成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其在代謝性疾病中的作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

劉姍姍，林瑋，周劍輝，廖志勇*，李校堃，黃志鋒

（1. 溫州大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江 溫州 325035； 2. 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035；3. 臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318050）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ fi broblast growth factors，F(xiàn)GFs）是1940年在大腦和垂體的粗提物中發(fā)現(xiàn)的可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的活性物質(zhì)，在1974年被首次分離純化得到[1]。FGFs在機(jī)體的許多組織和器官中均有表達(dá)，主要通過(guò)結(jié)合或激活細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（ fi broblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs）而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種反應(yīng)[2]，F(xiàn)GF家族成員與多種生物學(xué)功能密切相關(guān)，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、血管生成、胚胎發(fā)育、傷口愈合和修復(fù)等。近年來(lái)大量科學(xué)研究表明其在肥胖[3]、2型糖尿病[4]、心血管疾病、慢性腎病和非酒精性脂肪肝等代謝性疾病調(diào)控方面也發(fā)揮著非常重要的作用[5]。隨著對(duì)FGF家族成員生物學(xué)功能的深入和廣泛研究，F(xiàn)GFs的臨床應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，為代謝紊亂相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子分類及其特點(diǎn)

目前相繼發(fā)現(xiàn)FGF超家族有23個(gè)成員，主要分為內(nèi)分泌型和旁分泌型，內(nèi)分泌型包括FGF15/FGF19、FGF21 和 FGF23， 旁 分 泌 型 包 括 FGF1 ～ FGF14、FGF16～FGF18、FGF20和 FGF22。盡管所有的家族成員在結(jié)構(gòu)上都有相關(guān)性，但是基于它們的生化功能、序列相似性和進(jìn)化關(guān)系可以進(jìn)一步分為：FGF1、4、7、8、9、11和15/19亞家族等（見圖1）。

FGF1亞家族由FGF1和FGF2組成，是最早發(fā)現(xiàn)的FGF家族成員，其氨基酸同源性高達(dá)55%。FGF1和FGF2缺少經(jīng)典的分泌信號(hào)肽，需要結(jié)合及活化細(xì)胞表面酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的家族成員FGFRs而介導(dǎo)下游的信號(hào)通路，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞再生、組織器官形成和血管生成等具有重要作用。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)FGF1也具有內(nèi)分泌功能，對(duì)機(jī)體血糖平衡發(fā)揮著重要作用[6]。

圖 1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員及其分類Figure 1 Members of the fibroblast growth factor family and their classification

FGF4亞家族主要由FGF4、FGF5和FGF6組成，與FGF1亞家族成員不同，它們都有可裂解的N端信號(hào)肽。其中FGF4主要調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞和組織干細(xì)胞的增殖和分化；FGF5與毛囊生長(zhǎng)周期有關(guān)；FGF6主要與FGFR1和FGFR4結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性，在肌肉修復(fù)和心肌保護(hù)中起著重要的作用[7]。

FGF7亞 家 族 由 FGF3、FGF7、FGF10和 FGF22組成。在甲狀腺組織中，F(xiàn)GF3過(guò)表達(dá)可作為甲狀腺癌診斷的指標(biāo)[8]；FGF7可誘導(dǎo)大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)骨形成[9]；FGF10與腫瘤發(fā)生和器官發(fā)育不全有關(guān)，能促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)和干細(xì)胞的增殖與分化[10]；FGF22由脊髓中樞神經(jīng)元產(chǎn)生，是脊髓損傷后重塑過(guò)程中突出形成和成熟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[11]。

FGF8亞家族的主要成員有FGF8、FGF17和FGF18，它們可激活的受體有FGFR1、FGFR2、FGFR 3和FGFR4c。FGF8在許多組織和器官的形成中發(fā)揮著重要作用，但在某些癌細(xì)胞或炎癥部位卻大量表達(dá)，所以FGF8抗體為癌癥的治療提供了新思路[12]；FGF17在胚胎發(fā)育中具有重要的功能，不僅參與腦部發(fā)育和神經(jīng)形成，還參與動(dòng)脈、骨骼發(fā)育和腫瘤形成等多種生理病理過(guò)程；FGF18也對(duì)骨骼的發(fā)育起著非常重要的作用[13]。

