 PDW（%） 12.30（11.10,13.90） 12.00（11.10,14.25） 0.978 ALT（μmol/L） 24.00（16.50,40.50） 23.00（14.00,35.00） 0.299 AST（μmol/L） 53.00（25.00,142.00） 24.50（21.75,153.75） 0.266 ALP（U/L） 82.00（70.00,95.00） 76.00（64.00,94.25） 0.102 GGT（U/L） 18.00（14.00,28.00） 18.00（14.50,26.25） 0.957 ALB（g/L） 38.70（36.30,41.10） 38.10（35.68,40.23） 0.291 TBIL（μmol/L） 11.60（8.60,14.48） 12.50（8.68,40.23） 0.586 LDH（U/L） 475.00（372.76,635.00） 479.50（422.25,692.75） 0.351 TC（mmol/L） 4.71（4.55,5.20） 5.06（4.61,5.22） 0.482 TG（mmol/L） 1.56（1.12,2.24） 1.56（1.19,2.34） 0.946 HDL-C（mmol/L） 1.07（0.89,1.27） 1.01（0.83,1.21） 0.181 LDL-C（mmol/L） 2.99（2.38,3.68） 2.79（2.15,3.61） 0.228 Cr（μmol/L） 56.00（49.25,69.00） 67.00（55.50,91.00） 0.001 UA（μmol/L） 281.00（233.50,337.50） 322.00（250.00,443.50） 0.004 Na（mmol/L） 139.00（136.75,141.10） 138.90（136.20,140.85） 0.482 FIB（g/L） 3.64（3.13,4.33） 3.73（3.06,4.56） 0.604 DD（μg/L） 488.75（317.92,724.49） 641.41（423.84,954.76） 0.025

2.4 冠脈造影檢查及KIllip分級比較兩組患者冠脈造影結(jié)果顯示：MACEs組多支病變占比高于非MACEs組（分別為61.2%和45.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。KIllip分級3級及4級的患者所占比例在MACEs組明顯高于非MACEs組（表4）。

2.5 住院用藥比較兩組患者住院期間用藥：在服用β受體阻滯劑、ACEI、抗血小板藥上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在服用利尿劑的患者所占比例（65.3%vs. 45.9%，P=0.010）和強心劑（24.5%vs. 8.2%，P＜0.05）上比較，MACEs組明顯高于非MACEs組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；服用ARB類降壓藥，MACEs組（24.9%）低于非MACEs組（41.1%），P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

表4 冠脈造影檢查及KIllip分級對比

表5 住院用藥比較（±s）

表5 住院用藥比較（±s）

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑

觀察指標(biāo) 非MACEs（n=231）MACEs組（n=49）P值利尿劑（n，%） 106（45.9） 32（65.3） 0.010強心劑（n，%） 19（8.2） 12（24.5） 0.001 β受體阻滯劑（n，%） 140（60.6） 29（59.2） 0.487 ACEI（n，%） 94（40.7） 26（53.1） 0.112 ARB（n，%） 95（41.1） 12（24.9） 0.029他汀類（n，%） 224（97） 47（95.9） 0.705拜阿司匹林+氯吡格雷（=1）（n，%） 208（90） 42（85.7） 0.254拜阿司匹林+替格瑞洛（=1）（n，%） 23（10） 5（10.2） 0.565

2.6 Logistic回歸將一般資料、病史信息、輔助檢查、住院用藥引入Logistic模型，對各項因素進行單因素分析時結(jié)果顯示：年齡、MLR、尿酸、雙支病變、多支病變、住院期間服用利尿劑、強心劑、ARB、降脂類藥物可以顯著影響MACEs事件的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；利用逐步回歸篩選自變量后，結(jié)果顯示MLR與MACEs事件發(fā)生風(fēng)險之間仍然存在相關(guān)性，而KILLIP分級及他汀類藥物等仍能顯著影響女性AMI患者短期內(nèi)MACEs事件發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表6）。

表6 多因素Logistic回歸分析

2.7 ROC曲線分析ROC曲線下面積為0.607（95%CI：0.517～0.698；P=0.018），提示MLR對女性AMI患者短期內(nèi)于院內(nèi)出現(xiàn)MACEs事件具有預(yù)測價值，但敏感度及特異性相對較低（圖1）。

