尼古丁的藥物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

李宏源，王昆淼，夭建華，劉志華，朱海洲，王曉輝

（1.云南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司技術(shù)中心，云南省煙草化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650202；2.中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長(zhǎng)春 130022）

吸煙過程中會(huì)產(chǎn)生大量的化學(xué)物質(zhì)，其中大部分化學(xué)物質(zhì)會(huì)對(duì)生命健康產(chǎn)生危害。尼古?。?）是造成吸煙成癮的主要物質(zhì)。尼古丁于1828年從煙草中被分離，其結(jié)構(gòu)于1893年被德國(guó)化學(xué)家Adolf Pinner和Richard Wolffenstein確定，其全合成于1904年由德國(guó)化學(xué)家Amé Pictet和A. Rotschy首次報(bào)道。需要指出的是，尼古丁具有良好的血腦屏障透過能力，吸入后10 ～20 s就能進(jìn)入大腦；其代謝消除的半衰期為1～2 h[1]。尼古丁的主要活性代謝成癮產(chǎn)物可替寧（2）在體內(nèi)消除的半衰期為18～20 h[2]，因此，尼古丁的某些精神活性作用可能通過其長(zhǎng)效代謝產(chǎn)物可替寧介導(dǎo)。

近年來精神活性物質(zhì)的藥物轉(zhuǎn)化研究方興未艾。例如，麥角酸酰二乙胺（lysergic acid diethylamide，LSD）和氯胺酮（俗稱K粉）對(duì)抑郁癥治療有非常好的效果[3-4]；二亞甲基雙氧安非他明（3，4-methylenedioxy-N-methylamphetamine，MDMA，“ 搖 頭 丸” 的 主 要成分）被用于治療創(chuàng)傷后綜合征（post-traumatic stress disorder，PTSD）[5]；美國(guó)FDA批準(zhǔn)了大麻提取物大麻二酚（cannabidiol，CBD，商品名：Epidiolex）治療難治性兒童癲癇，同時(shí)Epidiolex也可用于治療結(jié)節(jié)性硬化癥和蘭諾克斯綜合征[6-8]；四氫大麻酚（dronabinol，THC，商品名：Marinol）可緩解艾滋病患者接受化療后產(chǎn)生的極度惡心感和急劇消瘦癥狀[9]。本文將綜述煙草中成癮精神活性物質(zhì)尼古丁的神經(jīng)化學(xué)生物學(xué)研究及其作為精神活性物質(zhì)在近年的轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 尼古丁成癮的研究

尼古丁是導(dǎo)致吸煙成癮的精神活性物質(zhì)，其令人產(chǎn)生一定的愉悅感，并通過減輕壓力和焦慮的方式使人成癮。吸煙者可以通過尼古丁調(diào)節(jié)自身的興奮程度，戒煙則會(huì)引起易怒、煩躁、郁悶及坐立不安等行為[10]。

研究表明：尼古丁在哺乳動(dòng)物中的作用受體為煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs），該受體是一類配體門控的離子通道蛋白，每個(gè)受體由5個(gè)亞基組成跨膜結(jié)構(gòu)域[11]。哺乳動(dòng)物大腦中 nAChRs存在 9種 α亞基（α2 ～ α10）和 3種 β亞基（β2 ～ β4）；在神經(jīng)細(xì)胞中，該受體可以由相同的α7、α8、α9或α10亞基構(gòu)成同源五聚體，也可由不同的 α2 ～ α6、β2 ～ β4 中的單體亞基組合構(gòu)成異源五聚體。表達(dá)最多的α4β2亞型nAChRs是尼古丁主要依賴的受體。每個(gè)亞基的N端連接親水的胞外配體結(jié)合域。人類α4β2亞型nAChRs于2016年10月由美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Hibbs課題組解析[12]。該結(jié)構(gòu)由2個(gè)α4亞基和 3 個(gè) β2亞基按 α-β-β-α-β的順序組成異源五聚體；與該受體一同解析出的還有分別位于2個(gè)α-β亞基界面的尼古丁和位于離子通道內(nèi)的鈉離子（見圖1）。據(jù)此推斷，nAChRs的胞外配體結(jié)合域在識(shí)別尼古丁后，被尼古丁激活導(dǎo)致跨膜域的離子通道打開，引起陽離子內(nèi)流，從而將信號(hào)由膜外傳遞至膜內(nèi)。