FGF9亞家族包括FGF9、FGF16和FGF20，可激活 的 受 體 有 FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、FGFR3b和FGFR4。FGF9廣泛存在于許多組織和器官中，能夠抑制白色脂肪細(xì)胞的褐變并與人類肥胖相關(guān)[14]；FGF16可以通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，此外還有研究表明FGF16具有在糖尿病心肌梗死中抑制心臟不良重塑的潛在作用，可以減輕心肌炎癥并且改善心臟功能[15]；FGF20對(duì)帕金森病有很好的治療效果[16]。

FGF11亞家族的主要成員有FGF11、FGF12、FGF13和FGF14，它們是胞內(nèi)蛋白，不分泌到胞外，不能與FGFRs相互作用。FGF11在破骨細(xì)胞中大量表達(dá)，是溶骨性疾病中病理性骨吸收的因子，這為骨相關(guān)疾病的治療提供了新思路[17]；FGF12被鑒定為大骨節(jié)病的新候選基因[18]；FGF13在嚙齒動(dòng)物心臟中大量表達(dá)，可直接結(jié)合心臟鈉通道NaV1.5的C末端，調(diào)控心室傳導(dǎo)通路[19]；FGF14是一種控制神經(jīng)元興奮性和突觸可塑性的腦疾病相關(guān)因子[20]。

FGF15/19亞 家 族 包 括FGF15/19、FGF21和FGF23，此亞科的成員與肝素具有較低的親和力，有助于其從細(xì)胞外基質(zhì)釋放并起內(nèi)分泌的作用，主要以Klotho依賴性的方式調(diào)節(jié)生物學(xué)效應(yīng)，具有調(diào)控機(jī)體膽汁酸平衡、維持全身穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝等作用，目前FGF19亞家族成員已被用作糖尿病、肥胖和腫瘤導(dǎo)致的代謝紊亂等相關(guān)疾病臨床診斷的生物標(biāo)志物[21]。

2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路

FGFRs是一種跨膜蛋白質(zhì)，屬于受體RTKs家族中的一員。目前已知的FGFRs有4種，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和 FGFR4。FGFRs具有共 同 的結(jié)構(gòu) 特性，即由膜外的配體結(jié)合域（包括D1 ～ D3結(jié)構(gòu)域）、單一跨膜結(jié)構(gòu)域以及保守的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域所組成（見圖2）。

圖 2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體結(jié)構(gòu)示意圖Figure 2 Schematic diagram of fibroblast growth factor receptors structure

FGFR膜外的D1-D2連接顯著長(zhǎng)于D2-D3連接，并包含一段谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸富集酸盒（acid box，AB） 結(jié) 構(gòu)。FGFs與 FGFRs結(jié) 合 的 特 異 性 由D2、D2-D3連接及D3區(qū)域調(diào)控；其中，硫酸肝素結(jié)合位點(diǎn)（heparna binding site，HBS）位于D2區(qū)（見圖2綠色區(qū)域）。D1、D1-D2連接則主要起到受體自抑制作 用。FGFR1、FGFR2、FGFR3分 別 在 D1/D1-D2連接以及D3區(qū)域有2種主要的選擇性剪切，從而形成不同的FGFRs異構(gòu)體。D3區(qū)的選擇性剪切（見圖2紫色區(qū)域）是調(diào)控FGFs-FGFRs結(jié)合特異性的主要機(jī)制。

