Janus激酶及其抑制劑的研究進(jìn)展

黃昊哲，張吉星，劉佳，徐云根，孫麗萍

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室 江蘇省藥物分子設(shè)計(jì)與成藥性優(yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210009）

Janus激酶（Janus kinases，JAKs）是一種細(xì)胞內(nèi)的非受體酪氨酸激酶，在許多細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)中起到樞紐作用[1]。JAKs參與的信號通路可由多種細(xì)胞因子、生長因子以及受體激活，在生物體中參與多種類型細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，血管生成以及免疫調(diào)節(jié)等重要的生理過程。同時(shí)JAKs的失調(diào)通常伴隨著各種疾病，故其成為具有吸引力的靶標(biāo)[2]。截至目前，已經(jīng)有3個(gè)JAKs抑制劑被批準(zhǔn)上市，并有多個(gè)JAK抑制劑被批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景[2-3]。本文將對JAKs家族及其抑制劑研究狀況，以及針對的適應(yīng)證進(jìn)行概述。

1 Janus激酶家族的生物學(xué)研究

1.1 Janus激酶家族及其結(jié)構(gòu)

JAKs家族在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有4個(gè)不同的亞型，分別為：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）。JAKs存在于細(xì)胞質(zhì)中，常分布在核內(nèi)體和質(zhì)膜上。除JAK3主要表達(dá)于造血細(xì)胞外，其他3種亞型均在成年小鼠組織中普遍表達(dá)[4]。

JAKs家族的結(jié)構(gòu)具有高度的同源性，由7個(gè)同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain，JH）組成4個(gè)保守結(jié)構(gòu)域：C端的假激酶區(qū)（pseudo-kinase domain，JH2）和激酶區(qū)（kinase domain，JH1），以及N端FERM（Four.1 protein，Ezrin，Radixin，Moesin） 區(qū) 和 SH2結(jié) 構(gòu) 域（srchomology 2 domain）（見圖 1）[5]。其中 JH1區(qū)是能夠活化激酶的催化區(qū)域，該區(qū)域在JAKs家族中高度保守，一旦JAKs與細(xì)胞因子結(jié)合，JH1中活化環(huán)（activation loop）上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，伴隨著蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，隨之激活蛋白及其下游信號通路[6]；研究表明JH2在JH1功能的調(diào)控上發(fā)揮著重要作用，該結(jié)構(gòu)域內(nèi)的突變常導(dǎo)致JAKs活性異常，進(jìn)而導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生[5]；JH3和JH4組成了SH2結(jié)構(gòu)域，被認(rèn)為能夠起到穩(wěn)定JAKs構(gòu)象的作用；JH5～JH7（FERM區(qū)）能與細(xì)胞因子受體胞內(nèi)區(qū)域發(fā)生相互作用，調(diào)節(jié) JAKs與受體的結(jié)合[7]。

圖 1 Janus激酶結(jié)構(gòu)域Figure 1 Domains structure of Janus kinase

1.2 Janus激酶參與的信號通路

JAKs/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STATs） 信 號 通 路 是JAKs在生物體內(nèi)介導(dǎo)的最主要的通路，當(dāng)胞外配體結(jié)合在膜表面的細(xì)胞因子受體上時(shí)，該通路啟動(dòng)。此時(shí)2個(gè)JAKs分子靠近細(xì)胞因子受體，導(dǎo)致受體胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域構(gòu)象發(fā)生改變，啟動(dòng)并激活JAKs蛋白，同時(shí)JAKs使得受體胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域發(fā)生磷酸化，在該區(qū)域內(nèi)給STATs提供停泊位點(diǎn)（docking sites）。激活的STATs蛋白從受體上脫離并形成磷酸化二聚體，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合在特定的DNA序列上發(fā)揮生理功能，調(diào)控目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[8-9]。該通路的激活調(diào)控了一系列的生理過程，如造血和細(xì)胞代謝等[10]。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，激活的JAKs也能夠介導(dǎo)其他下游級聯(lián)信號，包括磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也稱 Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和Ras/Raf/有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase kinase，MEK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）下游信號通路（見圖2）[11]。

