3, 6-脫水己糖構建方法的研究進展

王洪，盧路，黃宇豪，徐進宜，謝唯佳，吳曉明*

（1. 中國藥科大學藥物科學研究院，江蘇 南京 210009； 2. 中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009）

糖類是生命活動中重要的能源物質，廣泛參與細胞的生長、分化、發(fā)育等過程，同時也參與細胞識別、免疫反應、抗氧化、炎癥及感染過程[1-5]。除了活性的糖類物質以外，在很多天然產物和合成的活性小分子中往往存在含有糖類片段的綴合物結構。該類分子是通過分子間的醚橋鍵連接糖與其他底物分子。此外，還有一類在糖類分子內形成醚橋鍵，被稱為脫水糖結構。此類化合物中又以3，6-脫水己糖最為常見，例如agarose（1）[6]，iota（ι）- 和 kappa（κ）-carrageenan（2、3）[7]，staurosporine衍生物（4）[8]，furanodictines A 和 B（5、6）[9]，均是包含3，6-脫水己糖結構的活性天然產物或類似物（見圖1）。近年來，研究人員從大戟科守宮木屬植物龍脷葉中提取了一系列3，6-脫水-2-脫氧呋喃己糖化合物（7 ～ 11）[10]，并提示其具有潛在的抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)痛等作用[11-12]。筆者課題組近期的研究發(fā)現，化合物8具有中等強度的抗炎活性[13]。上述分子中，3，6-脫水己糖基團被認為是產生生物活性的主要部位。此外，在構建脫水糖結構時，由于構象常會發(fā)生翻轉，從而導致糖環(huán)上平伏鍵和直立鍵上羥基位置的翻轉，使化合物的理化性質發(fā)生改變，從而對化合物的藥理活性造成影響[14]。將脫水糖結構引入分子的化學結構中，不僅能增加化學結構的多樣性，還能提供具有不同理化性質的多功能化學實體。因此，發(fā)展高效的合成方法來構建這樣的脫水糖環(huán)，在糖化學以及藥物化學的研究上非常有意義。本文綜述了近10年來構建該類結構的新方法，為今后合成相關結構的天然產物和藥物分子前體提供相應的參考。

1 6-對甲苯磺酸酯基的分子內環(huán)合

2004年，Wang等[15]報道了一種手性芳香二亞磷酸酯配體（12、13），該配體是以葡萄糖和半乳糖為原料，在C6位引入對甲苯磺酰基，得到重要中間體14和15，再經分子內環(huán)化反應即可得到（見圖2）。薯蕷皂苷類天然產物spirostansaponins有很好的溶血及抗癌活性，而皂苷部位的糖在構效關系研究中被證明能影響其生物學活性，如具有脫水吡喃糖結構的化合物16 ～ 18正是如此；這3個化合物的合成過程是：化合物19在堿性條件下發(fā)生分子內環(huán)化反應，得到目標脫水糖化合物16。化合物16中裸露的-OH再與單糖發(fā)生糖苷化反應，即可得到二糖17和三糖18（見圖3）[16]。Jadhav等[17]在研究纖維素及其類似物的糖苷鍵水解時，發(fā)現在纖維素中引入3，6-脫水己糖結構時，糖苷鍵的水解方向能從橫向轉向縱向，從而更加利于纖維素的水解。在他們的合成研究中，二糖（20）和四糖（21）是通過與其相對應的化合物22和23在堿的作用下脫水環(huán)合得到（見圖4）。纖維素分子也可用上述策略構建3，6-脫水己糖結構，進一步說明在糖單元的6位引入對甲苯磺酸酯基（-OTs）后發(fā)生分子內環(huán)化反應，構建出3，6-脫水己糖的方法，不僅適用于單糖，也適用于寡糖。通常，6位-OTs介導的分子內環(huán)化反應需在強堿條件下，催化C3位的親核基團進攻離去基團。但Hevey等[18]報道了半乳糖衍生物在加入對甲苯磺酰氯和吡啶，45℃反應36 h后，得到三環(huán)產物且產率為82%的環(huán)合過程，在不加堿時也能進行。Tsuda等[19]也報道了另一個不加堿就能引發(fā)分子內環(huán)化的反應：將6-對甲苯磺酸酯基呋喃己糖衍生物（24）溶于甲苯，加入二丁基錫氧（Bu2SnO）反應4 h，即可得到3，6-脫水己糖衍生物（25）且產率達100%（見圖5）；Matsuura等[20]運用此策略合成了furanodictine B（6），他們先合成3，6-二醇（26），再經磺?；磻蠹尤隑u2SnO，經SN2分子內成醚反應后，得到活性小分子化合物6的雙環(huán)骨架（見圖5）。