旁分泌的FGFs與FGFRs胞外域結(jié)合后促使FGFRs二聚化，F(xiàn)GFRs胞內(nèi)酪氨酸激酶以自互磷酸化（auto-trans-phosphorylation）方式激活。活化的FGFRs繼續(xù)磷酸化銜接蛋白從而調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS）-MAPK、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）-蛋白激 酶 B（protein kinase B，PKB, 即 AKT）、 磷 脂 酶 C γ（phospholipase Cγ，PLCγ）和信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT） 途 徑。1）RAS-MAPK途 徑：FGFR底 物 2α（ fi broblast growth factor receptor substrate 2α，F(xiàn)RS2α）與結(jié)合于pY463的銜接蛋白——Crk樣蛋白（Crk-like protein，CRKL）相互作用并被FGFRs激酶磷酸化。磷酸化的FRS2α募集生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2），隨后募集鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS，招募的SOS激活RAS GTP酶，然后激活MAPK途徑[22]。2）PI3K-AKT途徑：募集的GRB2繼續(xù)募集接頭蛋白——GRB2關(guān)聯(lián)結(jié)合蛋白 1（GRB2-associated binding protein 1，GAB1）， 然后激活PI3K，使AKT磷酸化。AKT具有多種活性，可通過(guò)抑制細(xì)胞質(zhì)結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物2（tuberous sclerosis complex 2，TSC2）激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 1（mammalian target of rapamycin 1，mTOR1）和叉頭盒蛋白 O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)OXO1）轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化。3）PLCγ途徑：活化的FGFRs激酶募集并激活酶PLCγ，使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯水解，產(chǎn)生肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）和二酰基甘油（diacyl glycerol，DAG），IP3誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣離子釋放和下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，DAG激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）及其下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑[23]。4）STAT途徑：FGFRs激酶還激活 STAT1、STAT3和STAT5，這些激活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要調(diào)節(jié)細(xì)胞核中的基因的轉(zhuǎn)錄[22]，最終刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖[24]。

與旁分泌型FGFs的作用機(jī)制略有不同，內(nèi)分泌型FGFs需依賴于Klotho才能與受體發(fā)揮作用，三者形成三元復(fù)合物，促使單體FGFR二聚化，進(jìn)而使得底物FRS2α上酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的FRS2α與GRB2/SOS形成復(fù)合物，從而激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）和AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑[25-26]，繼而調(diào)節(jié)下游信號(hào)，發(fā)揮對(duì)胰島素抵抗和脂代謝紊亂等病理生理過(guò)程的調(diào)節(jié)作用[27]。最近Nature雜志報(bào)道有研究人員解析了天然的胞外α-Klotho、FGFR1c和FGF23的三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)[28]（見圖3）。共受體Klotho作為分子橋梁能誘導(dǎo)抓牢FGFRs的D3區(qū)域和內(nèi)源性FGFs的C-末端結(jié)構(gòu)，進(jìn)而增加三元復(fù)合物的穩(wěn)定性。Klotho蛋白家族成員主要分布在脂肪組織、肝臟、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等與代謝相關(guān)的組織。其中FGF15/19和 FGF21與β-Klotho結(jié)合，F(xiàn)GF23則與α-Klotho結(jié)合。在β-Klotho存在的情況下，F(xiàn)GF15/19主要通過(guò)激活FGFR4，從而調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)[29]；當(dāng)FGF21與β-Klotho結(jié)合后，單體FGFR蛋白二聚化，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝作用。脂肪細(xì)胞β-Klotho的特異性敲除會(huì)減弱FGF21信號(hào)傳導(dǎo)作用，而β-Klotho全身組織敲除會(huì)影響FGF21對(duì)生長(zhǎng)和代謝的調(diào)控作用[30-31]。而FGF23主要通過(guò)FGF23-α-Klotho-FGFR信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)體內(nèi)磷酸鹽和鈣的平衡，缺乏FGF23或α-Klotho的小鼠在2周齡時(shí)發(fā)生高鈣血癥[27]。

圖3 FGF蛋白與FGFR1c相互作用的晶體解析圖Figure 3 Crystal structure of FGF in complex with FGFR1c

3 成纖維生長(zhǎng)因子與代謝性疾病的關(guān)系以及臨床應(yīng)用

近年來(lái)關(guān)于內(nèi)分泌型FGFs與代謝性疾病的研究日益增多，大量研究表明內(nèi)分泌型FGFs在2型糖尿病、膽汁酸代謝、心血管疾病、高磷血癥、肥胖等代謝性疾病調(diào)控方面發(fā)揮著非常重要的作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)旁分泌型FGF1也具有一定的糖脂代謝調(diào)控作用，下面簡(jiǎn)要概述幾種FGFs在代謝性疾病中的研究進(jìn)展。