圖 1 尼古丁結(jié)合的人類α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)（PDB: 5KXI）Figure 1 The structure of nicotine bound human α4β2 nicotinic acetylcholine receptor (PDB: 5KXI)

在吸煙過程中，尼古丁首先會(huì)隨著煙霧進(jìn)入到肺部，隨后快速通過肺靜脈的血液循環(huán)進(jìn)入心臟，然后通過動(dòng)脈血液循環(huán)直達(dá)大腦，結(jié)合和激活nAChRs，從而在中腦邊緣區(qū)、紋狀體及前額皮層處促進(jìn)多巴胺的釋放。這是尼古丁成癮的神經(jīng)生物學(xué)環(huán)路機(jī)制。

在長(zhǎng)期吸煙的過程中，尼古丁會(huì)結(jié)合α4β2受體并導(dǎo)致受體的脫敏化，從而使人感到焦慮和不安，這種生理的波動(dòng)促使人們通過吸煙攝取更多的尼古丁激活獎(jiǎng)賞機(jī)制以擺脫這種不利的狀態(tài)[13]。進(jìn)一步研究表明：這種負(fù)面狀態(tài)的產(chǎn)生是由于尼古丁受體的脫敏化導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）的釋放所致。CRF增加促使自身與受體CRF1結(jié)合，從而激活CRF-CRF1受體系統(tǒng)并產(chǎn)生焦慮不安的生理狀態(tài)[14]。

綜上，在尼古丁成癮的過程中，尼古丁激活nAChRs，釋放多巴胺，導(dǎo)致獎(jiǎng)賞和成癮；另一方面尼古丁的長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合和激活導(dǎo)致nAChRs的脫敏化及CRF-CRF1受體系統(tǒng)的形成，從而進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體對(duì)尼古丁的依賴（見圖2）。

2 尼古丁轉(zhuǎn)化研究

隨著對(duì)尼古丁的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控作用研究的不斷深入，近年來研究發(fā)現(xiàn)尼古丁雖然對(duì)健康不利，但其具有巨大的藥物轉(zhuǎn)化應(yīng)用潛力。例如針對(duì)炎癥、疼痛及神經(jīng)退行性疾病等的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，吸煙者的患病率明顯低于非吸煙者[15-16]。

2.1 尼古丁與炎癥

炎癥是一種重要的基礎(chǔ)生理過程，除了具有保護(hù)生命個(gè)體作用外，還是許多疾病的主要誘因。引起炎癥的因素有很多，如細(xì)菌、病毒等生物性因子；高溫、低溫等物理性因子及多種化學(xué)性因子等。某些因子如細(xì)菌可以引起敗血癥或膿血癥等危及生命的急性炎癥反應(yīng)。此外，慢性炎癥反應(yīng)也會(huì)給生命健康帶來嚴(yán)重危害。

在炎癥進(jìn)程中存在多種調(diào)控機(jī)制，其中調(diào)節(jié)外周系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的副交感神經(jīng)系統(tǒng)被稱為“膽堿能抗炎通路”，是機(jī)體調(diào)節(jié)自身先天免疫反應(yīng)抑制系統(tǒng)炎癥的主要機(jī)制之一。該通路的作用機(jī)制如下：當(dāng)炎癥產(chǎn)生時(shí)，下丘腦收集的炎癥信號(hào)通過迷走神經(jīng)傳出外周系統(tǒng)，通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用于細(xì)胞表面的α7受體進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)[17]。

圖 2 尼古丁成癮的分子機(jī)制Figure 2 The molecular mechanism of nicotine addiction

尼古丁作為乙酰膽堿類似物，能夠抑制多種外源刺激誘發(fā)的炎癥。在炎癥過程中，尼古丁可通過結(jié)合α7受體對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)[18]。它與免疫細(xì)胞的α7受體結(jié)合后通過激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可以抑制 Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性，從而抑制炎性因子的表達(dá)[17]。研究表明：通過加入外源的尼古丁釋放乙酰膽堿的方式刺激α7受體時(shí)，脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的量將顯著降低[17]。同時(shí)，在小膠質(zhì)細(xì)胞中，α7受體通路可以通過抑制p38-促分裂素原活化蛋白激酶（p38-mitogen activated protein kinases, p38-MAPK）和P44的磷酸化進(jìn)而降低TNF-α的水平[18]。這些結(jié)果都表明α7受體是尼古丁發(fā)揮抗炎作用的重要蛋白受體分子（見圖3）。

