14例妊娠期乳腺癌的診療體會及文獻回顧

朱文謀，涂剛，陶隆欽

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶 400016

妊娠期乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer，PABC）是指乳腺癌發(fā)生于妊娠期和（或）哺乳期，即在妊娠或分娩1年內(nèi)發(fā)生的乳腺癌[1-2]；其具有起病隱匿、疾病進展快、惡性程度高、預(yù)后相對差等特點，臨床容易漏診，進而發(fā)展為晚期乳腺癌，且診療過程中可能涉及胎兒因素，治療相對復(fù)雜困難，在治療過程中需要慎重對待。本文回顧性分析14例PABC患者的臨床資料并通過多篇文獻回顧，分析PABC的發(fā)生和發(fā)展以及綜合診療，探討PABC綜合診療的特點及體會，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011—2017年于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的14例PABC患者的病歷資料。14例患者均符合PABC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，年齡23～38歲，平均年齡30.29歲；哺乳期8例，妊娠期6例；左側(cè)8例，右側(cè)5例，雙側(cè)1例；TNM分期：Ⅱ期6例，Ⅲ期7例，Ⅳ期1例；侵及皮膚3例，表現(xiàn)為炎性乳腺癌；11例表現(xiàn)為無痛性包塊，腫塊直徑2.0～8.0 cm；新輔助化療8例中，手術(shù)治療7例，1例Ⅳ期患者未完成化療；手術(shù)治療聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢4例，化療1次后行手術(shù)治療2例；總13例手術(shù)患者中未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者7例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～30枚；病理類型及免疫組化：浸潤性導(dǎo)管癌12例，患者7及患者14為炎性乳腺癌，患者4為黏液腺癌，患者10為浸潤性乳頭狀癌，表現(xiàn)為炎性乳腺癌；14例患者的免疫組化結(jié)果為雌激素受體（estrogen receptor，ER）：（-）～90%，孕激素受體（progesterone receptor，PR）：（-）～90%，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）：（-）～（+++），Ki-67：5%～80%，p53：（-）～95%（表1）。

1.2 診斷治療方法

14例患者均終止妊娠及哺乳，其中，1例患者行包塊切除活檢術(shù)明確診斷，13例患者行B超引導(dǎo)下包塊核心穿刺明確診斷。6例患者（Ⅱa期3例，Ⅱb期2例，Ⅲa期1例）手術(shù)治療后行放化療，3例患者行多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺（TEC）方案化療，1例患者行表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽治療（EC-T）方案，1例患者行多西他賽+吡柔比星+環(huán)磷酰胺（TAC）方案，1例患者行洛鉑+多西他賽（TP）方案。8例患者（Ⅱa期1例，Ⅲb期3例，Ⅲc期3例，Ⅳ期1例）行新輔助化療，3例患者行TAC方案，其中1例Ⅳ期患者化療2次后對化療藥物不敏感，更換為長春瑞濱+順鉑（NP）方案，未行手術(shù)；5例患者行TEC方案，其中1例Ⅲb期患者TEC化療5次后對化療藥物不敏感，調(diào)整為NP方案化療4次后手術(shù)；其余患者均完成新輔助化療后接受手術(shù)治療，術(shù)后行放化療。（表2）

表1 14例PABC患者的臨床特征

表2 14例PABC患者的治療情況

2 結(jié)果

對所有患者進行隨訪，患者14（Ⅳ期）入院檢查提示肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，行2次TAC及4次NP方案化療聯(lián)合雙磷酸鹽類藥物治療無效死亡；患者13（Ⅲc期哺乳期）行新輔助化療后手術(shù)，術(shù)后半年出現(xiàn)多處骨轉(zhuǎn)移，半年內(nèi)死亡；患者5（Ⅲb期孕期）終止妊娠，行新輔助化療后手術(shù)，術(shù)后完成化療及放療，18個月后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，3個月內(nèi)死亡；患者12（雙側(cè)乳腺癌Ⅲc期哺乳期）完成手術(shù)及化療后失訪；患者4（黏液腺癌）完成手術(shù)及化療，隨訪3個月后失訪；患者8完成手術(shù)、化療及放療后1年，出現(xiàn)胸壁局部復(fù)發(fā)，患者拒絕進一步治療，失訪；其余8例患者隨訪時間2～50個月，平均22.6個月，均無病生存。