3.1 成纖維生長(zhǎng)因子19在代謝調(diào)控中的作用

FGF19最初在回腸中被發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19分泌后，與FGFRs、β-Klotho相結(jié)合，激活下游胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和c-Jun氨基酸激酶信號(hào)通路，減少葡萄糖、膽汁酸和三酰甘油的生成，維持機(jī)體能量平衡[32]。因此具有調(diào)節(jié)葡萄糖、控制體質(zhì)量和膽汁酸代謝的功能。研究發(fā)現(xiàn)Fgf15基因敲除小鼠不能維持正常血糖濃度，而補(bǔ)充FGF19后血糖水平恢復(fù)正常，F(xiàn)GF19控制體內(nèi)葡萄糖平衡的能力依賴于通過(guò)抑制環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié) 合 蛋 白（cAMP-response element binding protein，CREB）-過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑而抑制糖異生。相反，給予或過(guò)表達(dá)FGF19的小鼠體質(zhì)量減輕，分析原因發(fā)現(xiàn)是由于脂肪酸氧化增加而減少了飲食誘導(dǎo)的肥胖[33]。此外，Marcelin等[34]發(fā)現(xiàn)腦在FGF19介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用，在小鼠胰島素抵抗模型中，腦室注射FGF19改善了血糖水平并且增強(qiáng)了外周胰島素信號(hào)，這些研究突出了中樞FGF19作用的新機(jī)制，為開發(fā)新的糖尿病治療藥物提供了依據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19給藥能改善高脂飼養(yǎng)的Fgfr4基因敲除小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，表明FGF19調(diào)節(jié)血糖可能不是通過(guò)FGFR4受體而發(fā)揮作用[35]。

當(dāng)FGF19被膽汁酸或法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）激動(dòng)劑誘導(dǎo)時(shí)，會(huì)抑制人肝細(xì)胞中的膽汁酸合成酶 7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的活性。FGF19的第2個(gè)內(nèi)含子上含有法尼醇X受體應(yīng)答原件（farnesoid X receptor responsive element，F(xiàn)XRE），可作為膽汁酸的結(jié)合位點(diǎn)[36]。而在Fgf15和腸特異性FXR敲除的動(dòng)物中未觀察到FXR抑制CYP7A1活性的機(jī)制，因此證實(shí)FGF19可通過(guò)其啟動(dòng)子區(qū)FXRE被膽汁酸轉(zhuǎn)錄激活[29]。另有研究提示FGF19還受到食物來(lái)源的維生素和膽固醇的復(fù)雜調(diào)節(jié)[37]。在肝臟中，F(xiàn)GF19主要與FGFR4c-β-Klotho受體復(fù)合物結(jié)合而激活下游信號(hào)，并抑制CYP7A1，從而調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)[38]。在Fgf15、Fgfr4和β-Klotho基因敲除動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)膽汁酸代謝失調(diào)，而外源性FGF19不能抑制Fgfr4和β-Klotho敲除動(dòng)物中的CYP7A1，相反FGFR4的過(guò)度表達(dá)可下調(diào)CYP7A1，并縮小膽汁酸池[39]。進(jìn)一步研究表明FGF15/19介導(dǎo)的CYP7A1抑制中還涉及其他核受體，包括肝受體同源物1（liver receptor homologue 1，LRH1）和肝細(xì)胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α），膽汁酸合成代謝通過(guò)FXR-FGF19的信號(hào)通路發(fā)揮作用，且FXR的分布具有組織特異性[29]。

