如何看待美國(guó)感染病學(xué)會(huì)對(duì)拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)膿毒癥指南的質(zhì)疑

李建國(guó)

0 引 言

自2002年美歐等重癥醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)組織發(fā)布《巴塞羅那宣言》以來(lái)，拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(Surviving Sepsis Campaign， SSC)已經(jīng)制定和更新了四版膿毒癥和感染性休克處理指南，極大增強(qiáng)了業(yè)界對(duì)該組綜合征的重視程度，規(guī)范和提高了診療水平，大幅度改善了患者的臨床結(jié)局[1]。最新的一版SSC指南(2016)于2017年初頒布[2]。隨后不久，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)正式發(fā)表立場(chǎng)陳述文件，明確表示不認(rèn)可新版SSC指南[3]。指出在指南的更新過(guò)程中，IDSA代表就感染相關(guān)內(nèi)容提出不同觀點(diǎn)，但最終未被采納。文章羅列了與SSC指南(2016)八個(gè)方面的分歧，并比較詳盡地闡述了他們的觀點(diǎn)。

1 區(qū)分膿毒癥與非感染性綜合征

IDSA認(rèn)為，SSC指南并未重視診斷膿毒癥經(jīng)常面臨的實(shí)際困難。臨床上判定患者是否存在感染、患者的器官功能障礙究竟是感染還是非感染原因，并非易事。研究提示，診斷為膿毒癥入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者中，事后經(jīng)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)核實(shí)，有高達(dá)40%的患者實(shí)際上并無(wú)感染[4]。許多開(kāi)始似乎是感染的患者，最終發(fā)現(xiàn)并非為感染性疾病，或者患者的確存在感染，但抗細(xì)菌藥物治療無(wú)效(如病毒感染)。對(duì)所有這些患者使用抗生素都是有害而無(wú)益的。

此外IDSA認(rèn)為，SSC指南將疑似膿毒癥和疑似感染性休克混為一談，可能導(dǎo)致對(duì)所有患者套用相同的抗感染治療推薦意見(jiàn)。若患者存在休克并存在感染，則立即使用廣譜抗生素和輸液是恰當(dāng)?shù)腫5]；而對(duì)病情不甚嚴(yán)重，且不能確定是否存在感染的患者，則應(yīng)避免使之遭受過(guò)度使用抗生素的風(fēng)險(xiǎn)。

2 經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

SSC指南(2016)強(qiáng)烈推薦，一旦識(shí)別膿毒癥和感染性休克應(yīng)盡快經(jīng)靜脈應(yīng)用抗菌藥物，要求在識(shí)別后1 h內(nèi)啟動(dòng)用藥。這項(xiàng)推薦意見(jiàn)沿襲了SSC各版指南觀點(diǎn)。IDSA同意對(duì)嚴(yán)重感染患者應(yīng)盡快給于抗菌藥物治療[6]，也認(rèn)可提出一個(gè)容易評(píng)估的鼓勵(lì)及時(shí)啟動(dòng)抗生素給藥推薦意見(jiàn)，是可行和有建設(shè)性的。但目前無(wú)法確定所謂及時(shí)給藥應(yīng)解釋為1 h、2 h、3 h抑或其他。IDSA擔(dān)心規(guī)定一個(gè)過(guò)于激進(jìn)的固定給藥時(shí)間框架，結(jié)果可能并非所愿：因?yàn)榇蠹叶挤鋼矶狭?zhēng)達(dá)到這個(gè)時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制部門(mén)勢(shì)必也按“1h內(nèi)用藥”進(jìn)行質(zhì)控檢查，從而顯著加大了廣譜抗生素用于并非感染而癥狀類(lèi)似感染患者的可能性。

IDSA提出，不妨類(lèi)比于治療高血壓的方法對(duì)患者分層處理：將膿毒癥視為醫(yī)療亞急癥(medical urgency)，而感染性休克為醫(yī)療急癥(medical emergency)。對(duì)于感染性休克患者，最佳做法是快速評(píng)估，認(rèn)定啟用抗生素是緊急措施，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)通力合作盡可能縮短從開(kāi)具醫(yī)囑到啟動(dòng)每種抗生素給藥的時(shí)間。而對(duì)似乎為感染而無(wú)休克的患者，首先應(yīng)盡可能搜集更多資料、乃至等待后續(xù)檢查結(jié)果以確定始動(dòng)原因是否為感染。若經(jīng)評(píng)估的確為感染而有使用抗生素指證，則應(yīng)確保盡快啟動(dòng)抗生素輸注。