3 討論

AMI嚴(yán)重威脅著人類生命及生存質(zhì)量，早期預(yù)防及早期治療刻不容緩[17]。冠脈粥樣硬化是AMI的病理基礎(chǔ)，單核細胞參與冠脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及斑塊的失穩(wěn)[18]，因此單核細胞數(shù)目增多可能增加AMI的發(fā)生風(fēng)險及不良預(yù)后。同時有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)較低可能提示心肌梗死患者會出現(xiàn)不良預(yù)后[19]。既往研究[20]顯示STEMI患者入院后即刻檢測的MLR是與MACEs的發(fā)生具有密切相關(guān)性的獨立危險因素。本文主要探討了單核細胞與淋巴細胞比值與女性AMI患者預(yù)后的關(guān)系。

圖1 ROC曲線分析

本次研究結(jié)果顯示，MACEs組平均年齡較非MACEs組較高，提示年齡因素可能會影響女性AMI發(fā)生的嚴(yán)重程度及預(yù)后。高齡患者由于身體機能降低，器官功能衰退，在血管再通治療中耐受性較差，AMI發(fā)生后病變復(fù)雜程度及多種并發(fā)癥的產(chǎn)生影響AMI短期內(nèi)預(yù)后。本次研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)MACEs的女性AMI患者約25.1%在本次AMI發(fā)病前有冠脈粥樣硬化性心臟病病史。冠脈粥樣硬化性心臟病病史基礎(chǔ)上再次出現(xiàn)AMI的患者，在心臟血管代償能力及心臟功能損傷后難以恢復(fù)供血供氧能力而導(dǎo)致最終出現(xiàn)MACEs。炎癥指標(biāo)如：白細胞總數(shù)、中性粒細胞數(shù)目、淋巴細胞數(shù)目等指標(biāo)在本次研究的統(tǒng)計學(xué)分析中無明顯差異。這可能與本研究血樣采集時間并未統(tǒng)一，住院時間距離AMI發(fā)生的時間存在差異以及本研究僅集中于女性AMI患者首次住院期間短期內(nèi)MACEs的發(fā)生率，研究時間較短有關(guān)。而我們將MLR作為分析指標(biāo)，可以有效抵消不同時間段女性AMI患者產(chǎn)生的時間差異。生化檢查結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)，尿酸在MACEs組相對較高。高尿酸水平通常是體內(nèi)代謝失衡的體現(xiàn)，是冠脈斑塊形成的危險因素[21]。兩組患者住院期間利尿劑、強心劑的使用上MACEs組明顯高于非MACEs組，可能與患者在MACEs（例如：心力衰竭）發(fā)生時使用相關(guān)藥物治療相關(guān)。單因素Logistic回歸分析顯示MLR是女性AMI患者首次住院期間MACEs發(fā)生的獨立危險因素，而在校正傳統(tǒng)高危因素后，MLR與女性AMI患者短期內(nèi)發(fā)生MACEs的風(fēng)險之間的相關(guān)性有所降低。此外，年齡及尿酸依然是影響女性患者MACEs發(fā)生的高危因素。ROC曲線下面積為0.607，證實MLR可以用來作為預(yù)測女性AMI患者首次住院期間短期內(nèi)是否發(fā)生MACEs。

Jin等[22]研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯/高密度脂蛋白對AMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACEs事件有預(yù)測價值。王慧等[23]研究發(fā)現(xiàn)單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值可作為ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)出現(xiàn)MACEs事件獨立的預(yù)測因素。Marco等[24]通過對6560例經(jīng)介入治療的急性心肌梗死患者進行6年隨訪，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞/淋巴細胞可作為1年后心因性死亡的預(yù)測指標(biāo)。研究患者AMI期間生化指標(biāo)預(yù)測AMI患者預(yù)后，及早進行危險分層、二級預(yù)防對于改善AMI患者預(yù)后意義重大。本次研究結(jié)果提示，MLR能夠作為女性AMI患者首次住院期間短期內(nèi)發(fā)生MACEs事件的預(yù)測指標(biāo)，其敏感性及特異性需要進一步研究證實，因此在后續(xù)研究中，本研究團隊將進行多中心大樣本研究及長期隨訪，明確MLR在女性AMI患者長、短期內(nèi)發(fā)生MACEs事件中的預(yù)測價值，并希望通過聯(lián)合其他指標(biāo)提高其預(yù)測及診斷準(zhǔn)確性。同時，本研究團隊將進一步研究針對男性AMI患者具有預(yù)測價值的指標(biāo)，幫助早期預(yù)防，早期診斷，以期最終達到降低AMI病死率的目的。