綜上，F(xiàn)GF19在糖脂代謝、能量調(diào)節(jié)和膽汁酸代謝方面發(fā)揮著重要作用，并且FGF19水平的改變與多種疾病相關(guān)。例如，在肝外膽汁淤積癥和慢性血液透析患者中發(fā)現(xiàn)FGF19水平升高，而在炎癥性腸病、原發(fā)性膽汁酸吸收不良和非酒精性脂肪肝患者中發(fā)現(xiàn)其濃度降低，表明FGF19及其介導(dǎo)的信號(hào)通路可能在多種代謝性疾病中發(fā)揮潛在治療作用。但由于FGF19的促有絲分裂和在肝中的促腫瘤生成潛能[40]，使其臨床應(yīng)用受到限制。在小鼠中，F(xiàn)GF19異位表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖、肝細(xì)胞異形增生和腫瘤形成，而在肝癌中，F(xiàn)GF19表達(dá)上調(diào)與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)，這種促腫瘤生成活性歸因于FGFR4[41]。因此，研究人員設(shè)計(jì)了與FGFR4結(jié)合能力顯著降低的FGF19類似物M70。M70完全保留膽汁酸調(diào)節(jié)活性，且不具有促腫瘤生成活性。與野生型FGF19相比，M70僅激活FGFR4下游的一部分信號(hào)通路，可作為選擇性調(diào)節(jié)劑。此外，M70還可減少小鼠肝外或肝內(nèi)膽汁淤積所致的肝損傷[42]。目前M70已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，然而長(zhǎng)期服用FGF19可能引起的安全問(wèn)題還有待研究。盡管面臨許多挑戰(zhàn)，但基于FGF19的治療前景看好。

3.2 成纖維生長(zhǎng)因子21在代謝調(diào)控中的作用

FGF21作為肝素、脂肪因子和肌動(dòng)素，可改善胰島素抵抗和肥胖相關(guān)的代謝紊亂疾病[25-26]。研究表明：空腹、生酮、高碳水化合物飲食、游離脂肪酸和核受體是FGF21的主要轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)因子。在Ppar-α基因敲除動(dòng)物肝臟中發(fā)現(xiàn)不能誘導(dǎo)FGF21的轉(zhuǎn)錄[43]，所以過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α） 可 能 誘 導(dǎo)FGFG21的轉(zhuǎn)錄。而近年來(lái)有研究表明PPAR-α與糖皮質(zhì)激素受體共同誘導(dǎo)FGF21的轉(zhuǎn)錄[44]，其他核受體也參與肝臟FGF21的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，如甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，THR）、類視黃醇X受體-β（retinoid X receptor-β，RXR-β）、FXR和 PPAR-γ等。此外，F(xiàn)GF21的轉(zhuǎn)錄還由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、激活轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和自噬等誘導(dǎo)[45]。與FGF19一樣，F(xiàn)GF21發(fā)揮生物學(xué)作用也需要β-Klotho，且可能通過(guò)FGFR1c起作用。在Fgfr1基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)FGF21的作用減弱，表明FGFR1c對(duì)于FGF21發(fā)揮作用至關(guān)重要[46]，但是FGF21的功能是否都是通過(guò)FGFR1c實(shí)現(xiàn)的尚不清楚。

FGF21調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)已被廣泛研究，在2005年時(shí)發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的能力[47]，隨后證明FGF21可顯著降低飲食誘導(dǎo)的肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠、ob/ob和db/db小鼠的血糖水平，且并未觀察到低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[48]。在長(zhǎng)時(shí)間禁食后，F(xiàn)GF21被PPAR-α誘導(dǎo)并上調(diào)肝臟中的PGC-1α，從而刺激脂肪酸氧化和糖異生[49]。Fgf21基因敲除小鼠表現(xiàn)出高血糖，Ppar-α基因敲除動(dòng)物表現(xiàn)出嚴(yán)重的空腹低血糖[50]。研究發(fā)現(xiàn)FGF21在喂食早期通過(guò)減輕外周胰島素抵抗發(fā)揮降糖作用，而在過(guò)度喂食期間作為胰島素敏化劑以克服飲食誘導(dǎo)的胰島素抗性[51]。進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)GF21的降糖作用與肝臟葡萄糖輸出減少密切相關(guān)，而與肌肉或白色脂肪組織（white adipose tissue, WAT）的葡萄糖攝取無(wú)關(guān)。Liang等[52]發(fā)現(xiàn)FGF21還可通過(guò)微調(diào)肝臟與大腦之間的器官間串?dāng)_來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖生成，F(xiàn)GF21通過(guò)刺激下丘腦垂體細(xì)胞干軸將肝臟PPAR-α激活并與皮質(zhì)酮偶聯(lián)，從而增強(qiáng)肝臟糖異生作用。FGF21對(duì)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)還可能與提高胰腺細(xì)胞的功能和存活能力有關(guān)[53]。研究人員提出FGF21介導(dǎo)的β細(xì)胞的存活有2種機(jī)制：1）FGF21通過(guò)降低血清葡萄糖和三酰甘油水平而降低糖脂毒性，從而降低β細(xì)胞的凋亡率；2）FGF21可通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路降低β細(xì)胞的凋亡率[53]。