此外，IDSA指出， SSC指南也沒(méi)有明確界定計(jì)算所謂“1h內(nèi)啟用”的起點(diǎn)和終點(diǎn)。有許多可能的計(jì)算起點(diǎn)：生命體征記錄首次發(fā)熱的時(shí)間、醫(yī)務(wù)人員首次接觸患者的時(shí)間、急診收住的時(shí)間、膿毒癥篩查陽(yáng)性的時(shí)間、首次記錄器官功能障礙的時(shí)間、給出首個(gè)抗生素醫(yī)囑的時(shí)間等；同樣也存在許多可能的計(jì)算終點(diǎn)：至啟用首個(gè)抗生素的時(shí)間、至啟用所有抗生素的時(shí)間、至啟用恰當(dāng)抗生素的時(shí)間等。若無(wú)統(tǒng)一界定，則會(huì)帶來(lái)執(zhí)行上的混亂。

3 血培養(yǎng)與靜脈導(dǎo)管

確診膿毒癥或感染性休克的標(biāo)準(zhǔn)方法是抽取血液及其他可能的體液和組織進(jìn)行培養(yǎng)。IDSA批評(píng)SSC關(guān)于應(yīng)用抗菌藥物前至少抽取2份血培養(yǎng)標(biāo)本的推薦意見(jiàn)含糊不清：究竟是指經(jīng)外周穿刺和靜脈導(dǎo)管各抽取一份，還是指分別留取需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)各一份？就算是經(jīng)靜脈導(dǎo)管采血，SSC指南也沒(méi)有說(shuō)明是從所有導(dǎo)管和所有管腔抽血、以及有多根導(dǎo)管或多腔導(dǎo)管的采血先后順序如何。此外，對(duì)于SSC關(guān)于若導(dǎo)管是可能的感染源應(yīng)予拔除的建議，IDSA提出質(zhì)疑：對(duì)帶導(dǎo)管的膿毒癥患者而言，所有靜脈導(dǎo)管(尤其是留置多日并多次使用者)豈不都是“可能的感染源”嗎？IDSA認(rèn)為，指南應(yīng)該明確推薦，在存在頑固性休克、難治性病原體感染及持續(xù)菌血癥時(shí)拔除導(dǎo)管。

4 聯(lián)合治療與多藥治療

SSC指南(2016)專(zhuān)門(mén)列表就抗感染治療的6個(gè)重要術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了定義和說(shuō)明。其中經(jīng)驗(yàn)性治療和靶向/確定性治療兩術(shù)語(yǔ)與過(guò)去的定義無(wú)異，但對(duì)多藥治療、聯(lián)合治療和廣譜治療定義的描述，遭到IDSA質(zhì)疑。SSC指南(2016)特別將廣譜治療與聯(lián)合治療加以區(qū)別，兩者的目的是不同的。廣譜治療的目的是擴(kuò)展對(duì)可能致病菌的覆蓋范圍，從而保證經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)至少有1個(gè)抗菌藥物是有效的；而聯(lián)合治療的目的則是增強(qiáng)對(duì)已知致病菌的清除效果、抑制細(xì)菌產(chǎn)生毒素或產(chǎn)生免疫調(diào)理作用，并明確推薦聯(lián)合治療僅用于感染性休克患者。

IDSA指出，SSC對(duì)這些術(shù)語(yǔ)的描述令人費(fèi)解，并非通常被廣泛接受的定義；也沒(méi)有確切證據(jù)支持聯(lián)合治療用于感染性休克能提高病原體清除[7]。對(duì)高敏感的病原體，使用單個(gè)高活性藥物治療即可[8]。僅在具有有多重耐藥菌感染高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，使用多藥經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療才是恰當(dāng)?shù)?。而將此策略擴(kuò)大到針對(duì)所有膿毒癥患者，尤其是入住低耐藥水平醫(yī)療單位的患者，勢(shì)必造成抗菌藥物的過(guò)度應(yīng)用。

5 降鈣素原

SSC指南(2016)建議，可將降鈣素原測(cè)量水平用于指導(dǎo)縮短抗菌藥物療程；并建議對(duì)最初疑似感染但隨后感染臨床證據(jù)有限者參考PCT水平指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性抗生素的停藥。IDSA除指責(zé)這些描述某些字眼上不妥外，還認(rèn)為指南未給出可供臨床醫(yī)師遵循的具體循證建議，從而讀者不得不自行尋找其他相關(guān)資源才能貫徹實(shí)施；同時(shí)，IDSA對(duì)文獻(xiàn)的解讀是RCT顯示在重癥感染患者降鈣素原指導(dǎo)抗生素療程是可行和安全的。這一描述似乎也并非具體的可供操作指導(dǎo)意見(jiàn)。