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響了人們的身體健康。然而，研究發(fā)現(xiàn)UC患者中，吸煙者的患病比例卻非常低[19]。研究顯示：UC發(fā)病機(jī)制中伴隨著α7受體等膽堿能抗炎通路的激活，而尼古丁恰好可以通過激活α7受體的抗炎作用對(duì)該疾病具有一定的治療及預(yù)防作用[20]。此外，尼古丁治療UC的作用還體現(xiàn)在其可以通過增加結(jié)腸黏液屏障的生成及減少結(jié)腸血流量發(fā)揮作用[21]。骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是另一種病因機(jī)制尚不清楚的炎癥性疾病。炎性細(xì)胞因子在OA的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，吸煙人群中OA發(fā)生率較低的原因同樣是基于尼古丁的抗炎作用[22-23]；此外，在細(xì)菌引起的敗血癥或膿血癥急性炎癥中，由于細(xì)菌入侵了血液循環(huán)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的過度激活，產(chǎn)生了大量的炎性細(xì)胞因子并造成了自身組織及器官的損傷，在這一過程中，尼古丁通過抑制巨噬細(xì)胞的活性進(jìn)而能減輕敗血癥的不良作用[24-25]。

綜上，尼古丁的抗炎作用對(duì)于治療炎癥性相關(guān)疾病具有潛在的臨床意義，為開發(fā)尼古丁類似物的抗炎藥物奠定了基礎(chǔ)。

圖 3 尼古丁抑制炎癥的分子機(jī)制Figure 3 The molecular mechanism of anti-inflammatory effects of nicotine

2.2 尼古丁與疼痛

疼痛是機(jī)體內(nèi)部的一種傷害性感受，也是人體的防御性保護(hù)機(jī)制。長(zhǎng)期劇烈的疼痛會(huì)給人們帶來身體和心理上的折磨，也會(huì)引發(fā)各種臨床疾病。

疼痛的發(fā)生與炎性反應(yīng)之間存在密切的關(guān)聯(lián)。神經(jīng)病理性疼痛由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病直接導(dǎo)致，屬于一種慢性疼痛。病理?xiàng)l件下，如炎性反應(yīng)、病毒或細(xì)菌感染時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被快速激活，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，激活p38-MAPK和NF-κB，從而調(diào)節(jié)多種炎性因子的合成和釋放[26-27]，并參與炎癥及持續(xù)疼痛狀態(tài)的發(fā)生。在上述過程中，乙酰膽堿受體發(fā)揮了重要的作用。研究表明有多種乙酰膽堿受體亞型參與了疼痛的發(fā)生，其中包括α4β2、α7及α5受體[28-29]。目前，存在大量關(guān)于乙酰膽堿受體激動(dòng)劑對(duì)于鎮(zhèn)痛作用的研究[28]。例如，地棘蛙素（3）是一種非選擇性乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，其可以激活多種乙酰膽堿受體亞型和神經(jīng)肌肉受體。在小鼠的疼痛模型中，地棘蛙素的鎮(zhèn)痛作用與作用于阿片受體的傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛劑嗎啡相當(dāng)[30-31]。但是，該激動(dòng)劑的受體非選擇性不可避免地造成了多種副作用，故而限制了其臨床應(yīng)用[32]。盡管如此，這些受體依然是目前研發(fā)治療疼痛的藥物靶點(diǎn)，如地棘蛙素類似物ABT-594（4）也是α4β2受體的完全激動(dòng)劑，其可以參與nAChRs介導(dǎo)的多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[33-34]。此外，膽堿作為α7受體的激動(dòng)劑，在嚙齒目動(dòng)物疼痛模型中具有良好的鎮(zhèn)痛作用[35]。以上證據(jù)證實(shí)了乙酰膽堿類受體在疼痛的發(fā)生和治療過程中發(fā)揮了十分重要的作用。尼古丁可以通過結(jié)合乙酰膽堿類受體發(fā)揮抗炎作用，其可以通過作用于小膠質(zhì)細(xì)胞上的α7受體抑制p38-MAPK信號(hào)通路進(jìn)而對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)[18]。早期研究中，人們發(fā)現(xiàn)利用顯微注射的方式將尼古丁注入腦干的不同區(qū)域可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[36]。最新研究表明，尼古丁主要通過作用于α4β2和α5受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[29,37]。此外，尼古丁還可以通過α7受體抑制mTORC1信號(hào)通路進(jìn)而減輕對(duì)疼痛敏感作用[14]。綜上，尼古丁可以通過結(jié)合乙酰膽堿受體進(jìn)而減緩疼痛。因此，利用尼古丁開發(fā)新的治療疼痛藥物具有可行性，難點(diǎn)在于需實(shí)現(xiàn)尼古丁的可控精準(zhǔn)給藥，從而避免其成癮的副作用。