FGF21對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)也至關(guān)重要。Coskun等[54]發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)FGF21的小鼠表現(xiàn)出肝臟酮生成和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）分解增加，體溫下降10 ℃，并且在長(zhǎng)時(shí)間禁食期間對(duì)饑餓引起的麻痹敏感。在WAT中產(chǎn)生的FGF21可以在WAT和BAT中起到脂肪因子的作用，通過(guò)內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和脂聯(lián)素，表達(dá)高水平的β-Klotho和FGFR1c。脂聯(lián)素敲除小鼠的WAT、肝臟和骨骼肌表現(xiàn)為FGF21信號(hào)受損，表明脂聯(lián)素是FGF21的下游效應(yīng)物。FGF21還通過(guò)增強(qiáng)PGC-1α的活性刺激WAT中線粒體棕色脂肪解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）的表達(dá)而參與WAT褐變。由于FGF21在WAT中是UCP1強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，所以WAT褐變和BAT產(chǎn)熱被認(rèn)為是FGF21介導(dǎo)的減肥和改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)[55]。WAT是FGF21調(diào)節(jié)能量代謝的靶組織。此外Sarruf等[56]對(duì)高脂誘導(dǎo)的肥胖大鼠側(cè)腦室給予FGF21，發(fā)現(xiàn)FGF21還可能通過(guò)作用于腦室系統(tǒng)而間接增加能量消耗和胰島素敏感性，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能也是FGF21介導(dǎo)治療糖尿病和肥胖的潛在重要靶組織。

FGF21在心臟功能方面也具有某些作用。 Planavila等[57]發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中的FGF21可減少活性氧的產(chǎn)生而發(fā)揮氧化作用，F(xiàn)gf21基因敲除小鼠比野生型小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心臟功能障礙、氧化應(yīng)激和心臟脂質(zhì)堆積，表明FGF21對(duì)心肌缺血、心肌肥厚和心力衰竭等具有保護(hù)作用。

此外，在非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病和冠心病等疾病患者中均發(fā)現(xiàn)FGF21水平升高，而在神經(jīng)性厭食癥患者中發(fā)現(xiàn)血清FGF21水平降低。由于FGF21能夠調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和能量平衡，因此其可作為治療肥胖癥、糖尿病和脂代謝異常的潛在治療藥物[58]。但由于FGF21半衰期短，生物利用度低，導(dǎo)致FGF21向臨床的轉(zhuǎn)化遇到了挑戰(zhàn)?；诖耍芯咳藛T將FGF21與人免疫球蛋白G1（immunoglobin G1，IgG1）的Fc片段融合，得到Fc-FGF21分子，與野生型相比，該分子的半衰期延長(zhǎng)[59]，生物利用度提高。此外，通過(guò)CovX-偶聯(lián)技術(shù)合成的FGF21的新型長(zhǎng)效類似物PF05231023，也具有改善藥動(dòng)學(xué)和靶特異性等優(yōu)點(diǎn)[60]。

3.3 成纖維生長(zhǎng)因子23在代謝調(diào)控中的作用

FGF23在2000年被鑒定為一種磷酸激素，由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成，可作用于多種組織和器官，如腎、腸和骨等，能夠調(diào)控腎磷酸鹽的重吸收，參與機(jī)體磷酸代謝[61]。已有實(shí)驗(yàn)證明1，25-二羥基維生素D可通過(guò)激活維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）迅速誘導(dǎo)FGF23表達(dá)，而FGF23低表達(dá)的小鼠中1，25-二羥基維生素D含量增加，因此FGF23是1，25-二羥基維生素D的有效抑制劑，同時(shí)1，25-二羥基維生素D是FGF23最顯著的誘導(dǎo)因子[62]。孤兒核受體1（orphan nuclear receptor 1，NURR1） 也 參 與 了 FGF23的 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。NURR1可介導(dǎo)甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH） 調(diào) 節(jié) FGF23，PTH和 FGF23存 在 一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。PTH作用于骨細(xì)胞上的甲狀旁腺激 素 受 體 1（parathyroid hormone receptor1，PTH1R）以誘導(dǎo)FGF23的表達(dá)，PTH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），增加FGF23的表達(dá)和分泌。反過(guò)來(lái)，F(xiàn)GF23通過(guò)MAPK途徑作用于甲狀旁腺以抑制PTH的分泌[63]。