圖 1 含有3, 6-脫水己糖結構的活性天然產物及其類似物Figure 1 Active natural products containing 3, 6-anhydrohexoside moiety and their analogues

圖 2 手性芳香二亞膦酸酯配體的合成Figure 2 Synthesis of chiral aryl diphosphite ligands

圖 3 Spirostansaponia的結構修飾Figure 3 Structure modification of spirostansaponia

圖 4 纖維素3, 6-脫水結構類似物的合成Figure 4 Synthesis of 3, 6-anhydro analogs of cellulose

圖 5 對甲苯磺酸酯在Bu2SnO介導下的分子內環(huán)合Figure 5 Bu2SnO mediated intramolecular cyclization of tosylates

2 氟原子誘導的分子內3, 6-醚化反應

氟原子的強電負性使其成為很好的離去基團，己糖分子中引入氟原子后，在強親核基團的進攻下易發(fā)生3，6-醚化反應。二乙氨基三氟化硫（DAST）就是糖類氟化反應最有效的試劑之一，其使氟原子在溫和條件下直接取代羥基，將氟原子引入糖中，該法簡單、高效[21]。Ková?等[22]研究了 2，3，4-tri-O-benzyl-D-glucose（27）與DAST的反應，發(fā)現DAST加入化合物27中，得到二氟化物28a/b的分離產率為20%，而含氟原子的3，6-脫水己糖衍生物（29）產率達44%。但當三乙胺（Et3N）存在時，二氟化物28a/b能達到60%的產率而不再形成相應的3，6-脫水己糖衍生物（見圖6）。他們認為反應的機制是C3位芐基經中間體（30）發(fā)生分子內環(huán)合反應，為在3，6-脫水己糖中引入氟原子提供了思路。Tashiro等[23]也遇到同樣的情形，他們在研究抗癌候選藥KRN7000（31）的構效關系時，主要是通過對糖部位6位取代基的修飾和C6位引入氟取代基來進行分子修飾。他們發(fā)現伯醇（32）直接加入DAST就能得到非目標產物3，6-脫水衍生物（33），但將Et3N加入反應體系后，就高產率地得到6′-氟化物（34）及少量的化合物33（見圖7）。有趣的是，該氟化反應在DAST氟硼酸鹽/DBU（XtalFluor-E/DBU）的反應體系中只得到化合物33[24]，表明XtalFluor-E/DBU可作為己糖3，6-脫水醚化反應的有效試劑。當然，DAST介導的己糖氟化反應并非總能產生3，6-脫水己糖。Subramaniam等[25]在合成甘露糖轉移酶抑制劑的二糖殘基時，幾個伯醇化合物（35、36、37）經DAST氟化反應，化合物35經分子內環(huán)合以83%的產率得到3，6-脫水衍生物（38）；而化合物36和37得到氟取代化合物39、40，并沒有3，6-脫水化合物的產生。Tikad等[26]在研究影響3，6-脫水庚糖的反應條件的過程中，也用DAST引入氟原子，從而誘導的分子內環(huán)合反應，得到相應的3，6-脫水庚糖（41、42）（見圖8）。

圖 6 DAST誘導己糖的3, 6-醚化反應Figure 6 DAST induced 3, 6-etherification of hexose

圖 7 抗癌候選藥KRN7000的結構修飾Figure 7 Structural modification of anticancer drug candidate KRN7000

圖 8 不同的二糖或庚糖在DAST的誘導下進行分子內環(huán)合Figure 8 DAST induced intramolecular cyclization of different disaccharides or heptosides

3 季鏻鹽作為離去基團引發(fā)的分子內環(huán)合反應

Mitsunobu環(huán)化反應是構建環(huán)醚的有效方法[27]，該方法也被用于介導3，6-脫水環(huán)合反應。例如3，6-脫水吡喃糖（43）即通過季鏻鹽關鍵中間體（44）得到[28]，而化合物43經對甲苯磺酸酯基引發(fā)的分子內環(huán)合策略產率很低。但合成化合物44所需的六甲基磷酰胺（HMPT）是一種致癌劑，限制了此試劑在構建3，6-脫水己糖結構上的運用。Dinev等[29]合成了一系列C6磷酸化的吡喃半乳糖衍生物，作為分枝桿菌中磷脂酰肌醇生物合成的潛在抑制劑。他們的合成路線中，相應的吡喃半乳糖C6位經磷酸化后引入膦酸酯基，并作為離去基團，在碘負離子的作用下，發(fā)生3，6-脫水環(huán)化反應。碘負離子由伯醇（45）與三苯基膦、碘單質和咪唑反應產生。在該過程中，得到3，6-脫水己糖為主產物（見圖9），因此，己糖C6-三苯基膦酸酯基可作為相應的3，6-脫水己糖的前體。Roy等[30]深入地研究了季鏻鹽介導的分子內醚化反應，他們與Dinev等的看法不同，認為碘負離子可能是與季鏻鹽反應而發(fā)生分子內環(huán)化，例如伯醇（46）與三苯基膦、咪唑和碘反應，生成相應的3，6-脫水己糖。但當鈉氫加入該反應體系時，該方法就不能構建五元3，6-脫水呋喃己糖，卻能得到一些不同碳鏈的環(huán)醚結構（47～50）（見圖10）。因此季鏻鹽介導的分子內環(huán)合也是一種構建3，6-脫水己糖結構的好方法，在合適的條件下，該方法還能構建不同碳鏈的環(huán)醚。

