中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思考和啟示

李校堃

（ 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035）

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)是指一類醫(yī)學(xué)研究，倡導(dǎo)實驗室與臨床研究雙向轉(zhuǎn)化的模式。1996年Lancet雜志上的一篇文章首次出現(xiàn)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名詞。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)研究的一個分支，試圖在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)療之間建立更直接的聯(lián)系。其主張打破以往研究課題組單一學(xué)科或有限合作的模式，強調(diào)多學(xué)科組成課題攻關(guān)小組，發(fā)揮各自優(yōu)勢，通力合作。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心是要將醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究成果迅速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物。簡言之, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是將合適的生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換為藥物、醫(yī)療裝置或疾病防治措施等, 使之服務(wù)于人類健康的科學(xué)，優(yōu)化醫(yī)護及預(yù)防措施, 提供一種超出單純健康護理的服務(wù)。

基于人膜聯(lián)蛋白A5（AnxA5）的臨床應(yīng)用及新藥研發(fā)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個很好的典范。AnxA5廣泛分布于機體的各種組織細胞中，具有重要的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，AnxA5具有抗磷脂酶、抗凝血、抗激酶、Ca2+通道活性及磷脂結(jié)合等多種功能。目前關(guān)注的焦點主要集中于其結(jié)合磷脂的特性，正是基于AnxA5與磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）高度特異性結(jié)合特性的研究，使其應(yīng)用于分子探針和藥物載體等的開發(fā)。在分子成像中，PS已成為99mTc-AnxA5分子探針的靶點。重組人99mTc-AnxA5已在歐美多所大學(xué)及臨床研究單位開展人體臨床試驗，用于無創(chuàng)評估體內(nèi)細胞異常凋亡。AnxA5也可以用在治療領(lǐng)域，Annexin Pharmaceuticals 生物技術(shù)公司正在開發(fā)新的療法治療炎癥性心血管疾病，該療法基于AnxA5的抗炎癥特性和抗心血管疾病發(fā)病機制的功能，目前該公司主要致力于外周動脈疾病的治療研究，同時在多個國家申請相關(guān)專利。此外，AnxA5介導(dǎo)的靶向療法和藥物輸送也是最近新的研究熱點。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的價值已引起世界各國的高度重視。我國政府積極關(guān)注轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多所大學(xué)相繼成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心已達近百家。這些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心既有高校之間的合作，也有高校與醫(yī)院之間的合作，以及企業(yè)與高校、醫(yī)院間的合作，這種多部門間的合作能有效促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提升轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展質(zhì)量。然而，受國內(nèi)醫(yī)學(xué)科技發(fā)展階段、醫(yī)學(xué)科研的協(xié)作機制、醫(yī)療機構(gòu)管理水平和發(fā)展模式等因素的影響，國內(nèi)在推進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的過程中還存在較多困難，主要包括：1）對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式的認識不一和評估機制的不健全導(dǎo)致轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究實踐導(dǎo)向力不足；2）醫(yī)研發(fā)展不均衡，臨床和基礎(chǔ)發(fā)展不平衡，醫(yī)學(xué)研究優(yōu)勢資源無法有效整合；3）我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展進程的地域性差異和機構(gòu)實力的不同, 造成雖有部分醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)已取得優(yōu)異的成績, 但更多的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心尚有名無實的局面；4）科研資助項目缺乏攻關(guān)聚合力，國家經(jīng)費投入產(chǎn)出比嚴(yán)重失衡；5）近年來提高基礎(chǔ)醫(yī)療服務(wù)能力的醫(yī)改政策為拓展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域和合作范疇提供了契機, 但目前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)合作范疇滯后于科技發(fā)展和國家醫(yī)療政策；6）醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)模式等問題，導(dǎo)致缺少開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的復(fù)合型人才，成為國內(nèi)開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的人才瓶頸；7）研究成果的表述、科研獎勵的評選以及成果應(yīng)用價值的判定上缺少必要的臨床實踐導(dǎo)向機制，導(dǎo)致基礎(chǔ)研究與臨床結(jié)合，向臨床轉(zhuǎn)化的廣度和深度不夠。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不僅是生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)的交叉領(lǐng)域, 同時也是一個以社會人口健康狀況為指標(biāo)、促進實踐創(chuàng)新的科學(xué)管理模式。中國是人口大國同樣也是疾病資源大國，如何將這些資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為為患者服務(wù)的優(yōu)勢, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)當(dāng)成為引領(lǐng)醫(yī)學(xué)變革的標(biāo)桿, 將其目標(biāo)提高到改善公共衛(wèi)生與醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的高度。因此，在今后的一個階段，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域需要完善以下幾個關(guān)鍵點：1）建立國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展的統(tǒng)籌規(guī)劃和項目評估機制。吸取國際成功經(jīng)驗, 制訂我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域階段性發(fā)展目標(biāo)和實施方案，建立轉(zhuǎn)化研究項目的特色評估機制，通過項目績效評估為科研管理決策提供科學(xué)依據(jù)。2）建立國家層面的專項基金資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展。美、英、法等國設(shè)置了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究專項基金，美國以每年2 億～5 億美元的資助力度支持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，我國也應(yīng)該建立國家層面的專項基金資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。3）整合基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，避免重復(fù)投入，建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究協(xié)調(diào)中心和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究示范機構(gòu)。國外轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心均提出要整合原有零散的臨床研究、基礎(chǔ)研究機構(gòu)和加強、翻新或整合現(xiàn)有的基礎(chǔ)設(shè)施。目前我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究存在嚴(yán)重的技術(shù)與資源碎片化現(xiàn)象。建議由國家主導(dǎo)建立全國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)協(xié)調(diào)中心和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究示范機構(gòu)。4）加大對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人才的培養(yǎng)力度。國外為保證轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的可持續(xù)性，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展計劃中均設(shè)立了培訓(xùn)、教育和職業(yè)發(fā)展計劃。我國缺乏開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的復(fù)合型人才，制約了國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，因此應(yīng)該在培養(yǎng)模式和政策上加大對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人才的培養(yǎng)力度。5）成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會，創(chuàng)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基金，設(shè)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)獎項。由于缺少必要的臨床實踐導(dǎo)向機制，使基礎(chǔ)研究與臨床結(jié)合的緊密度不夠，基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的廣度、深度不夠。因此，需要通過成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會，創(chuàng)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基金，設(shè)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)獎項等途徑促進國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