FGF23可與不同的FGFRs結(jié)合，包括FGFR1c、FGFR3c和FGFR4，并且輔因子α-Klotho可以增強(qiáng)其對(duì)靶器官腎臟和甲狀旁腺中FGFR的親和力[64-65]。FGF23可 通 過(guò) 抑 制CYP27B1（25-hydroxy vitamin D31α-hydroxylase） 和 刺 激 CYP24A1（vitamin D324-hydroxylase）的表達(dá)來(lái)控制血磷濃度，F(xiàn)GF23介導(dǎo)的CYP27B1下調(diào)導(dǎo)致血清1，25-二羥基維生素D水平降低，而1，25-二羥基維生素D的減少會(huì)抑制腎磷酸鹽吸收從而有助于降低磷酸鹽水平。由于1，25-二羥基維生素D誘導(dǎo)產(chǎn)生FGF23，然后通過(guò)CYP27B1下調(diào)抑制1，25-二羥基維生素D合成，因此FGF23間接地抑制1，25-二羥基維生素D介導(dǎo)的腸吸收并平衡腎臟對(duì)磷酸鹽的再吸收；FGF23還可通過(guò)消除PTH對(duì)CYP27B1的激活來(lái)抑制1，25-二羥基生素D的生物活性，即FGF23可通過(guò)調(diào)控血液中的磷酸鹽和1，25-二羥基維生素D水平而預(yù)防高磷血癥和高維生素血癥[65]。

血清中FGF23水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)[66]。對(duì)大鼠心肌細(xì)胞和野生型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23通過(guò)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)傳導(dǎo)的α-Klotho非依賴性信號(hào)通路而誘導(dǎo)心肌病理性肥大。此外，有報(bào)道稱慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者FGF23表達(dá)過(guò)高與左心室肥厚有關(guān)[67]。最初人們認(rèn)為FGF23水平升高是促進(jìn)腎臟磷酸鹽排泄和抵消磷酸鹽潴留的補(bǔ)償機(jī)制，后來(lái)發(fā)現(xiàn)FGF23水平升高是CKD的早期適應(yīng)性反應(yīng)，而在CKD晚期和終末期，F(xiàn)GF23的升高可能是由于PTH水平升高所導(dǎo)致[68]，因此FGF23可作為CKD早期治療干預(yù)的生物標(biāo)志物。此外，有研究表明α-Klotho對(duì)血管鈣化有良好的保護(hù)作用，但需要進(jìn)一步研究來(lái)闡述FGF23和α-Klotho在血管鈣化中的潛在作用。FGF23水平升高還與低磷血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥有關(guān)[69]。

