保乳手術(shù)聯(lián)合放療對乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后的影響

李寧博，鐘進(jìn)營，孫紅濤，高海冰，張少成，徐曉夢

登封市人民醫(yī)院普外科，河南 登封 452470

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的一種惡性腫瘤[1]。近年來，乳腺癌在中國的發(fā)病率逐年上升，具有乳腺癌家族史、未生育或生育晚的女性是乳腺癌的多發(fā)群體[2]。乳腺癌的主要臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚改變、乳頭或乳暈異常、腋窩淋巴結(jié)腫大等[3]。目前，隨著對乳腺癌生物學(xué)行為認(rèn)識的不斷深入，臨床上常采用保乳手術(shù)聯(lián)合放療作為乳腺癌的主要治療方法。為了研究保乳手術(shù)聯(lián)合放療治療乳腺癌患者的療效及對血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，本研究對接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療和僅接受乳腺癌根治術(shù)的乳腺癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2012年12月于登封市人民醫(yī)院接受治療的乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國抗癌協(xié)會《中國乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》中的標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡為18～65歲；③接受手術(shù)治療±放療；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神疾病及認(rèn)知功能障礙；②轉(zhuǎn)移性乳腺癌；③術(shù)前接受過新輔助化療；④有免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)本研究共納入乳腺癌患者98例。根據(jù)治療方法不同將患者分為研究組和對照組。研究組患者40例，均采用保乳手術(shù)進(jìn)行治療，并于術(shù)后2～6周行放射治療；對照組患者58例，均采用乳腺癌根治術(shù)進(jìn)行治療。其中，研究組患者的年齡為34～65歲，平均年齡為（52.1±10.2）歲；病變部位：左側(cè)22例，右側(cè)18例；腫瘤直徑：≥2 cm 14例，＜2 cm 26例；TNM分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期18例。對照組患者的年齡為32～65歲，平均年齡為（51.4±12.4）歲；病變部位：左側(cè)33例，右側(cè)25例；腫瘤直徑：≥2 cm 20例，＜2 cm 38例；TNM分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期35例。兩組患者的年齡、病變部位、腫瘤直徑、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用乳腺癌根治術(shù)進(jìn)行治療，即直接切除患側(cè)乳房并行腋窩淋巴結(jié)清掃。具體方法：患者患側(cè)上肢向外展90°，根據(jù)乳房的大小設(shè)計切口；然后切開皮層和皮下組織，在脂肪層中解剖兩側(cè)的褶葉，內(nèi)到胸骨邊緣，外到胸大肌的外側(cè)邊緣，在胸大肌筋膜的表面分離出乳腺組織。乳房切除術(shù)后，清理傷口，清除殘留的血凝塊，剝離脂肪組織和結(jié)締組織，并在切口的最底端或患側(cè)放置一個引流管或橡膠輥。用安全針固定在皮膚上以避免脫位，然后逐層縫合皮下組織和皮膚。

研究組患者采用保乳手術(shù)進(jìn)行治療，手術(shù)方案為腫瘤象限切除術(shù)或腫塊局部廣泛切除術(shù)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清除術(shù)。具體方法：術(shù)前，對患者的基本情況進(jìn)行詳細(xì)觀察分析，若患者的腫瘤位于中上象限，則取平行于乳暈的弧形切口；若患者的腫瘤位于中下象限，則取放射狀切口。腋窩淋巴結(jié)清掃選擇葉皺襞下方4～6 cm斜向切口，前方不超過胸大肌外緣，后方不超過背闊肌前緣。并于術(shù)后2～6周后行放射治療。放療設(shè)備包含乳房托架和數(shù)字模擬定位機。放療時，患者取仰臥位，在乳房托架上平臥，頭部側(cè)傾向一旁。使用切線對患側(cè)乳房進(jìn)行照射，并在內(nèi)外兩側(cè)分別放入鉛線，同時打開數(shù)字模擬定位機，使鉛線在照射視野中線并重合，以防止對肺部造成損傷。X射線的單次照射劑量為2 Gy，5次/周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察并記錄兩組患者治療前后的血清β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1（chitinase-3-like-1 protein 1，CHI3L1，也稱YKL-40）水平；并對兩組患者治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)情況、5年生存情況進(jìn)行比較。

血清腫瘤標(biāo)志物的檢測方法：抽取兩組患者治療前后的靜脈血4 ml，加入乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝，以 3000 r/min離心，收集上清保存于-80℃待檢；采用免疫散射比濁法檢測血清β2-MG水平；采用放射免疫法檢測血清CEA水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125、CA15-3水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清YKL-40水平。兩組患者出院后均采用電話和門診的方式進(jìn)行5年以上隨訪，所有患者均定期（至少3個月）行常規(guī)復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容主要包括彩超、體格檢查、病情變化等，并嚴(yán)格記錄患者的復(fù)查情況、生存情況。不良反應(yīng)參照WHO不良反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評價：0級，無不良反應(yīng)；1級，輕度不良反應(yīng)；2級，中度不良反應(yīng)；3級，重度不良反應(yīng)；4級，有嚴(yán)重的并發(fā)癥，無法堅持治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟-件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清β2-MG、CEA、CA15-3、CA125、YKL-40水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的血清β2-MG、CEA、CA15-3、CA125、YKL-40水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，研究組患者的血清β2-MG、CEA、CA15-3、CA125、YKL-40水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，對照組患者的血清β2-MG、CEA、CA15-3、CA125、YKL-40水平與本組治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.01

