舒尼替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔注射治療晚期腎癌合并胸腔積液的臨床療效

欒巍，包佳琪，沙如拉，石琳，蘇日拉，張曉麗，烏云高娃，李文新

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，呼和浩特 010017

舒尼替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥，是晚期腎癌的重要治療藥物，患者生存獲益明顯[1]。但合并惡性胸腔積液的腎癌患者生活質(zhì)量較差，生存期較短，缺乏有效的治療方法，且安全性較差[2]。為進(jìn)一步提高胸腔積液的局部控制率、改善患者的生活質(zhì)量，本研究旨在分析舒尼替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔注射治療晚期腎癌合并胸腔積液患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年1月至2016年10月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的20例晚期腎癌合并胸腔積液的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)明確診斷為晚期腎癌；②胸部CT或超聲檢查證實(shí)合并中等量以上胸腔積液（坐位B超檢查顯示胸腔積液≥4 cm，伴有胸悶氣短等癥狀）；③卡氏功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥50分；④心、肝、腎等主要臟器功能未見(jiàn)異常；⑤預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；⑥出現(xiàn)胸腔積液后，開(kāi)始或繼續(xù)接受舒尼替尼治療，治療期間不接受其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年內(nèi)出現(xiàn)過(guò)心肌梗死，或者存在不穩(wěn)定性心絞痛、心功能不全和嚴(yán)重心律失常病史；②合并呼吸衰竭或嚴(yán)重的慢性阻塞性肺疾?。虎鄞嬖谖纯刂频膰?yán)重感染；④伴嚴(yán)重出血傾向，尤其是近2周內(nèi)出現(xiàn)過(guò)明顯的消化道或呼吸道出血；⑤已知對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏；⑥依從性差，有不易控制的精神病病史。20例晚期腎癌患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法被隨機(jī)分為治療組（n=11）和對(duì)照組（n=9），兩組晚期腎癌患者性別、年齡和斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）危險(xiǎn)度評(píng)分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組晚期腎癌患者的基線資料

1.2 治療方法

診斷胸腔積液時(shí)，20例晚期腎癌患者均已接受舒尼替尼治療，一線治療6例，二線治療14例（索拉非尼治療失敗后出現(xiàn)胸腔積液）。對(duì)晚期腎癌合并胸腔積液患者完善相關(guān)檢查，包括肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、心臟彩超和心電圖等。對(duì)照組患者在超聲引導(dǎo)下置入肋間引流管（10F），充分引流胸腔積液；口服舒尼替尼50 mg，每天1次，服藥2周，停藥1周。治療組患者在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上，給予重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg，第1、4、7天胸腔注射，7天為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胸腔積液近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效[3]：完全緩解（CR），積液完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR），積液量減少＞50%；病情穩(wěn)定（SD），積液量減少＜50%或增多＜25%；疾病進(jìn)展（PD），積液量增多＞25%。胸腔積液控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。于治療第1、2個(gè)療程結(jié)束后，分別進(jìn)行療效評(píng)估，以后每個(gè)月1次，直至疾病進(jìn)展或隨訪終點(diǎn)。②采用KPS評(píng)分比較兩組患者的生活質(zhì)量。③不良反應(yīng)參照國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)（CTCAE 4.0）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。

1.4 隨訪方法

以門(mén)診和電話結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2017年3月30日，比較兩組患者的生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法；等級(jí)資料以例數(shù)和率（%）表示，組-間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Logrank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療組患者胸腔積液控制率為81.82%（9/11），高于對(duì)照組的22.22%（2/9），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）。（表2）

表2 兩組晚期腎癌患者的近期療效[n（%）]

2.2 生存情況的比較

治療組和對(duì)照組患者的中位生存時(shí)間分別為19 個(gè)月（95%CI：3.21～39.74）和 10 個(gè)月（95%CI：4.40～13.78），兩組患者的中位生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.429，P=0.037）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（圖1）

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分的比較

治療前，兩組患者KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者KPS評(píng)分均高于組內(nèi)治療前，且治療組患者的KPS評(píng)分高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

圖1 治療組（n=11）和對(duì)照組（n=9）腎癌患者的生存曲線

表3 兩組晚期腎癌患者KPS評(píng)分比較（±s）

表3 兩組晚期腎癌患者KPS評(píng)分比較（±s）

縮略語(yǔ)：KPS=卡式功能狀態(tài)注：*與組內(nèi)治療前比較，P＜0.05

治療前55.45±9.34 55.55±11.30 0.022 0.983 79.09±9.44*66.67±13.23*2.450 0.025治療組（n=11）對(duì)照組（n=9）t值P值治療后組別

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組出現(xiàn)2例一過(guò)性心律失常，對(duì)癥處理后緩解。根據(jù)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)，3～4級(jí)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)不良反應(yīng)。（表4）

表4 兩組晚期腎癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

晚期腎癌患者合并惡性胸腔積液的發(fā)生率較低，缺乏相關(guān)報(bào)道和治療經(jīng)驗(yàn)。惡性胸腔積液多由腫瘤發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移所致，合并胸腔積液的腫瘤患者生活質(zhì)量差，常出現(xiàn)胸悶、咳嗽、氣短和呼吸困難，大量胸腔積液導(dǎo)致肺膨脹不全甚至呼吸衰竭，中位生存時(shí)間僅6個(gè)月左右。