3.4 旁分泌型成纖維生長(zhǎng)因子1在代謝調(diào)控中的作用

早期研究發(fā)現(xiàn)旁分泌的FGFs在胚胎發(fā)育、傷口愈合、神經(jīng)發(fā)生和血管生成等方面發(fā)揮著重要的作用。而在2012和2014年，Nature雜志相繼報(bào)道FGF1這一經(jīng)典的旁分泌蛋白可以調(diào)控血糖并具有胰島素增敏的效應(yīng)，讓人們重新認(rèn)識(shí)和審視旁分泌FGFs的作用范圍和功效，也使得旁分泌FGFs蛋白家族在代謝調(diào)控領(lǐng)域成為新的研究熱點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼養(yǎng)的Fgf1基因敲除小鼠出現(xiàn)明顯的高血糖和胰島素抵抗，而補(bǔ)充給予重組FGF1后，這些小鼠血糖恢復(fù)至正常水平[70]。在其他2型糖尿病動(dòng)物模型如ob/ob和db/db小鼠中，注射重組FGF1也可以使其血清中葡萄糖水平正?；⑶以贔GF1治療3周后觀察到胰島素敏感性增加，提示FGF1可能是一種胰島素增敏劑[6]。該研究不僅豐富了人們對(duì)FGFs的認(rèn)識(shí)，而且還為2型糖尿病的治療提供了一種新靶點(diǎn)和新潛在藥物分子。有報(bào)道，在ob/ob、db/db和DIO小鼠模型中，單次腦室內(nèi)注射重組FGF1可誘導(dǎo)持續(xù)的降血糖作用，7 d后小鼠的血糖水平恢復(fù)正常，可維持正常血糖水平18周，并且未發(fā)現(xiàn)低血糖和體質(zhì)量減輕的現(xiàn)象[6]。對(duì)ob/ob、db/db和DIO小鼠進(jìn)一步研究表明單次腦室內(nèi)注射FGF1增加了肝糖原和肌糖原的合成。FGF1通過(guò)中樞作用緩解糖尿病可能需要借助激活完整的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)[71]，腦部FGFRs可能是實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的潛在藥理學(xué)靶標(biāo)，但具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

另外，與肥胖和2型糖尿病密切相關(guān)的非酒精性脂肪肝是目前最常見的慢性肝病，至今尚無(wú)批準(zhǔn)用于該疾病治療的藥物，而PPAR-γ激動(dòng)劑[如噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）]已被證實(shí)可以改善胰島素抵抗，從而減少脂肪變性和脂肪性肝炎而改善肝功能，但是有體質(zhì)量增加、體液潴留和骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到限制[72]。最近，研究發(fā)現(xiàn)FGF1能有效改善高糖和膽堿缺乏2種病因造成的不同程度的小鼠肝臟損傷和炎癥，且在ob/ob小鼠中有效緩解了肝臟脂肪變性，表明FGF1對(duì)非酒精性脂肪肝同樣具有很好的干預(yù)和改善效果[73]。因?yàn)镕GF1位于PPAR-γ的下游，F(xiàn)GF1的靶向治療可能消除了通過(guò)PPAR-γ直接激活介導(dǎo)的TZDs相關(guān)的一些副作用，而且這些模型中也未觀察到纖維化或增殖等潛在的副作用。

有關(guān)旁分泌型FGFs能夠發(fā)揮代謝調(diào)控功能的機(jī)制尚不清楚。Huang等[74]對(duì)FGF1-FGFR1蛋白晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，提出了受體二聚化理論，即旁分泌型FGF1在不需要β-Klotho的情況下可激活FGFRs，且與FGFRs結(jié)合力比較強(qiáng)，表現(xiàn)出細(xì)胞增殖和代謝調(diào)控的雙重作用；而內(nèi)分泌型FGFs需要Klotho參與才能與受體結(jié)合，結(jié)合力較弱，這種弱激活只能激活代謝調(diào)控的信號(hào)通路，而想要激活與增殖有關(guān)的下游信號(hào)通路，則需要較強(qiáng)的結(jié)合力。為了驗(yàn)證該設(shè)想，Huang等[74]設(shè)計(jì)了與FGFRs結(jié)合力減弱的非促分裂FGF1突變體，發(fā)現(xiàn)該突變體具有非常好的降糖活性，并且不具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的能力，這為開發(fā)安全高效的FGFs旁分泌型糖脂代謝候選新藥提供了新的研究策略。

4 展望

FGF家族成員近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)在肥胖、糖尿病、心肌病、慢性腎病和非酒精性脂肪肝等代謝性疾病中具有潛在的治療效果而備受關(guān)注。該家族許多成員和類似物已成為治療代謝性疾病的候選藥物，F(xiàn)GF21的多種改構(gòu)體已相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。但由于FGF家族有些成員發(fā)揮作用的機(jī)制尚未闡明，且治療的有效性和安全性需進(jìn)一步確認(rèn)，所以需要對(duì)FGF家族成員的生物學(xué)功能和作用機(jī)制進(jìn)行深入和廣泛研究，以發(fā)現(xiàn)FGFs參與糖脂代謝調(diào)控的深層次機(jī)制，并為更安全和有效的代謝調(diào)控藥物開發(fā)提供理論指導(dǎo)。