3 討論

3.1 發(fā)病率

PABC臨床較少見，國外報道其在乳腺癌中的總體發(fā)病率為1/3000，發(fā)病年齡30～40歲[1]。本研究中14例患者年齡23～38歲，平均30.29歲，與國外數(shù)據(jù)相符合。妊娠并非PABC發(fā)病的原因，首次妊娠年齡越大，乳腺癌的發(fā)病率越高[2]。

3.2 檢查及診斷

妊娠哺乳期間乳腺會發(fā)生一系列改變?nèi)缛橄僭錾?、密度增大等，因此妊娠哺乳期檢查乳腺首選B超，其具有無創(chuàng)、無輻射等特點，而妊娠哺乳期間乳腺密度變化會使X線乳腺鉬靶檢查靈敏度下降。有研究顯示，鉬靶對于PABC診斷有一定價值，但需通過腹部保護降低輻射劑量以保護胎兒；臨床懷疑惡性者需行乳腺活組織檢查[1]。本研究中所有患者均停止妊娠及哺乳后行活檢，13例患者在B超引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢明確診斷，1例患者手術(shù)切除包塊活檢明確診斷。由于造影劑釓會導(dǎo)致胎兒畸形及流產(chǎn)等嚴(yán)重并發(fā)癥，故不推薦妊娠期婦女常規(guī)使用核磁共振，且釓可溶于乳汁，檢查后48 h內(nèi)不能哺乳[3]。有文獻指出，對于高度懷疑骨轉(zhuǎn)移及頭顱轉(zhuǎn)移的PABC患者，可行低劑量骨掃描及頭顱核磁共振檢查[1]。

3.3 治療

目前PABC局部治療有手術(shù)治療、放療、全身治療（包括化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療）等。妊娠期間手術(shù)相對安全，有文獻認(rèn)為，妊娠早期手術(shù)自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險較高，故建議條件允許時妊娠中期行手術(shù)[4]。常規(guī)手術(shù)方式為乳腺癌改良根治術(shù)，國外文獻發(fā)現(xiàn)PABC行改良根治術(shù)及保乳手術(shù)預(yù)后無明顯差異，但是保乳術(shù)后需放療[5]。Cardonick[1]認(rèn)為放療對胎兒輻射極強，孕期禁止行放療。有文獻認(rèn)為，放療每推遲1個月，其復(fù)發(fā)風(fēng)險將上升1%，故早期妊娠者不推薦保乳手術(shù)[6]。還有文獻顯示，保留乳頭乳暈的乳房全切手術(shù)合并乳房重建術(shù)相比改良根治術(shù)具有改善患者生活質(zhì)量的優(yōu)勢[7]，PABC患者可根據(jù)自身條件要求施行保乳手術(shù)或乳房重建手術(shù)，達(dá)到提高術(shù)后生活質(zhì)量的目的。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出前哨淋巴結(jié)活檢在PABC中是可行的，孕期禁用亞甲藍(lán)染色[8]?；仡櫺苑治鲅芯匡@示，PABC患者行前哨淋巴結(jié)活檢不會增加圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，對胎兒健康無明顯影響[9]。本研究中乳房重建手術(shù)率較高，患者無局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，認(rèn)為乳房重建手術(shù)值得在PABC患者中推廣；9例患者行改良根治術(shù)，其中1例雙側(cè)乳腺癌患者因腫瘤較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，行典型根治術(shù)；4例患者行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。PABC放療與非PABC原則相同，但應(yīng)選擇合適時機施行，NCCN指南中指出不應(yīng)在任何孕期行放療。本研究中7例患者均終止妊娠及哺乳后進行放療。

PABC化療需兼顧胎兒的安全，文獻認(rèn)為化療會導(dǎo)致先天性畸形、流產(chǎn)等，故孕12周內(nèi)禁止化療，建議孕12周后再行化療[10]。非妊娠期化療方案如蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺和紫杉烷類藥物，同樣適用于妊娠中期和晚期的PABC治療。文獻指出，蒽環(huán)類藥物首選多柔比星，建議劑量控制在70 mg/m2以下[11-12]；其他文獻中提示長春瑞濱在妊娠中晚期使用較為安全[13]；Loibl等[14]指出根據(jù)患者體表面積制定給藥劑量同樣適用于PABC患者；NCCN指南中指出在妊娠期間前3個月禁止化療，哺乳期化療需要停止哺乳[8]。本研究中14例患者均已終止妊娠停止哺乳，因此PABC化療原則與非PABC相同。