胸腔積液的傳統(tǒng)治療方法是胸腔內(nèi)使用包括滑石粉在內(nèi)的胸膜硬化劑。硬化劑可引起胸膜腔內(nèi)無(wú)菌性炎性反應(yīng)和纖維蛋白沉積、壁層和臟層胸膜粘連，最終導(dǎo)致胸膜腔減小或消失，從而達(dá)到治療目的[5]。而腫瘤組織發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移，可增加胸膜纖維蛋白溶解活性，導(dǎo)致胸膜固定術(shù)失敗。此外，我國(guó)尚無(wú)可用于胸膜固定的醫(yī)用滑石粉，普通的滅菌滑石粉易引起劇烈胸痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸窘迫而危及生命。胸腔內(nèi)注射鉑類(lèi)等細(xì)胞毒藥物對(duì)腫瘤的治療效果較好，也可能減少積液的滲出量，但目前仍缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，且腎癌對(duì)細(xì)胞毒藥物治療敏感度偏低。

隨腎癌相關(guān)分子生物學(xué)研究的逐步深入，部分基因突變和異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與腎癌的致病機(jī)制相關(guān)，如VHL、C-Met、FLCN、PBRMl和FH等基因發(fā)生突變后均可誘發(fā)腎癌[6]。以VHL-缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路為代表的信號(hào)通路持續(xù)異常激活也與腎癌發(fā)生密切相關(guān)[7-8]。從相關(guān)信號(hào)通路中篩選出特異性的靶點(diǎn)，選擇有效藥物抑制其在腫瘤細(xì)胞中的作用，可能抑制腫瘤生長(zhǎng)并控制病情[9]。從腎癌相關(guān)的藥物靶標(biāo)篩選出來(lái)如舒尼替尼、索拉非尼等多激酶抑制藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，其療效和安全性被廣泛認(rèn)可[10-11]。

VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子，主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子等。VEGF-A在調(diào)控腫瘤相關(guān)血管生成方面具有重要作用，而VEGF-C和VEGF-D則主要調(diào)控腫瘤相關(guān)淋巴管生成[12]。VEGF家族也是調(diào)控惡性漿膜腔積液（包括胸腔積液）發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)[13-15]，VEGF通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜結(jié)合而增加其活性，從而顯著增強(qiáng)血管通透性，其效應(yīng)約是組織胺的5萬(wàn)倍[16]。血管通透性的增加可促進(jìn)血漿中多種大分子物質(zhì)滲出，為漿膜腔積液的生成營(yíng)造了合適的微環(huán)境[17]。腎癌患者VHL-HIF-VEGF通路持續(xù)異常激活，腫瘤組織和漿膜腔積液中VEGF的表達(dá)也升高[18]。抑制VEGF及其受體表達(dá)，可能減少惡性漿膜腔積液的生成[19]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞生物學(xué)屏障，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；MMP亦可促進(jìn)腫瘤組織血管生成，提高腫瘤組織和漿膜的血管的通透性，與惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。重組人血管內(nèi)皮抑制素可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF誘導(dǎo)的VEGF受體表達(dá)和磷酸化，并抑制VEGF受體信號(hào)通路下游的多個(gè)蛋白激酶的活性[20-21]。同時(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素也可下調(diào)MMP2、MMP9的表達(dá)[22]。以VEGF和MMP為治療靶點(diǎn)可能會(huì)成為治療惡性漿膜腔積液的有效途徑。重組人血管內(nèi)皮抑制素與多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥聯(lián)合使用可能在全身治療的同時(shí)實(shí)現(xiàn)局部控制。重組人血管內(nèi)皮抑制素半衰期較短，本研究采用縮短用藥間歇、低劑量的胸腔給藥方法，結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），舒尼替尼的主要不良反應(yīng)為乏力、消化道反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)[23]。

基于細(xì)胞的起源、形態(tài)及生長(zhǎng)模式等的分類(lèi)方式，腎癌可分為透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色腎細(xì)胞癌、腎集合管癌和尚未分類(lèi)的腎細(xì)胞癌5個(gè)亞類(lèi)。治療組患者中有乳頭狀腎細(xì)胞癌和嫌色腎細(xì)胞癌各1例，均部分緩解。乳頭狀腎細(xì)胞癌中VHL基因突變和HIF高表達(dá)不常見(jiàn)，但VEGF和VEGF受體的表達(dá)仍升高[24]；同時(shí)，嫌色腎細(xì)胞癌也可過(guò)表達(dá)VEGF及VEGF受體，表明嫌色腎細(xì)胞癌中VEGF相關(guān)通路存在異常激活[25]，這為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素的治療提供了理論依據(jù)。

綜上所述，舒尼替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔注射治療晚期腎癌合并胸腔積液未明顯增加治療相關(guān)不良反應(yīng)，安全性好，耐受性好，有利于局部控制胸腔積液，改善患者的生活質(zhì)量。但仍需進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究?jī)?yōu)化重組人血管內(nèi)皮抑制素的給藥方式，并進(jìn)一步探討聯(lián)合治療方法對(duì)患者總生存期的影響。

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