圖 9 季鏻鹽介導的3, 6-醚化分子內環(huán)合Figure 9 Intramolecular cyclization of phosphinium mediated 3, 6-etherification

圖 10 季鏻鹽介導的醚化反應構建不同環(huán)醚Figure 10 Construction of different cyclic ethers by phosphinium induced etherification

4 路易斯酸催化下的分子內環(huán)化

2011年，Bantu等[31]用路易斯酸（BF3· Et2O）催化環(huán)化反應，他們以 1，2，5，6-二異丙基-3-?；?α-D-呋喃葡萄糖衍生物（51）為底物，加入三氟化硼乙醚絡合物，3 h后得到3，6-脫水產物（52），產率為55% ～ 88%。因為環(huán)化產率依賴C3位?；〈念愋?，C3若是被大基團取代，則會阻礙分子內環(huán)化反應從而導致產率降低（見圖11）。

圖 11 路易斯酸催化的分子內環(huán)化Figure 11 Lewis acid catalyzed intramolecular cyclization

5 C6 三氟甲磺酸酯的新分子環(huán)化方法

2011年，筆者所在課題組報道了具有α-糖苷酶抑制活性的天然產物neoponkoranol（53）及其側鏈的差向異構體（54）的合成工作；該類化合物的锍鎓鹽結構是經硫糖片段（55）與三氟甲磺酸酯片段（56）的分子間偶合反應得到[32]。在合成其側鏈差向異構體的過程中，課題組研究人員觀察到了三氟甲磺酸酯中間體發(fā)生分子內3，6-脫水反應，使得目標中間體（57）產率僅有37%，此外還得到了3，6-脫水己糖副產物（產率40%）（見圖12）。在此基礎上課題組又發(fā)展了以三氟甲磺酸酯作為離去基團，對甲氧基芐基保護的羥基作為親核進攻基團引發(fā)的分子內3，6-脫水反應方法[33]。令人欣喜的是，在所有底物的環(huán)合反應中，目標產物3，6-脫水己糖衍生物均能以超過90%的分離產率獲得，并合成了天然產物7（見圖13）。隨后，課題組運用該方法完成了活性天然產物（7～10）的全合成[13,34]。2017年，Martin等[35]在筆者所在課題組報道的方法的啟發(fā)下，用不對稱合成的方法，也合成了化合物7～10。

6 結語

3，6-脫水己糖具有獨特的物理、化學與生物學性質，該結構被廣泛用于合成和藥物化學等領域。3，6-脫水己糖的構建方法是合成具有該結構的活性天然產物的關健策略，也是修飾活性合成小分子的重要方法。近年來化學家發(fā)展了多種構建3，6-脫水己糖結構的方法，最普遍且高效的方法是易離去基團在富電子基的進攻下發(fā)生分子內SN2親核反應，從而脫水形成3，6-脫水己糖結構。其中對甲苯磺酸酯基、氟原子、三氟甲磺酸酯基等被用作理想的離去基團，能高效地構建3，6-脫水己糖結構。但在糖中穩(wěn)定地引入氟原子的方法較少，有待進一步研究和發(fā)展。此外，季鏻鹽介導的分子內環(huán)合、金屬或路易斯酸催化下的環(huán)合也用于構建3，6-脫水己糖結構。但是在合成季鏻鹽中間體時用到有機磷試劑，有中毒風險，且對環(huán)境也不友好，需要繼續(xù)改進這種方法。而路易斯酸催化下的3，6-脫水己糖環(huán)合反應的運用廣度有待提高，以豐富構建3，6-脫水己糖結構的研究課題。

圖 12 硫糖與三氟甲磺酸酯的偶合反應Figure 12 The coupling reaction between thiosugar and triflate

圖 13 天然產物7的全合成Figure 13 Total synthesis of natural product 7