2.3 尼古丁與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一類蛋白錯(cuò)誤折疊的腦部疾病。蛋白錯(cuò)誤折疊聚集體[如β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）聚集體、α-突觸核蛋白（α-synuclein）聚集體]作為危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），被中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞）的天然免疫模式識(shí)別受體（如TLRs）識(shí)別，導(dǎo)致天然免疫通路活化，產(chǎn)生炎癥因子。神經(jīng)炎癥環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，死亡的神經(jīng)元會(huì)釋放細(xì)胞內(nèi)容物，其中的DAMPs進(jìn)一步活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生更多的炎癥因子，從而形成一種惡性循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元的死亡和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。因此，阻斷神經(jīng)炎癥是治療神經(jīng)退行性疾病的可行策略。同時(shí)，神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)重要特征是神經(jīng)遞質(zhì)缺乏及神經(jīng)信號(hào)傳遞失常。尼古丁的結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿非常相似，能在神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中模仿乙酰膽堿的作用，具有抑制炎癥的作用[38]。同時(shí)由于尼古丁具有良好的血腦屏障透過能力，因此其很可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有抑制作用。這與流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)吻合：吸煙人群中神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生比例遠(yuǎn)低于不吸煙的人群[39-40]。

2.3.1 尼古丁與阿爾茨海默病阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種以記憶力和認(rèn)知能力下降為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。AD主要的病理特征表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的積累及細(xì)胞外淀粉樣肽的聚集[41]。普遍認(rèn)為Aβ的積累在加速AD進(jìn)展中具有重要的作用。在AD患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了Aβ的積累及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，這是造成神經(jīng)元的死亡原因[42]。

nAChRs與AD的發(fā)展進(jìn)程有著重要的聯(lián)系。在疾病的早期階段會(huì)存在nAChRs減少的現(xiàn)象，主要是α4β2和α7受體減少，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[43]。在AD患者的大腦中，nAChRs的數(shù)目明顯變少，丁酰膽堿酯酶（BuChE）活性升高，乙酰膽堿也減少[44]。BuChE和乙酰膽堿酯酶（AChE）可以通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞終止乙酰膽堿的信號(hào)通路，進(jìn)而使乙酰膽堿失活，這些發(fā)現(xiàn)是BuChE和AChE成為治療AD的藥物靶點(diǎn)的重要依據(jù)[45]。目前治療AD的藥物主要是針對(duì)AChE的抑制劑，如rivastigmine（5）、galantamine（6）和donepezil（7）[46-47]，但這類藥物對(duì)AD癥狀改善效果有限。與AChE抑制劑不同的是，尼古丁結(jié)合和活化nAChRs，通過抑制神經(jīng)炎癥，從而對(duì)抗AD進(jìn)程，保護(hù)神經(jīng)元[48]和改善AD患者的認(rèn)知水平[49]。研究發(fā)現(xiàn)，nAChRs拮抗劑可阻遏尼古丁對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)損害的保護(hù)作用[50]，這進(jìn)一步表明nAChRs參與AD的發(fā)展。