1.3 Janus激酶與細(xì)胞因子

JAKs介導(dǎo)的信號通路能夠被多種細(xì)胞因子、生長因子和激素激活。然而特定的細(xì)胞因子只能與特定的受體結(jié)合，激活并啟動(dòng)下游特定的JAKs亞型復(fù)合物，在相關(guān)的生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用（見圖3）。如JAK1/3復(fù)合物是唯一能夠被含有γ鏈的細(xì)胞因子受體激活的JAKs家族復(fù)合物[4]，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、4、7、9、15和21等細(xì)胞因子，該復(fù)合物對淋巴細(xì)胞的增殖和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起到關(guān)鍵作用[10]。含有β亞基的Ⅰ型細(xì)胞因子和激素類細(xì)胞因子能夠刺激JAK2同源二聚化，JAK2是骨髓、紅細(xì)胞和血小板生成必不可少的因素[3-4]。干擾素（interferon，IFN）家族可激活JAK1/TYK2復(fù)合物[3]。IL-10家族細(xì)胞因子和含有糖蛋白130（glycoprotein130，gp130）的細(xì)胞因子，介導(dǎo)JAK1/2和TYK2的下游信號通路[4]，如IL-6首先激活JAK1/TYK2復(fù)合物，再啟動(dòng)JAK2/TYK2復(fù)合物[10]。

圖 2 Janus激酶參與的信號通路Figure 2 Involvement of Janus kinase in signaling pathway

2 Janus激酶通路與疾病的關(guān)系

近年來，JAKs通路與疾病的關(guān)系越來越受到關(guān)注。過度活躍的JAKs在人類炎癥、自身免疫性疾病和骨髓增殖性疾病中有明確的作用[2,4,12-16]。因此，JAKs抑制劑的開發(fā)日益引起重視。

2.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

據(jù)報(bào)道，多種細(xì)胞因子在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的病理過程中具有關(guān)鍵作用，這些細(xì)胞因子通過不同途徑激活JAKs/STATs信號通路[13]。因此，JAKs蛋白在RA的病理過程中起到關(guān)鍵作用，而靶向抑制JAKs已是目前臨床上用于治療RA的有效手段[14]。

2.2 骨髓增殖性腫瘤

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）是以骨髓中異常造血干細(xì)胞增殖為特征的一組慢性病癥，包括骨髓纖維化（myelo fi brosis，MF）、真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocytosis，ET）和慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）[15]。異常的JAK2信號在MPN的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。95%的PV患者，以及約50% ～ 60%的MF和ET患者具有JAK2的V617F突變[2,4-5,16]。該突變導(dǎo)致JAK2不依賴細(xì)胞因子連續(xù)激活，并活化下游信號通路[2]。

圖 3 細(xì)胞因子和生長因子刺激的Janus激酶通路[1]Figure 3 Janus kinase signaling pathway stimulated by cytokine and growth factor

2.3 白血病

據(jù)報(bào)道，在急性淋巴細(xì)胞性白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患者中發(fā)現(xiàn)了JAK1/3和TYK2的突變[4]；有9%的兒童急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）患者出現(xiàn)了IL-7Rα的插入序列，這導(dǎo)致分子間2個(gè)半胱氨酸殘基二硫鍵發(fā)生二聚化，允許JAK1在缺乏JAK3和γ鏈的情況下活化[2]。在187例急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）患者中，有20例發(fā)生JAK1、JAK2或JAK3突變[2]。

此外，急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者中也檢測到JAK1的突變[5]；同時(shí)在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了多名患者被檢測到JAK2-V617F突變[2]。這些發(fā)現(xiàn)意味著特異性靶向JAKs的抑制劑在治療這些疾病中將起到有益作用[5,16]。

2.4 淋巴瘤

淋巴瘤（lymphoma）是由成熟的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的惡性腫瘤。據(jù)報(bào)道，32%的自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤患者存在JAK3點(diǎn)突變[4]。55%的原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL） 患 者和35%的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）患者都含有9p24染色體的擴(kuò)增，涉及的基因包括JAK2[2]。

2.5 銀屑病

銀屑?。╬soriasis）是一種自身免疫性皮膚病，響應(yīng)于多種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IL-17、IL-12和IL-23[17]。其中，IL-23通過JAK信號通路刺激TH17細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17，其是銀屑病發(fā)生中另一個(gè)重要的致病因子[18]。鑒于銀屑病進(jìn)程依賴于細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAKs通路，使用JAKs抑制劑阻斷上游IL-23信號能夠間接導(dǎo)致IL-17減少，從而抑制銀屑病的發(fā)生[18]。

2.6 特應(yīng)性皮炎

在特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis）中，一些與變應(yīng)性疾病相關(guān)的細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）過度表達(dá)[17-18]。過度表達(dá)的細(xì)胞因子激活下游的JAKs蛋白，促進(jìn)疾病的發(fā)展，因此抑制這些下游的JAKs蛋白能夠起到很好的療效[17]。

