胃腸間質(zhì)瘤治療新進(jìn)展

熊建波，羅賢施綜述，李正榮，揭志剛審校

0 引 言

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)是最常見的間葉源性腫瘤，占據(jù)軟組織肉瘤的20%，年發(fā)病率接近百萬分之二十，平均發(fā)病年齡65歲，男性與女性發(fā)病率相當(dāng)[1-2]。目前，GISTs被認(rèn)為是起源于Cajal細(xì)胞或其前體細(xì)胞[3]，而體細(xì)胞中的KIT或PDGFRA基因突變?nèi)匀槐徽J(rèn)為是GISTs發(fā)生發(fā)展中的主要驅(qū)動(dòng)因素。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的不斷明確，以伊馬替尼為代表的一線藥物治療和以手術(shù)切除為主的綜合治療越來越受到廣大學(xué)者的認(rèn)可，本文就GISTs在治療方面的進(jìn)展作一綜述。

1 手術(shù)治療

外科手術(shù)是局限型或潛在可切除GISTs患者的首選治療方式，手術(shù)目的是達(dá)到R0切除，術(shù)中應(yīng)盡量避免腫瘤破裂，由于GISTs較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以，GISTs手術(shù)切除時(shí)并不需要常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[4-5]。手術(shù)切除方法包括開放手術(shù)、腹腔鏡下切除手術(shù)及胃腸鏡下切除手術(shù)。開放手術(shù)在當(dāng)今應(yīng)用最多、最成熟；而隨著各醫(yī)療中心外科醫(yī)師腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的不斷提高，越來越多的GIST正在通過腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行切除。一般認(rèn)為，腫瘤<5 cm、位于較好切除部位，如胃體前壁、胃大彎側(cè)，可考慮采用腹腔鏡切除[6]。近年來，亦有>5 cm的GISTs采用腹腔鏡切除手術(shù)的報(bào)道，但其適應(yīng)證目前仍存在爭議，主要爭議集中在腹腔鏡下切除能否保證腫瘤切緣完整、如何保證腫瘤不破裂等[7-8]。胃腸鏡下GIST切除仍然在不斷爭議中前行，一般來說2 cm以下的GIST可考慮該手術(shù)，但如何區(qū)分腫瘤邊界、保證邊界清晰、包膜完整是其面臨的主要問題[9]。同時(shí)，由于胃小GISTs惡變率很低，對(duì)待該類患者，是繼續(xù)觀察，還是積極手術(shù)切除仍然存在爭議[10-11]。合并消化道梗阻、出血、穿孔或內(nèi)瘺等外科急癥的巨大GISTs，均是外科手術(shù)的適應(yīng)癥；但對(duì)于無上訴外科急癥的轉(zhuǎn)移性巨大GISTs，是先行手術(shù)減瘤治療還是先行靶向治療再伺機(jī)行手術(shù)治療，仍然存在爭論[12]。對(duì)于外科手術(shù)切緣的距離這一問題，學(xué)界觀點(diǎn)仍未統(tǒng)一。Ahlen等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)入組70例接受外科治療的GIST患者的隊(duì)列研究顯示，廣泛切除(≥2 cm)的39例患者有2例出現(xiàn)局部/腹膜復(fù)發(fā)，邊緣切除(<2 cm)的22例患者中，7例出現(xiàn)局部/腹膜復(fù)發(fā)，病灶內(nèi)切除(R1切除)18例有13例出現(xiàn)局部/腹膜復(fù)發(fā)；手術(shù)邊緣≥2 cm有利于減少術(shù)后復(fù)發(fā)。但亦有研究認(rèn)為，只要鏡下切緣陰性即可，至于病理切緣距離，其對(duì)預(yù)后無影響[14]。針對(duì)手術(shù)切緣這一問題，僅達(dá)到顯微鏡下切緣陰性抑或切緣達(dá)到肉眼下1 cm、2 cm或需要更廣泛切緣仍然需要進(jìn)一步評(píng)估。

2 新輔助治療

術(shù)前伊馬替尼治療可縮小腫瘤體積，縮小手術(shù)范圍，減少術(shù)中出血，將不可切除的GISTs轉(zhuǎn)換成可切除，減少多器官切除的可能性[15]。對(duì)于術(shù)中可能引起大出血或腫瘤破裂的巨大GISTs(>10 cm)，十二指腸、食管胃結(jié)合部及低位直腸等特殊部位及腫瘤侵犯重要器官術(shù)中可能引起損傷等GISTs患者可考慮新輔助治療。伊馬替尼新輔助治療起始劑量一般推薦400 mg/d，然而，對(duì)于外顯子9突變的患者，起始劑量采用600 mg/d或800 mg/d可能患者獲益更大。治療期間每2～3個(gè)月進(jìn)行一次療效評(píng)估，新輔助治療持續(xù)時(shí)間最多6～9個(gè)月，一般不超過12個(gè)月[15]。

