多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展

黃 勃，吳春葉，王曉桃

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西 桂林 541100)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，骨髓中異常增殖的漿細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白及其片段導(dǎo)致靶器官損害。根據(jù)侵襲部位不同可出現(xiàn)反復(fù)感染、高鈣血癥、貧血、骨痛、病理性骨折、腎損傷等臨床表現(xiàn)。MM發(fā)病率較高，約占所有腫瘤的1%，中老年人群高發(fā)，居惡性血液病第2位[1]。2000年以前，新診斷的MM患者中位生存期僅為2.5年，第一代新藥(如硼替佐米、來(lái)那度胺、沙利度胺)的出現(xiàn)，以及大劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用大大提高了MM患者的總體生存率，目前中位生存期為7～8年[2]。但MM患者仍難以長(zhǎng)期控制維持，多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)展，且多數(shù)復(fù)發(fā)患者對(duì)原有治療藥物表現(xiàn)出不同程度的耐藥性。其中，對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑及硼替佐米雙重耐藥的復(fù)發(fā)患者中位無(wú)事件生存期僅為5個(gè)月，總生存期僅為9個(gè)月[3]。目前，有關(guān)MM研究的主要目標(biāo)是尋找能夠克服耐藥性的新藥或新技術(shù)，以期更好地改善MM患者的生命質(zhì)量?，F(xiàn)對(duì)MM藥物和治療技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 新免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺

泊馬度胺是一種沙利度胺類似制劑，屬于第三代免疫調(diào)節(jié)劑。泊馬度胺于2013年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，通過(guò)骨髓微環(huán)境調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。Richardson等[5]評(píng)估泊馬度胺聯(lián)合或不聯(lián)合低劑量地塞米松治療221例復(fù)發(fā)難治型骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)的療效發(fā)現(xiàn)，總有效率分別為33%和18%，中位總生存期分別為16.5個(gè)月和13.6個(gè)月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少和感染。Leleu等[6]對(duì)泊馬度胺聯(lián)合地塞米松臨床治療MM的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺連續(xù)28/28 d給藥方案與21/28 d給藥方案的總有效率和治療結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者感染率較高(27%比19%)，故推薦21/28 d給藥方案。因此，泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松是接受2次以上治療且來(lái)那度胺耐藥MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

有關(guān)泊馬度胺的多藥聯(lián)合試驗(yàn)不斷開(kāi)展。Baz等[7]對(duì)80例RRMM行PCD方案(泊馬度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松)治療發(fā)現(xiàn)總有效率為64.7%，無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為9.5個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)顯著不良反應(yīng)。Mikhael等[8]對(duì)19例RRMM患者行VPD方案[泊馬度胺4 mg(第1～21天)、硼替佐米1.3 mg/m2(第1、8、15、22天)和地塞米松40 mg(第8、15、22天)]治療1個(gè)療程(28 d)顯示，反應(yīng)率達(dá)83%，藥物毒性可控，主要不良反應(yīng)為輕度血細(xì)胞減少?？梢?jiàn)，泊馬度胺多藥聯(lián)合方案是RRMM患者的較好選擇。

2 新蛋白酶體抑制劑

2.1卡非佐米 卡非佐米是一種強(qiáng)效、不可逆的第二代蛋白酶體抑制劑，能結(jié)合并抑制20S蛋白酶體的活性。2015年FDA批準(zhǔn)將卡非佐米用于至少接受過(guò)(包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑)2次以上治療的RRMM患者。Chng等[9]比較KD方案(卡非佐米聯(lián)合地塞米松)與VD方案(硼替佐米聯(lián)合地塞米松)治療RRMM的療效顯示，無(wú)論細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)如何，KD方案均明顯優(yōu)于VD方案。關(guān)于卡非佐米多藥聯(lián)合的探討也逐漸深入，Niesvizky等[10]40例RRMM患者采用KRD方案[卡非佐米(15～27 mg/m2，第1、2、8、9、15、16天)+來(lái)那度胺(10～25 mg，第1～21天)+地塞米松40 mg/周]治療1周期(28 d)顯示，RRMM患者的總體緩解率為62.5%，臨床受益反應(yīng)率為75.0%，中位PFS為10.2個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲勞、中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。Bringhen等[11]采用卡非佐米聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松方案治療47例RRMM患者發(fā)現(xiàn)，總有效率為62%，臨床受益率為85%，中位PFS為10.3個(gè)月，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等?？梢?jiàn)，卡非佐米的多藥聯(lián)合方案是RRMM患者安全有效的治療選擇。