3 Janus激酶抑制劑

截至2018年3月，已經(jīng)有很多JAKs抑制劑用于臨床或處于臨床前研究階段。從臨床試驗(yàn)藥物以及上市藥物來看，目前針對JAK1/3的抑制劑的主要適應(yīng)證為RA，而針對JAK2靶點(diǎn)開發(fā)的抑制劑的適應(yīng)證主要為MF、PV等疾病。以下主要按照化學(xué)結(jié)構(gòu)對JAKs抑制劑進(jìn)行分類。

3.1 吡咯并嘧啶類

吡咯并嘧啶是JAKs抑制劑中最常見的一種結(jié)構(gòu)，母核中吡咯上的-NH-和嘧啶N1能與激酶鉸鏈區(qū)形成關(guān)鍵氫鍵。輝瑞公司采用高通量篩選得到先導(dǎo)化合物CP-352，664（1），并通過結(jié)構(gòu)改造得到托法替尼（tofacitinib，2），是首個(gè)上市用于治療自身免疫性疾病的JAKs抑制劑[19]。多項(xiàng)臨床研究表明，托法替尼對于不同嚴(yán)重程度的RA患者都有效，且與阿達(dá)木單抗療效相當(dāng)，療效優(yōu)于甲氨蝶呤[19]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，美國FDA批準(zhǔn)將托法替尼用于治療對甲氨蝶呤應(yīng)答欠佳的RA患者[19]。在開發(fā)初期，托法替尼旨在靶向抑制JAK3的活性（IC50=1 nmol · L-1），但后期研究發(fā)現(xiàn)其幾乎對整個(gè)JAKs家族都有活性（對JAK2和JAK1的IC50分別為 20 和 112 nmol · L-1）[20]。同時(shí)有臨床試驗(yàn)報(bào)道患者使用托法替尼后出現(xiàn)貧血、血小板減少等癥狀，很可能與JAK2抑制有關(guān)。

魯索利替尼（ruxolitinib，3）是由Incyte公司開發(fā)的JAK1/2選擇性口服抑制劑，用于治療MF和PV。魯索利替尼在體外對JAK1和JAK2的IC50分別為（3.3±1.2）和（2.8±1.2） nmol · L-1，對 JAK1/2 的 IC50分別是對TYK2和JAK3的6倍和100倍[21]，并能夠顯著延長JAK2-V617F陽性MPN模型小鼠的存活期[21]。臨床試驗(yàn)表明：在減少高危MF患者的脾腫大和其他相關(guān)癥狀方面，魯索利替尼具有顯著且持久的療效[22]，并且在那些未攜帶JAK2-V617F突變的患者中也表現(xiàn)出良好的療效[23]。

巴瑞克替尼（baricitinib，4）是一種強(qiáng)效的JAK1/2選擇性抑制劑（對JAK1和JAK2的IC50分別為5.9和5.7 nmol · L-1），對JAK3和TYK2有優(yōu)異的選擇性（JAK3：IC50＞ 400 nmol · L-1；TYK2：IC50=53 nmol · L-1）[24]。2017年，該產(chǎn)品在日本被批準(zhǔn)用于治療中度至重度RA。巴瑞克替尼對RA的療效在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[24-25]，對難治性侵襲性RA患者的關(guān)節(jié)損傷有顯著改善，且未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用[26]。

化合物PF-04965842（5）是JAK1選擇性抑制劑（IC50=29 nmol · L-1）。開發(fā)者以托法替尼為先導(dǎo)化合物，修飾托法替尼尾部3-氨基哌啶為磺酰胺結(jié)構(gòu)?；衔?與JAK1和JAK2的X射線共晶的結(jié)果證實(shí)了該化合物對JAK1的活性優(yōu)于JAK2[27]。該化合物在生化實(shí)驗(yàn)中對JAK2亞型選擇性良好，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（adjuvant-induced arthritis，AIA）大鼠模型有顯著療效[27]；目前其治療特應(yīng)性皮炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.2 氨基嘧啶類

Pacritinib（SB1518，6）對Fms樣酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase，F(xiàn)LT3） 和 JAK2的野生型和突變型都有抑制作用（FLT3wt/FLT3D835Y：IC50分別為22 和 6 nmol · L-1；JAK2wt/JAK2V617F：IC50分 別 為 23 和19 nmol · L-1[28]）。化合物6與JAK2的對接顯示：氨基嘧啶與JAK2的ATP結(jié)合區(qū)中Leu932作用，連接鏈中氧原子與Ser936形成氫鍵，吡咯烷的堿性氮與Asp939形成鹽橋（見圖4）[29]。Pacritinib顯示了良好的安全性，在原發(fā)性和繼發(fā)性MF患者的臨床研究中具有良好的療效，為MF患者提供了潛在的治療選擇[30-31]。