6 藥代學(xué)/藥效學(xué)

近年來(lái)大量事實(shí)證明，重癥患者抗菌藥物的PK/PD迥異于普通患者，只有采用個(gè)體化用藥方案，達(dá)到PK/PD目標(biāo)才能確保療效。SSC指南(2016)首次推薦，依據(jù)公認(rèn)的PK/PD原理和所用藥物的特性?xún)?yōu)化劑量和給藥策略。這反映了近年來(lái)的相關(guān)進(jìn)展。IDSA則認(rèn)為，指南的推薦意見(jiàn)過(guò)于粗略，對(duì)如何優(yōu)化PK/PD缺乏細(xì)節(jié)描述。例如若SSC指南認(rèn)定有證據(jù)表明某些抗菌藥物延長(zhǎng)給藥是能獲益的，就應(yīng)提示臨床醫(yī)師如何操作：起始如何給藥(某些病例需先快速給藥1次)，以及后續(xù)劑量如何給藥等。盡管IDSA的意見(jiàn)不無(wú)道理，但是要求指南對(duì)紛繁復(fù)雜的各種抗生素治療方案均給出具體的操作意見(jiàn)并非易事，也可能超出了SSC指南的范圍。

7 持續(xù)的預(yù)防

SSC指南(2016)指出，對(duì)非感染原因的嚴(yán)重炎癥狀態(tài)(如重癥胰腺炎、燒傷)，不推薦持續(xù)全身性應(yīng)用抗菌藥預(yù)防感染。IDSA反駁道，這是否意味著SSC認(rèn)為非持續(xù)性預(yù)防應(yīng)用是有指證的？并指出SSC指南(2016)正文中有這樣一段描述：“對(duì)特定的有創(chuàng)性操作，進(jìn)行短期抗生素預(yù)防可能是合適的”。據(jù)此認(rèn)為SSC實(shí)際上是主張預(yù)防性治療的。IDSA認(rèn)為，許多情況下進(jìn)行抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療是合理的，但堅(jiān)信不存在感染便無(wú)使用抗生素治療的指證，即不主張預(yù)防性治療感染。

8 療 程

關(guān)于抗菌藥物的療程，SSC指南(2016)建議多數(shù)患者為7～10 d。同時(shí)也建議：某些患者可采用更短療程，如感染源已得到控制的腹腔或尿道感染、非解剖復(fù)雜性腎盂腎炎等；某些患者需采用更長(zhǎng)療程，如臨床反應(yīng)緩慢、感染灶未引流、金葡菌血癥、某些真菌和病毒感染、有免疫缺陷(含中性粒細(xì)胞減少癥)者等。

IDSA認(rèn)為這些推薦過(guò)于簡(jiǎn)單，存在對(duì)某些感染治療不充分、且另外的一些感染治療過(guò)度的風(fēng)險(xiǎn)。每個(gè)患者各有其獨(dú)特的宿主和微生物復(fù)雜相互作用，指南文件很難就療程做出具體的建議。IDSA建議，總結(jié)如何對(duì)療程進(jìn)行考量并根據(jù)不同狀況做出推薦，而非試圖就所有不同狀況給出普遍通用的推薦意見(jiàn)。這一點(diǎn)似乎與SSC指南(2016)的建議并無(wú)大的分歧。

綜上所述，不難看出IDSA的陳述意見(jiàn)通篇僅限于抗感染相關(guān)內(nèi)容，并非對(duì)SSC指南的全面否定。即使針對(duì)感染相關(guān)問(wèn)題，IDSA的觀點(diǎn)也沒(méi)有根本顛覆SSC的相關(guān)推薦，而更多是推薦程度和描述細(xì)節(jié)上的差異。IDSA作為抗感染領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體，更關(guān)注避免抗生素過(guò)度應(yīng)用，如強(qiáng)調(diào)區(qū)分感染與非感染原因、反對(duì)一律在1h內(nèi)給于抗菌藥物、避免持續(xù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物等。這些意見(jiàn)是合理和值得重視的，有利于減少不恰當(dāng)使用抗生素導(dǎo)致的危害和耐藥。許多存在分歧的事項(xiàng)目前未必都有證據(jù)能夠提出一致的推薦意見(jiàn)，但引起討論和關(guān)注、指明深入探討的方向，對(duì)于優(yōu)化抗感染治療具有非常積極的意義。