此外，研究發(fā)現(xiàn)尼古丁能促使nAChRs在大腦中和人工培養(yǎng)的細(xì)胞中的表達(dá)增高[51]，并且這種作用具有時(shí)間依賴性。通過尼古丁刺激人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SH-SY5Y或小鼠的BC3H-1細(xì)胞系，可以觀察到nAChRs表達(dá)上調(diào)[52]，該過程由環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophophate，cAMP）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）所介導(dǎo)[53]。尼古丁長(zhǎng)期的刺激會(huì)增加α4β2受體的表達(dá)，α4β2受體拮抗劑可消除尼古丁的神經(jīng)元保護(hù)作用[48]。因此，尼古丁可能通過上調(diào)AD患者中nAChRs表達(dá)和激活nAChRs進(jìn)而緩解Aβ造成的神經(jīng)炎癥毒性從而達(dá)到預(yù)防和治療AD的作用。

2.3.2 尼古丁與帕金森病帕金森（Parkinson's disease，PD）是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。其特點(diǎn)是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)路易小體（Lewy bodies）蛋白聚集體；α-突觸核蛋白是路易小體的主要聚集蛋白。PD發(fā)病過程中，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，由此而引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病，導(dǎo)致震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩，甚至癡呆[54]。需要指出的是，目前尚無治愈這種疾病的方法，只能通過相應(yīng)的藥物緩解疾病的癥狀。

遺傳相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PD發(fā)病年齡與尼古丁依賴的易感性基因CHRNA5的多態(tài)性存在顯著的交互作用[55]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙人群的PD發(fā)生率低于不吸煙的人群，吸煙使PD的患病風(fēng)險(xiǎn)降低了40% ～ 50%[56]。同時(shí)，在煙霧暴露環(huán)境下的從未吸煙的人群中，患PD的概率也顯著降低[57-59]。此外，吸煙和患PD的概率不僅呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，還存在一定的時(shí)間依賴關(guān)系[59]。煙齡越長(zhǎng)且戒煙時(shí)年齡越大的個(gè)體，患PD的風(fēng)險(xiǎn)越低；在吸煙與PD患病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)中，與吸煙量的多少相比，吸煙時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)降低患PD的風(fēng)險(xiǎn)更加重要[60]。同時(shí)，嚼煙和鼻煙等無煙煙草的使用也會(huì)降低患PD的風(fēng)險(xiǎn)[61]。這些研究都說明了尼古丁具有預(yù)防及治療PD的轉(zhuǎn)化應(yīng)用潛力。

紋狀體中煙堿或膽堿系統(tǒng)與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)能系統(tǒng)密切關(guān)聯(lián)，這是尼古丁治療PD的生物基礎(chǔ)[62]。尼古丁通過nAChRs，調(diào)節(jié)多巴胺能系統(tǒng)介導(dǎo)的紋狀體活動(dòng)[63]。尼古丁可以有效地保護(hù)由四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）引起的紋狀體損傷，并改善PD模型動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能[64]。左旋多巴可以減輕PD輕度患者的癥狀，給接受左旋多巴注射后的PD模型大鼠使用尼古丁依然可以減少大鼠的50%以上的運(yùn)動(dòng)障礙[65]。這些結(jié)果支持尼古丁具有改善PD癥狀的潛力。除了模擬乙酰膽堿的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用，尼古丁也可能通過改變腸道微生物組成，降低腸道炎癥反應(yīng)，減少腸神經(jīng)的α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊聚集體，降低其向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的擴(kuò)散，從而減少罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)[66]。

3 結(jié)語

盡管尼古丁是煙草成癮的罪魁禍?zhǔn)?，但是尼古丁?duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的作用，如增強(qiáng)記憶力，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外，尼古丁還可以通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)中的炎癥通路來影響許多病理過程，而且尼古丁對(duì)細(xì)菌和病毒引起的炎癥有顯著的抑制作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，尼古丁能夠干擾AD和PD的發(fā)生和發(fā)展。盡管流行病學(xué)研究及大量的研究表明，尼古丁對(duì)于神經(jīng)退行性疾病具有良好的治療或預(yù)防作用，但是尼古丁究竟如何調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥通路和干擾神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展并不完全清楚。除了傳統(tǒng)的尼古丁乙酰膽堿受體，筆者推測(cè)尼古丁作為異源物很可能被天然免疫模式識(shí)別受體直接識(shí)別從而直接參與調(diào)控炎癥。深入了解尼古丁的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有利于發(fā)揮其有益的治療或預(yù)防作用，同時(shí)避免其局限性，如成癮及心血管疾病等副作用，這將為其潛在的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供重要的理論依據(jù)，因而具有重要意義。