Momelotinib（CYT387，7）是一種口服的JAK1/2選擇性抑制劑（對JAK1和JAK2的IC50分別為11和18 nmol · L-1），吉利德（Gilead）公司正在對其進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于治療PV、MF和ET。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明：momelotinib能抑制由細(xì)胞因子介導(dǎo)的增殖，并阻止JAK2-V617F陽性PV患者的紅細(xì)胞集落生長[32]。在小鼠MPN模型中，momelotinib使白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容和脾臟大小正常化，并恢復(fù)炎性細(xì)胞因子至正常生理水平[33]。此外，臨床試驗(yàn)在評估m(xù)omelotinib的有效性和安全性上，與上市藥物魯索利替尼相比并不遜色[34-35]。

圖 4 化合物6與Janus激酶2對接模式圖Figure 4 Docking mode of compound 6 and Janus kinase 2

體外試驗(yàn)表明，JAK2抑制劑NS-018（8）有效地抑制了骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞（bone marrow mononuclear cells，BMMNCs） 的 形 成， 其 對 正 常BMMNCs的毒性相對較低[36]。NS-018治療MF的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。臨床研究表明：其最常見的藥物相關(guān)不良事件是血小板減少癥、貧血、頭暈和惡心；56%的患者的脾臟大小減少了約50%，且MF相關(guān)癥狀得到了改善[37]。

3.3 三元稠雜環(huán)類

Kulagowski等[38]在分子模擬研究中發(fā)現(xiàn)托法替尼處于順勢構(gòu)象時(shí)能量最低，同時(shí)托法替尼與JAK1的X射線共晶結(jié)構(gòu)圖也顯示其處于順勢構(gòu)象?；谝陨辖Y(jié)論，作者對托法替尼母核進(jìn)行環(huán)化，將咪唑引入吡咯并吡啶母核。模擬托法替尼與JAK1結(jié)合模式，得到新型咪唑并吡啶并吡咯骨架化合物9。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道了化合物10 ～ 12在咪唑C2引入取代基能夠與JAK1的Glu966作用，提升化合物對JAK1的活性和選擇性[39-41]。

Hurley等[42]通過骨架躍遷由咪唑并吡啶并吡咯得到新型母核（化合物13）。共晶結(jié)構(gòu)顯示原母核與新型母核以相同模式結(jié)合在JAK1上。母核中吡咯并吡啶能與鉸鏈區(qū)Leu959和Glu957形成氫鍵；腈基伸出鉸鏈區(qū)與氨基酸殘基作用。

Upadacitinib（ABT494，14）是由艾伯維（AbbVie）公司開發(fā)的，以吡咯并吡嗪并吡唑?yàn)槟负说囊环N非競爭性JAK3三環(huán)抑制劑，其通過與ATP結(jié)合位點(diǎn)外的其他區(qū)域相互作用提高了對JAK1的選擇性，對JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2的 IC50分 別 為 43、200、2 300、4 700 nmol · L-1[43]。在細(xì)胞特異性評價(jià)中，該化合物對JAK1的選擇性分別為對JAK2和JAK3的74和58倍[43-44]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，考察upadacitinib對傳統(tǒng)或生物抗風(fēng)濕藥物治療無效的中度至重度RA的療效。在其治療RA的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，對于美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）規(guī)定的指標(biāo)達(dá)20%、50%和70%的緩解（即ACR20、 ACR50和ACR70應(yīng)答）的患者比例而言，治療組高于安慰劑組，并存在顯著的劑量-效應(yīng)關(guān)系（P＜0.001）[45-46]。

3.4 共價(jià)抑制劑

PF-06651600（15）是JAKs抑制劑中首個(gè)共價(jià)抑制劑，其結(jié)構(gòu)中的丙烯酰胺基團(tuán)能夠特異性與JAK3亞型上的Cys909發(fā)生加成反應(yīng)形成共價(jià)結(jié)合，目前正處于Ⅱ期臨床，體內(nèi)療效良好且清除率低。PF-06651600以托法替尼為先導(dǎo)化合物，移除嘧啶氨基上的甲基，使得N-C鍵旋轉(zhuǎn)180°促進(jìn)尾部片段靠近Cys909，并引入邁克爾受體與Cys形成共價(jià)作用而得，實(shí)現(xiàn)了JAK3亞型特異性，IC50為 33 nmol · L-1[47-48]。