事實上，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)強調(diào)的是理念的轉(zhuǎn)變。如何使人們理解其重要性，首先要做宣傳，促使人們真正轉(zhuǎn)變觀念，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念來指導(dǎo)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究和患者治療工作。其次是整合資源，建立平臺。如建立與疾病相關(guān)的危險因素、臨床診治、生存和預(yù)后等臨床組學(xué)數(shù)據(jù)庫，以及完整的生物標(biāo)本庫和開放式的疾病轉(zhuǎn)化研究平臺。利用這一平臺，對實驗室和運用生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物進行快速鑒定和評估，以真正實現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的。

目前，我國在疾病-生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)-藥物研發(fā)方面的轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)取得了初步成效。以成纖維細胞生長因子21（FGF-21）為例，F(xiàn)GF-21是2000年發(fā)現(xiàn)的FGF家族的成員，與該家族的其他成員不同，該因子不具備刺激細胞增殖的活力，然而，其在調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝上顯示出強大的功能。研究表明：在脂肪肝、肥胖癥、2型糖尿病和冠心病等疾病中，F(xiàn)GF21血清水平升高，由于FGF21能夠調(diào)節(jié)葡萄糖、脂代謝和能量平衡，提示FGF21可能作為治療肥胖癥、糖尿病和脂代謝異常的潛在藥物。后期的動物實驗進一步證明FGF21可以維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)； 2005年發(fā)現(xiàn)FGF21可促進3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取能力，隨后的動物實驗又證明FGF21可顯著降低食源性肥胖（diet induced obesity，DIO）大鼠、ob/ob和db/db小鼠的血糖水平，且并未觀察到低血糖的風(fēng)險。藥理學(xué)研究顯示FGF-21具有長時間維持血糖平穩(wěn)、全面調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低炎癥反應(yīng)、減少氧化損傷、緩解胰島素抵抗且不會造成低血糖等優(yōu)點，完全符合理想糖尿病治療藥物的要求。因此，在這些研究的基礎(chǔ)上，國內(nèi)的藥物研發(fā)團隊開展了FGF-21的轉(zhuǎn)化研究，這方面工作主要包括分子改造和生產(chǎn)工藝完善，最終實現(xiàn)了基礎(chǔ)研究推動FGF-21的順利轉(zhuǎn)化。目前，我國在FGF-21的轉(zhuǎn)化上取得了可喜的結(jié)果。李德山教授團隊研發(fā)的FGF-21類似物——“脂糖素”已轉(zhuǎn)讓天津天士力制藥集團有限公司，目前雙方正積極推進其進入臨床試驗。溫州醫(yī)科大學(xué)FGF團隊研發(fā)的FGF-21類似物也已經(jīng)完成了臨床前所有的準(zhǔn)備工作，目前正在申請臨床試驗。這2個團隊之所以能夠穩(wěn)步推進FGF-21轉(zhuǎn)化，主要原因就是他們能夠很好地平衡臨床疾病研究、基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究三者之間的關(guān)系。在進行應(yīng)用研究的同時，一直堅持以臨床問題為出發(fā)點，基礎(chǔ)研究為突破點，實現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化研究。最近，溫州醫(yī)科大學(xué)團隊報道FGF-21/adipnectin軸在FGF-21生物學(xué)活性中的作用，該理論研究為進一步深入開發(fā)FGF-21的藥用價值指明了方向。此外，F(xiàn)GF-21對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝纖維化、動脈粥樣硬化等疾病的治療效果，引起了國內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注，從而加快了轉(zhuǎn)化進程。由此可見，臨床研究提供的思路以及基礎(chǔ)研究的深入探討是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最終能成功的基石。

總之，我國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)水平與國外還有著巨大的差距，我國是疾病資源大國，如何能將這些資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為為患者服務(wù)的優(yōu)勢，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將成為解決中國人民健康問題的有效方法?；诖耍覀兪紫葢?yīng)該強化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念，健全轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)的制度和評價體系；其次，建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，構(gòu)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺，成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)組織，設(shè)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專項基金；最后，加大力度促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)人才的培養(yǎng)。