腫瘤標(biāo)志物β2-MG（mg/L）CEA（ng/ml）CA153（U/ml）CA125（U/ml）YKL-40（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后2.13±0.24 1.56±0.25a b 1.84±0.33 1.10±0.20a b 35.66±7.20 27.10±6.09a b 26.71±4.46 18.50±3.94a b 97.4±11.2 83.4±8.9a b 2.06±0.27 1.93±0.31 1.79±0.29 1.70±0.27 36.10±8.15 35.51±7.76 25.86±5.29 23.89±4.76 95.0±13.0 93.6±10.8時間 研究組（n=40） 對照組（n=58）

2.2 放療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

術(shù)后放療過程中，研究組患者出現(xiàn)放射性皮膚損傷、放射性肺炎、放射性食管炎、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、心臟損傷不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)均較輕，主要為0～1級不良反應(yīng)。其中，放射性皮膚損傷、放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率較高，分別為100%（40/40）、30.00%（12/40）、25.00%（10/40）。（表2）

表2 研究組40例乳腺癌患者放療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況

2.3 預(yù)后情況的比較

截至隨訪結(jié)束，研究組和對照組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率、5年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 研究組和對照組乳腺癌患者預(yù)后情況的比較[n（%）]

3 討論

女性乳腺由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪4部分組成，乳腺癌是臨床上女性常見的一種惡性腫瘤[4]。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高以及生活習(xí)慣的改變，中國乳腺癌的發(fā)病率逐漸增高[6]。雖然乳腺并非維持人體必要生命活動的重要器官，且原位乳腺癌并未危及患者的生命安全，但是由于乳腺癌細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞的特性，細(xì)胞之間連接非常松散，因此容易脫落。腫瘤細(xì)胞一旦脫落，游離的腫瘤細(xì)胞便可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉(zhuǎn)移，危及患者生命。目前，乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。中國乳腺癌的發(fā)病率明顯升高，乳腺癌已成為當(dāng)前社會的重大公共衛(wèi)生問題[7]。乳腺癌以腫瘤直徑的大小進(jìn)行分期，而且疼痛并非早期乳腺癌的特定癥狀。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，保乳手術(shù)聯(lián)合放療逐漸成為臨床上治療乳腺癌的首選方案，該聯(lián)合方案具有創(chuàng)傷小、美容效果好、患者滿意度高等特點。同時，保乳手術(shù)聯(lián)合放療能更好地改善患者預(yù)后及減少術(shù)后并發(fā)癥。保乳手術(shù)是近年來臨床上普遍推廣應(yīng)用的一種乳腺癌治療方法，與傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)比較，其最大的優(yōu)勢是在有效地切除病灶的同時保留乳房的完整性，對改善女性患者術(shù)后的生活質(zhì)量具有重要意義[8]。保乳手術(shù)后行放射治療，能有效殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，減少局部復(fù)發(fā)情況，提高患者的生存率[9]。本研究結(jié)果顯示，研究組和對照組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率、5年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與上述研究結(jié)果不同，其原因可能與本研究病例量較少有關(guān)。β2-MG、CEA、CA15-3和CA125是目前乳腺癌中應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物。β2-MG在腎功能不全、免疫疾病和惡性腫瘤患者中表達(dá)，CEA在炎癥性疾病、胃腸道腫瘤患者中表達(dá)，CA15-3和CA125在乳腺癌和卵巢癌中的特異性較高；YKL-40最早是在非泌乳期牛的乳汁分泌物中發(fā)現(xiàn)的，后來發(fā)現(xiàn)其也可在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、人骨肉瘤細(xì)胞MG-63、激活的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及由neu/ras致瘤基因刺激的鼠乳腺腫瘤中選擇性表達(dá)[10-13]。本研究結(jié)果顯示，治療前，研究組和對照組患者的血清β2-MG、CEA、CA15-3、CA125、YKL-40水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的血清β2-MG、CEA、CA15-3、CA125、YKL-40水平均明顯低于對照組（P＜0.01）；研究組患者在放療過程中出現(xiàn)放療相關(guān)不良反應(yīng)，其中主要為1級不良反應(yīng)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14-15]，表明保乳手術(shù)聯(lián)合放療較乳腺癌根治術(shù)能夠有效地降低乳腺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，且放療相關(guān)不良反應(yīng)輕。綜上所述，乳腺癌患者實施保乳手術(shù)聯(lián)合放療有利于進(jìn)一步降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，同時達(dá)到與乳腺癌根治術(shù)同樣的治療效果，但是放療引起的不良反應(yīng)應(yīng)該予以重視。保乳手術(shù)聯(lián)合放療在臨床上具重要意義，應(yīng)該得到更廣泛的應(yīng)用。