醫(yī)學(xué)研究生神經(jīng)科學(xué)方向培養(yǎng)模式的設(shè)計(jì)和組織

萬(wàn)麗丹，伍洪昊，石 萍，劉 剛

0 引 言

神經(jīng)生物學(xué)是從分子、細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路和整體水平研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、功能與發(fā)育等問題的綜合性學(xué)科[1]。神經(jīng)生物學(xué)教學(xué)的重要任務(wù)是將本課程的基本原理和重要進(jìn)展傳授于學(xué)生，從而使他們形成完整、系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)[2]。目前，我校對(duì)神經(jīng)科學(xué)方向的醫(yī)學(xué)研究生的培養(yǎng)模式以導(dǎo)師制為主導(dǎo)，研一階段的基礎(chǔ)理論教學(xué)一方面是復(fù)習(xí)神經(jīng)系統(tǒng)總論和分論，另一方面是有針對(duì)性地講述《神經(jīng)解剖學(xué)》的部分章節(jié)，同時(shí)注重神經(jīng)系統(tǒng)雙語(yǔ)教學(xué)和考核。筆者認(rèn)為，在現(xiàn)有培養(yǎng)模式的基礎(chǔ)上，任課教師有必要將一部分神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)引入課堂，以便培養(yǎng)學(xué)生對(duì)科研的興趣和思路，為他們今后從事和神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的基礎(chǔ)和臨床工作做正確引導(dǎo)和理性鋪墊。

1 神經(jīng)系統(tǒng)總論和分論的講授方法

神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，具體包括脊髓、腦干、小腦、間腦、端腦、脊神經(jīng)和腦神經(jīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)均包含位置、外形和內(nèi)部結(jié)構(gòu)三部分重點(diǎn)內(nèi)容，內(nèi)部結(jié)構(gòu)尤其重要；脊神經(jīng)和腦神經(jīng)的學(xué)習(xí)則更復(fù)雜，需要結(jié)合內(nèi)部結(jié)構(gòu)來(lái)理解和記憶。由于基礎(chǔ)理論這部分內(nèi)容，信息量較大，可以采用圖表的格式和邏輯進(jìn)行闡述，一方面方便教師授課，另一方面便于學(xué)生掌握。

2 研究神經(jīng)核團(tuán)及其研究?jī)r(jià)值和潛值

神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域提供了廣泛可供研究的方向，包括縱深方向和關(guān)聯(lián)方向。剛?cè)腴T的學(xué)生可以選取神經(jīng)核團(tuán)作為研究重點(diǎn)，神經(jīng)核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元胞體和樹突聚集的部位，是形成突觸、合成信號(hào)、發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)的起始部位，其可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶等腦高級(jí)功能的基礎(chǔ)。

2.1以上海中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所為例神經(jīng)科學(xué)是 21 世紀(jì)最活躍的前沿基礎(chǔ)學(xué)科，然而中國(guó)的研究進(jìn)展還趕不上國(guó)際步伐。在這個(gè)背景下成立的中科院神經(jīng)所，致力于神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究的各個(gè)領(lǐng)域，包括分子、細(xì)胞和發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)、系統(tǒng)和計(jì)算神經(jīng)科學(xué)以及認(rèn)知和行為神經(jīng)科學(xué)，科研梯隊(duì)不斷壯大，科研方向不斷拓展，目前已成為國(guó)內(nèi)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的翹楚和前沿，其最顯著的研究特點(diǎn)為權(quán)威、創(chuàng)新、有趣、深刻、可信。神經(jīng)所提供了有助于嚴(yán)謹(jǐn)科研工作、高效科研產(chǎn)出、良性科研合作的環(huán)境，為研究者提供高質(zhì)量的專業(yè)訓(xùn)練，為中國(guó)神經(jīng)科學(xué)家提供了立足于本土與國(guó)際同行競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。

2.2國(guó)內(nèi)其他高校攻關(guān)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域代表性論文發(fā)表情況對(duì)于國(guó)內(nèi)研究者來(lái)說(shuō)，代表神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威性研究結(jié)果更多地發(fā)表在了Neuron、NatureNeuroscience和JournalofNeuroscience上，Science上發(fā)表的文章則能極大地體現(xiàn)專家的選題是否新穎和創(chuàng)新。同樣的，同學(xué)們可以關(guān)注如北京大學(xué)、清華大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等發(fā)表的高影響因子文章。影響因子的高低不僅代表科研的難易程度，還包括可行性、操作性、創(chuàng)新性和重復(fù)性，影響因子越高，文章思路和觀點(diǎn)越創(chuàng)新、越嚴(yán)謹(jǐn)、越有借鑒的可能；另一方面，權(quán)威性研究就像是一盞明燈，對(duì)同學(xué)們今后的學(xué)業(yè)事業(yè)起到指引、提攜和激勵(lì)作用。