Tan等[49]報(bào)道了具有高選擇性JAK3抑制活性的2，4-二取代嘧啶類化合物16和17，其中化合物17對 JAK3 的 IC50低于 0.5 nmol · L-1，在轉(zhuǎn)染的 Ba/F3 細(xì)胞試驗(yàn)中，化合物對JAK3的選擇性分別為對JAK1、JAK2、TYK2的110、210、110倍。X射線共晶結(jié)構(gòu)圖顯示，化合物16母核氨基嘧啶部分與JAK3鉸鏈區(qū)Leu905形成雙齒氫鍵，丙烯酰胺部分與Cys909形成共價(jià)鍵，氯原子與Met902形成氫鍵，右側(cè)苯環(huán)與Leu956形成范德華力，另外酰胺能與Arg953羰基形成氫鍵（見圖5）。

圖 5 化合物16與Janus激酶3的X射線共晶結(jié)構(gòu)[49]Figure 5 X-ray cocrystal structure of Janus kinase 3 in complex with compound 16

Kempson等[50]于2017年報(bào)道了新型的JAK3共價(jià)抑制劑18，作者以可逆的JAK3抑制劑（19）作為先導(dǎo)化合物，化合物19與JAK3對接顯示吡啶和酰胺N能與鉸鏈區(qū)形成2個(gè)關(guān)鍵氫鍵，尾部苯環(huán)片段伸向特異性Cys909（見圖6）。作者在先導(dǎo)化合物尾部引入丙烯酰胺基團(tuán)，其能夠與Cys909加成形成共價(jià)鍵，得到了最優(yōu)化合物18，酶活性和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)優(yōu)異（對JAK3的 IC50為 1.3 nmol · L-1）。

3.5 其他

Filgotinib（GLPG0634，20）是 JAK1選擇性抑制劑，在動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型中能夠延緩疾病的進(jìn)展，與依那西普效果相當(dāng)，并呈現(xiàn)顯著的劑量依賴[51]。在治療RA的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比， fi lgotinib作為單一療法在治療活動(dòng)性RA的體征和癥狀方面表現(xiàn)出顯著性差異，且耐受良好[52]。

Pe fi citinib（21）是Astellas Pharma制藥公司開發(fā)的JAKs抑制劑，其用于治療RA的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。與安慰劑相比，ACR20應(yīng)答率顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且未見有嚴(yán)重感染病例的報(bào)道[53]。

圖 6 化合物19與Janus 激酶3對接模式圖Figure 6 Docking model of compound 19 and Janus kinase 3

4 總結(jié)與展望

目前已證實(shí)JAKs在細(xì)胞增殖和分化過程中起到了重要的作用，JAKs通路中蛋白活性的改變將導(dǎo)致通路信號傳遞的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞功能。已有眾多文獻(xiàn)報(bào)道JAKs與人類疾病的關(guān)系，包括自身免疫性疾病、惡性腫瘤和血液疾病。基于JAKs家族在人體生理和病理過程中的關(guān)鍵作用，選擇性抑制JAKs的某些亞型可以有效治療相關(guān)疾病，而抑制其他亞型可能會導(dǎo)致不必要的副作用。例如，在對上市藥物托法替尼的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用該藥物后會導(dǎo)致某些不良反應(yīng)，包括感染、結(jié)核、腫瘤和肝損傷等，研究表明其對幾乎所有JAKs亞型都有活性，而上述不良反應(yīng)被認(rèn)為可能與之相關(guān)。與此同時(shí)，已有文獻(xiàn)闡明不同的JAKs亞型介導(dǎo)不同的生理活動(dòng)，而其突變也會導(dǎo)致不同的疾病[5,16]。例如，與其他亞型不同，JAK2作為促紅細(xì)胞生成素下游的信號蛋白，其失調(diào)會導(dǎo)致嚴(yán)重的造血功能紊亂和腫瘤；而消除JAK3的功能將導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷[5,16]。TYK2參與干擾素受體的信號，其缺陷導(dǎo)致各種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，其中包括特應(yīng)性皮炎和對各種病原體的易感性[5, 16, 43]。

因此，藥物開發(fā)人員需要明確JAKs亞型所對應(yīng)的適應(yīng)證，在藥物研發(fā)過程中避免不必要的不良反應(yīng)。同時(shí)，相信隨著分子生物學(xué)對JAKs通路研究的不斷深入，開發(fā)JAKs選擇性抑制劑將取得重大進(jìn)展，為自身免疫性疾病和腫瘤等疾病的治療提供新的思路。