NCCN指南推薦PABC患者產(chǎn)后行內(nèi)分泌治療，ER和（或）PR陽性的PABC應(yīng)注意內(nèi)分泌治療的時機[8]。有個案報道顯示，孕期服用三苯氧胺娩出胎兒患有Goldenhar綜合征，因此患者孕期不建議行內(nèi)分泌治療[15]；哺乳期內(nèi)分泌治療與非PABC相同；NCCN指南禁止孕期抗HER2治療，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼[8]。文獻報道，使用曲妥珠單抗導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括羊水過少或無羊水、腎功能不全、骨骼畸形甚至胎兒死亡等[16-18]。本研究14例患者中，1例哺乳期患者術(shù)后使用曲妥珠單抗治療，隨訪24個月無病生存，其余HER2過表達(dá)患者拒絕使用；應(yīng)在非孕期患者中推廣抗HER2治療。文獻認(rèn)為雙磷酸鹽可引發(fā)母胎二者低鈣血癥、破骨細(xì)胞作用抑制[3]，故孕期PABC骨轉(zhuǎn)移患者不推薦使用。

3.4 分娩及妊娠

有文獻指出，陰道分娩者可立即行化療及放療，剖宮產(chǎn)后無感染者，術(shù)后1周行化療及放療，建議分娩后胎盤行病理檢查[4]。絕大多數(shù)化療藥物能通過胎盤，引起胎兒骨髓抑制、肝腎功能不全等情況，因此分娩前1個月需要停止化療。Cardonick[1]則發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化療藥物可通過乳腺分泌，化療者不推薦哺乳；放療并不是哺乳的絕對禁忌證，但需健側(cè)乳房哺乳，否則易發(fā)生乳腺炎、乳房皮膚潰爛。

3.5 預(yù)后及再次妊娠

NCCN指南中提出再次妊娠對患者的預(yù)后沒有影響，但是乳腺癌多在2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，結(jié)合抗腫瘤藥物的影響，患者應(yīng)在停止抗腫瘤藥物2年后無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時考慮妊娠；而晚期患者則建議避免妊娠[8]。PABC患者的預(yù)后相對較差，有資料顯示，其5年生存率為52.1%，無病生存率為43.9%，而非PABC的5年及10年生存率則為80.0%和68.6%[19]。臨床研究認(rèn)為發(fā)病年齡是影響預(yù)后的重要因素，年輕者生存率低[20]；既往認(rèn)為終止妊娠有助于提高預(yù)后，但有研究表明，終止妊娠并不能獲得生存獲益[21]；研究報道顯示，終止妊娠不僅不能改善預(yù)后，甚至?xí)?dǎo)致預(yù)后不佳[22]；PABC具有腫瘤體積偏大，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，受體陰性率高等特點[1,3]。本研究中臨床資料顯示激素受體陰性者6例，HER2（+++）及（++）而FISH檢查提示HER2擴增者為HER2過表達(dá)，共為7例，Ki-67均為陽性表達(dá)，與文獻報道相符。

3.6 麻醉及影響

本研究中的患者均采用全身麻醉，所有手術(shù)患者均為非妊娠狀態(tài)，因此無需考慮全身麻醉對妊娠期胎兒的影響。通常認(rèn)為全身麻醉對于胎兒存在致畸、流產(chǎn)等風(fēng)險，但有文獻表示，妊娠狀態(tài)的PABC患者選擇全身麻醉時，未對胎兒及母體產(chǎn)生不良影響，并指出妊娠17周后選擇全身麻醉是可行的[23]。麻醉的選擇、時機的把握以及妊娠狀態(tài)對PABC患者及胎兒的影響仍有待研究。

PABC激素受體陰性者及HER2過表達(dá)者較多，惡性程度高，提示預(yù)后可能較差；綜合診療中需要考慮胎兒的安全及哺乳情況，因此在臨床治療中需要多學(xué)科的會診協(xié)作，根據(jù)個人具體情況謹(jǐn)慎制定安全、規(guī)范的治療方案。