雖然中國(guó)近4 年在TOP5 期刊中排名第2 的影響因子為20.614的AnnualReviewofNeuroscience上發(fā)文量仍然為零，而且TOP5 期刊文章總體數(shù)量仍然偏低，但是中國(guó)已經(jīng)在TOP5 期刊中的2 種實(shí)現(xiàn)零的突破，在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域排名第1 的影響因子為31.673 的NatureReviewsNeuroscience上近2 年發(fā)文4 篇，在排名第4 的影響因子為16.008 的TrendsinCognitiveSciences上近兩年發(fā)文3 篇，而且所發(fā)表的文章篇均被引頻次超過(guò)全球平均水平，說(shuō)明中國(guó)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)W者已經(jīng)在頂尖影響因子期刊上占有一席之地，不僅高質(zhì)量文章數(shù)量有提升，而且已經(jīng)產(chǎn)生相應(yīng)的影響力[3]。

3 結(jié)合神經(jīng)科學(xué)研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)在教學(xué)中的解讀和體現(xiàn)

創(chuàng)新和嚴(yán)謹(jǐn)是產(chǎn)出優(yōu)秀科研成果的兩大要素。因此，教師在神經(jīng)科學(xué)教程中需要注意如何由教材上已有的理論知識(shí)向較新較熱門的科學(xué)研究進(jìn)行分步過(guò)渡。傳統(tǒng)教學(xué)模式在穩(wěn)定的社會(huì)科技發(fā)展階段有利于高效率、大容量地傳授系統(tǒng)的文化科學(xué)知識(shí)，從而能夠迅速培養(yǎng)出大批知識(shí)型、繼承型人才[4]。中國(guó)科技大學(xué)在神經(jīng)科學(xué)專業(yè)研究生培養(yǎng)中，將研究型教學(xué)理念引入到每個(gè)具體教學(xué)環(huán)節(jié)，在專業(yè)理論課教學(xué)中，聘請(qǐng)國(guó)內(nèi)知名專家介紹領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與前沿?zé)狳c(diǎn)問題，研究型教學(xué)注重教學(xué)與科研相結(jié)合，強(qiáng)調(diào)教學(xué)內(nèi)容的前沿性、先進(jìn)性、探索性和教學(xué)方法的多樣性，非常適合研究型人才培養(yǎng)[5]。筆者采用的教學(xué)方法為四步：一是梳理和剖析理論知識(shí)；二是拆解和重構(gòu)基本的科研思路；三是研習(xí)最新科研進(jìn)展；四是提出創(chuàng)新問題或假設(shè)。

以浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究中心2018年最新發(fā)表于Nature上的文章AstroglialKir4.1inthelateralhabenuladrivesneuronalburstsindepression為例[6]，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥大鼠外側(cè)韁核部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞上的內(nèi)向整流性鉀離子通道Kir4.1通道是上調(diào)的，胞外K+清除增多，而外向整流型 K+通道([K+]out)是下調(diào)的，這意味著突觸間隙內(nèi)K+濃度顯著降低，導(dǎo)致與之相接觸的神經(jīng)元軸膜內(nèi)負(fù)電荷增多，細(xì)胞膜出現(xiàn)超極化，似乎是作為代償，膜表面T-type voltage-sensitive calcium channels (T-VSCCs)的活性被觸發(fā)引發(fā)帶正電荷的Ca2+內(nèi)流去盡可能維持膜內(nèi)正電荷，雖然啟動(dòng)了NMDAR依賴性簇狀放電burst firing，但是導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。該文揭示了腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞是如何通過(guò)影響與抑郁癥相關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)元的神經(jīng)電生理改變從而介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生。接下來(lái)，以“四步法”來(lái)引導(dǎo)學(xué)習(xí)者如何審視文獻(xiàn)中研究者的意圖來(lái)習(xí)得科研思路的養(yǎng)成：一是梳理和剖析理論知識(shí)。首先，給學(xué)生介紹關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)的重要含義，例如文中提到的超極化，它是細(xì)胞膜收到信號(hào)或刺激后產(chǎn)生的膜內(nèi)外電位差的數(shù)值向膜內(nèi)負(fù)值加大的方向變化的現(xiàn)象，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要作用。超極化的發(fā)生是細(xì)胞抑制的前提，和去極化的膜電位變化方向相反，背離了動(dòng)作電位發(fā)生的方向，細(xì)胞無(wú)法興奮。引起超極化的因素有：突觸后膜受抑制性傳遞物質(zhì)的作用，K+外流Cl-內(nèi)流引起；在動(dòng)作電位之后，由于K+過(guò)度外流引起復(fù)極后超極化，膜內(nèi)負(fù)值加大。二是拆解和重構(gòu)基本的科研思路。引導(dǎo)學(xué)生深入理解神經(jīng)元如何出現(xiàn)了超極化，引起這種現(xiàn)象的最根本原因是突觸間隙內(nèi)K+濃度降低，其原因是與神經(jīng)元接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir4.1通道的上調(diào)介導(dǎo)了突觸間隙內(nèi)K+清除增多，而K+是可以從膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)返回突觸間隙的，因此同時(shí)發(fā)生的還有外向整流型 K+通道下調(diào)，這導(dǎo)致從膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)返回突觸間隙的K+減少，在兩種門控因素的作用下，導(dǎo)致了突觸間隙內(nèi)K+濃度降低。根據(jù)濃度差原理，神經(jīng)元胞內(nèi)K+外流，膜內(nèi)呈現(xiàn)負(fù)電荷增多，細(xì)胞出現(xiàn)超極化。三是研習(xí)最新科研進(jìn)展。在研究者的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，他們首先是通過(guò)神經(jīng)電生理設(shè)備驗(yàn)證了抑郁癥模型中某些特定神經(jīng)元出現(xiàn)了超極化和簇狀放電，也就是說(shuō)他們通過(guò)文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)本來(lái)就知道神經(jīng)元出現(xiàn)了超極化?？蒲兴季S模式推動(dòng)研究者去了解這些神經(jīng)元的經(jīng)歷，對(duì)其原因一探究竟，最終目的是研發(fā)藥物來(lái)針對(duì)性地解決問題。因此，他們首先利用免疫化學(xué)方法著眼于對(duì)某一因素例如K+、Ca2+及其通道進(jìn)行檢測(cè)，從發(fā)病的本質(zhì)或源頭對(duì)單一因素或復(fù)合因素相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑或方式的變化進(jìn)行觀察和分析。為了進(jìn)一步確信某因素和疾病的密切相關(guān)性，研究者通常會(huì)用到基因表達(dá)調(diào)控手段例如基因敲除或敲減使關(guān)聯(lián)蛋白表達(dá)沉默或減少，又或者通過(guò)增強(qiáng)其基因的表達(dá)使蛋白水平表達(dá)升高，至少需要通過(guò)正反兩方面來(lái)驗(yàn)證某種因素是如何影響疾病的發(fā)生發(fā)展的。四是提出創(chuàng)新問題或假設(shè)。需要提醒學(xué)生注意有些科學(xué)秘密所暴露的微小線索和常識(shí)之間的關(guān)聯(lián)。例如，針對(duì)抑郁癥患者食用富含K+的香蕉可以讓個(gè)體感到愉悅，這是一種常識(shí)。但這常識(shí)下是何機(jī)制呢？從這個(gè)角度引導(dǎo)學(xué)生，則不難想象神經(jīng)科學(xué)專家想弄明白抑郁癥的發(fā)病機(jī)制里是否包含K+及其通道門控因素。從該文的結(jié)論可以得出一個(gè)隱喻性問題：抑郁癥大鼠Kir4.1上調(diào)后，雖然細(xì)胞外K+清除增多，而香蕉等高鉀食物的食用是否維持了胞外K+濃度使細(xì)胞膜減少發(fā)生超極化的頻率和時(shí)長(zhǎng)，短暫地維持正常動(dòng)作電位的發(fā)生，減少簇狀放電的發(fā)生，從而部分地緩解了抑郁癥狀？當(dāng)然，我們也可以通過(guò)研發(fā)藥物來(lái)上調(diào)外向整流型 K+通道的表達(dá)水平，增加突觸間隙內(nèi)的K+濃度，或許同樣可以緩解神經(jīng)元超極化的發(fā)生?？傊灰屔窠?jīng)元膜表面的T-VSCC通道被激發(fā)導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流介導(dǎo)后續(xù)反應(yīng)就好。因此，藥物治療抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，就是來(lái)源于這些對(duì)現(xiàn)象下的機(jī)制研究，有些藥物是作用于放電終端NMDAR的，有些藥物作用于T-VSCC，將來(lái)或許有新藥是作用于發(fā)病源頭的例如如何維持突觸間隙內(nèi)K+濃度、杜絕神經(jīng)元超極化的發(fā)生。

4 結(jié) 語(yǔ)

本文以神經(jīng)系統(tǒng)為例，從細(xì)節(jié)出發(fā)，提供一種新型的醫(yī)學(xué)研究生培養(yǎng)思路和方案，從任課教師的角度給學(xué)生提供一些幫助，歡迎同行進(jìn)行補(bǔ)充；其次，筆者基于科研道路的艱辛與迷茫，大量的研究工作不一定能得出高質(zhì)量、有價(jià)值、可發(fā)表的結(jié)果和結(jié)論。我們真誠(chéng)地希望年輕一代志存高遠(yuǎn)，向最權(quán)威最全面的研究?jī)?nèi)容看齊，不斷創(chuàng)新、創(chuàng)造，有所建樹；最后，從大局觀來(lái)說(shuō)，代表一流水平的頂尖高校和研究所從事的研究方向可謂非常全面，文章水平高且值得信賴。如果學(xué)生心中的信念是向最高峰看齊，那么即使不能達(dá)到和接近最高層次，也能因?yàn)轶w會(huì)到巨大差距而持之以恒的努力。因此，培養(yǎng)單位需要深思的一個(gè)重點(diǎn)問題是如何給學(xué)生做整齊劃一的學(xué)業(yè)規(guī)劃，同時(shí)用最好的培養(yǎng)和教化在他們的心中種下奉獻(xiàn)和傳承的種子，最終以每一代人的貢獻(xiàn)使我國(guó)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究水平趕超發(fā)達(dá)國(guó)家。