新輔助治療依然存在其問題，如治療前如何更好的評(píng)估GISTs的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素？由于GISTs是一個(gè)血運(yùn)豐富、質(zhì)脆的腫瘤，診斷性穿刺活檢有造成腫瘤破裂大出血的可能性；同時(shí)，診斷性活檢取的組織較少，在統(tǒng)計(jì)核分裂象時(shí)可能并不是那么準(zhǔn)確[16]。經(jīng)新輔助治療后術(shù)中如何確定腫瘤邊界？新輔助治療有效的GISTs，其核分裂象往往因?yàn)橐榴R替尼治療而發(fā)生變化，如何對(duì)這部分腫瘤進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)就顯得更為棘手；特別是對(duì)于一些術(shù)前考慮為中高危組而病理未確診的患者，新輔助治療后再行手術(shù)治療的術(shù)后病理顯示為低危組的這部分患者，術(shù)后是否應(yīng)該繼續(xù)行伊馬替尼治療？其治療時(shí)限如何界定呢？目前仍然缺乏相應(yīng)的研究及共識(shí)來規(guī)范這些問題。

3 術(shù)后輔助治療

盡管手術(shù)仍然是局限型或潛在可切除GISTs的首選治療方式，但手術(shù)并不能常規(guī)治愈GIST患者，有近50%的腫瘤完整切除患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[17]。Z9001試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)術(shù)后服用伊馬替尼可顯著延長患者的無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival, RFS)[18]。GISTs的術(shù)后輔助治療就顯得尤為重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，約50%的GISTs患者使用伊馬替尼治療有效，另有25%～30%的患者可獲得疾病穩(wěn)定，但隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)經(jīng)伊馬替尼治療有效的患者顯示出疾病進(jìn)展且二線舒尼替尼或者三線瑞戈菲尼對(duì)其治療有限，并有少數(shù)患者發(fā)生原發(fā)耐藥和超過半數(shù)患者發(fā)生繼發(fā)耐藥[19-20]。由此，開發(fā)出了更多的針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)及其他靶點(diǎn)的藥物以治療伊馬替尼耐藥的患者。

3.1伊馬替尼作為GISTs的一線治療藥物，目前推薦其用于進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性GISTs的輔助治療，推薦劑量400 mg/d。但伊馬替尼輔助治療的確切時(shí)間，目前尚未給出。PERSIST-5最終研究結(jié)果顯示延長高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST患者的服藥時(shí)間至5年可防止術(shù)后復(fù)發(fā)[21]。有研究顯示：在高危組患者中，1年組、1-3年組、3-5年組、>5年組患者的RFS分別為36.5%、68.7%、71.2和90.8%，總生存率分別為36.7%、76.6%、84.0%和97.4%；接受伊馬替尼治療>5年組的RFS優(yōu)于<5年組，高危組GIST患者應(yīng)該接受至少5年的術(shù)后輔助治療時(shí)間[22]。亦有研究者認(rèn)為高危組GISTs患者伊馬替尼輔助治療可能需要持續(xù)終身[23]。對(duì)于其服用劑量問題，近年來不少學(xué)者嘗試通過血藥濃度檢測來指導(dǎo)用藥的報(bào)道，但由于人群異質(zhì)性太大，不同實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)、試劑不一，如何確定一個(gè)合適的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)，如何統(tǒng)一血藥濃度檢測方法，仍然在探索當(dāng)中[24-25]。中高危組患者術(shù)后伊馬替尼治療時(shí)間及劑量問題，特別是高危組患者，仍然需要在不斷探究中前行。

3.2舒尼替尼舒尼替尼是一個(gè)針對(duì)KIT、PDGFR、VEGFR和FLT-1/KDR新型TKI多靶點(diǎn)靶向藥物。在一項(xiàng)針對(duì)晚期不可切除伊馬替尼耐藥的GISTs隨機(jī)、雙盲、多中心III期空白對(duì)照的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼組和空白對(duì)照組至腫瘤進(jìn)展的平均時(shí)間分別為27.3周和6.4周(HR=0.33，P<0.0001)，舒尼替尼能夠顯著延長伊馬替尼耐藥的GISTs患者的PFS[26]。在2017版中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)中亦推薦對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展的GISTs患者，建議換用舒尼替尼或者選擇伊馬替尼增加劑量治療，且將伊馬替尼加量治療放在換用舒尼替尼治療之前，優(yōu)先考慮換用舒尼替尼治療[27]。2017版NCCN指南(V2)對(duì)于伊馬替尼一線治療后出現(xiàn)局限至廣泛進(jìn)展的二線治療亦推薦換用舒尼替尼(1類推薦)或伊馬替尼增量治療(2A類推薦)[28]。研究顯示，及早換用舒尼替尼治療的患者其至疾病進(jìn)展時(shí)間可達(dá)到10個(gè)月，較伊馬替尼增量至600 mg/d或者800 mg/d后PFS僅3.9個(gè)月獲益明顯，且其3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低[29]。舒尼替尼在兒童和年輕成人伊馬替尼耐藥患者中表現(xiàn)出良好的疾病控制療效，中位PFS達(dá)到15個(gè)月，不良反應(yīng)均可控[30]。期待舒尼替尼更好的臨床表現(xiàn)，以使更多的患者獲益。

3.3瑞戈菲尼瑞戈菲尼是GISTs治療的三線治療多靶點(diǎn)藥物，2013年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于不可切除且對(duì)其他TKI耐藥的GISTs患者的治療[4,31]。在外顯子11和17突變的人源GISTs異種移植瘤實(shí)驗(yàn)中，舒尼替尼較伊馬替尼更能抑制腫瘤增殖[32]。Schvartsman等[31]入組了28位對(duì)伊馬替尼及舒尼替尼治療失敗的GISTs患者，120 mg/d給藥方案，中位PFS為8.7個(gè)月，主要不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合癥、體重下降和腹瀉，3/4級(jí)不良反應(yīng)達(dá)到43%。而對(duì)于伊馬替尼和舒尼替尼治療均無效的17外顯子突變的GIST患者，瑞戈菲尼治療后其臨床獲益率(完全或部分緩解及疾病穩(wěn)定)可達(dá)到93.3%，中位PFS為22.1個(gè)月，最常見的3級(jí)毒性是手足皮膚反應(yīng)(55.6%)，其次是高血壓(27.8%)[33]。但由于其高昂的費(fèi)用與較高的不良反應(yīng)，瑞戈菲尼的進(jìn)一步廣泛應(yīng)用受到了限制。

3.4BLU-285伴隨有PDGFRA D816V或D842V突變的GISTs患者對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼三種TKI顯示出原發(fā)耐藥，而BLU-285則被發(fā)現(xiàn)能顯著抑制PDGFRA D816V突變的活性[34]。在體外實(shí)驗(yàn)中，BLU-285能阻斷伴隨有PDGFRA D842V突變的肥大細(xì)胞株和白血病細(xì)胞株中的KIT信號(hào)通路；在GIST異種移植瘤體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，BLU-285能抑制腫瘤生長和KIT信號(hào)通路，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[35]。一項(xiàng)針對(duì)BLU-285在伴有PDGFRA D842V突變的不可切除GIST的I期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，32例入組患者，14例患者腫瘤縮小，其中有6例患者達(dá)到部分緩解；此外，在13例伴有KIT外顯子11+17突變且TKI耐藥的GIST患者中，7例患者疾病得到控制[36]。而在另一項(xiàng)研究中，15例可評(píng)價(jià)的PDGFRA D842V突變患者中，14例獲得影像學(xué)腫瘤退縮，13例可評(píng)價(jià)的KIT突變GIST中，5例獲得腫瘤退縮，且耐受性良好[37]。BLU-2845的出現(xiàn)，給對(duì)TKI耐藥的PDGFRA D842V突變的患者帶來了希望，期待其II期、III期臨床試驗(yàn)的開展。

近年來，亦有針對(duì)GIST中不同突變靶點(diǎn)的新型藥物出現(xiàn)，如尼羅替尼、多韋替尼、達(dá)沙替尼等，但這些藥物多數(shù)都處于臨床I期或者II期試驗(yàn)中，期待他們擁有更好表現(xiàn)走向臨床應(yīng)用。

4 其他治療措施

近年來，亦有關(guān)于放射治療在局部進(jìn)展及TKI 耐藥GISTs患者中的應(yīng)用，特別是對(duì)于不能耐受TKI治療或TKI耐藥患者、不可手術(shù)切除、R1或R2術(shù)后及復(fù)發(fā)患者，當(dāng)其他治療措施無效時(shí)，可考慮放射治療[38]。而放射治療能否走的更遠(yuǎn)，仍需要進(jìn)一步研究。免疫治療也正受到越來越多的GISTs研究者關(guān)注。Zhang等[39]研究顯示，使用抗CD40抗體封閉CD40，可激活攜帶Kit基因外顯子11突變的小鼠模型體內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，激活的巨噬細(xì)胞可在體外直接抑制腫瘤細(xì)胞生長。已有學(xué)者從免疫微環(huán)境的角度解讀GIST，129例GIST標(biāo)本中，程序性死亡配體1在127個(gè)腫瘤樣本中有88個(gè)(69.0%)陽性，吲哚胺2,3-雙加氧酶有114個(gè)是陽性(89.8%)，程序性死亡配體1與腫瘤大小(P=0.01)、腫瘤壞死(P=0.018)和核分裂象(P=0.006)相關(guān)[40]。GIST免疫治療從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，還有很多工作要做，相信其會(huì)給GIST患者帶來新的治療契機(jī)。

5 結(jié) 語

總之，GISTs作為最常見的間葉源性腫瘤，傳統(tǒng)外科手術(shù)仍是其首選治療措施，但以伊馬替尼為代表的分子靶向治療是其重要的補(bǔ)充，術(shù)前新輔助治療可讓部分患者縮小腫瘤體積，使不可切除的GISTs轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?，而術(shù)后的輔助治療可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)，延長無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間。同時(shí)，我們也相信未來會(huì)有更多更有效的基因靶向藥物出現(xiàn)，用以治療那些出現(xiàn)耐藥突變的患者，給GISTs患者帶來新的希望。