2.2伊沙佐米(Ixazomib) 伊沙佐米是可口服的第二代蛋白酶體抑制劑，屬于硼替佐米的硼酸衍生物，于2015年經(jīng)FDA批準(zhǔn)使用。Kumar等[12]對(duì)64例新診斷MM患者采用伊沙佐米聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松方案治療，37例達(dá)到非常好的緩解及以上，常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)是皮膚和皮下組織疾病、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等。在MM的治療中，伊沙佐米聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松全口服組合的耐受良好，臨床表現(xiàn)活躍。多數(shù)RRMM患者對(duì)來(lái)那度胺有不同程度的耐藥，Krishnan等[13]評(píng)估31例RRMM患者伊沙佐米聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松的治療效果顯示，臨床受益率達(dá)到81%；在高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)患者中，總有效率為58%，臨床受益率為83%；在雙重或三重耐藥的難治患者中，總有效率為26%，主要不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和肺部感染等。伊沙佐米多藥聯(lián)合方案耐受性良好，在MM的治療中的作用越來(lái)越重要。

3 單克隆抗體

3.1埃雷妥珠單抗(Elotuzumab) 埃雷妥珠單抗可直接作用于自然殺傷細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞表面糖蛋白CS1，通過(guò)抗體依賴細(xì)胞毒作用以及活化自然殺傷細(xì)胞來(lái)抑制瘤細(xì)胞增長(zhǎng)。2015年FDA批準(zhǔn)埃雷妥珠單抗聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松用于已經(jīng)一線至三線藥物治療的RRMM患者。Lonial等[14]對(duì)埃雷妥珠單抗單藥治療的321例RRMM患者的療效觀察發(fā)現(xiàn)，隨訪24.5個(gè)月，PFS為19.4個(gè)月，總有效率為79%，埃雷妥珠單抗常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和疲勞。Jagannath等[15]使用埃雷妥珠單抗單藥治療31例冒煙型MM發(fā)現(xiàn)總有效率較低，但耐受性良好，安全性可接受。Jakubowiak等[16]采用埃雷妥珠單抗聯(lián)合硼替佐米治療27例RRMM患者的研究發(fā)現(xiàn)，13例患者達(dá)部分緩解或更好，中位進(jìn)展時(shí)間為9.46個(gè)月，最常見(jiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少和疲勞。Lonial等[17]使用埃雷妥珠單抗聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療28例RRMM患者，其中82%(23/28)患者獲得緩解，最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。Dimopoulos等[18]比較埃雷妥珠單抗聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療與RD方案(來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松)對(duì)RRMM患者療效的差異，隨訪4年發(fā)現(xiàn)，前者在保證安全的同時(shí)，疾病進(jìn)展/死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了29%。綜上所述，RRMM的治療中，埃雷妥珠單抗聯(lián)合其他藥物有良好的表現(xiàn)。

3.2抗CD38單克隆抗體 CD38是Ⅱ型跨膜糖蛋白，發(fā)揮受體介導(dǎo)的黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[19]。CD38在淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和其他非血液組織中的表達(dá)水平相對(duì)較低，在惡性漿細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，故成為MM治療的潛在治療靶點(diǎn)[20]。現(xiàn)已開(kāi)發(fā)的3種抗CD38單克隆抗體為嵌合抗體Isatuximab(SAR650984)、完全人源化的達(dá)雷木單抗(Daratumumab)和MOR202[21]。

3.2.1達(dá)雷木單抗 FDA已批準(zhǔn)將達(dá)雷木單抗用于曾三線治療的MM患者。Lonial等[22]采用達(dá)雷木單抗單藥(16 mg/kg)治療106例RRMM患者的總體反應(yīng)率為36%(15例部分緩解及以上)，PFS為5.6個(gè)月，最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件是肺炎和血小板減少。Plesner等[23]采用達(dá)雷木單抗(16 mg)聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松方案治療31例RRMM患者，總有效率為81%，完全緩解及以上的患者占44%(14/31)，2年P(guān)FS為69%，顯示出良好的療效和安全性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉等。Chari等[24]對(duì)103例RRMM患者行達(dá)雷木單抗聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松方案治療發(fā)現(xiàn)總有效率為60%，臨床受益率為62%，PFS為8.8個(gè)月，最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、疲勞等，該方案可誘導(dǎo)高總有效率并顯著降低RRMM患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。Palumbo等[25]采用達(dá)雷木單抗(16 mg/kg)聯(lián)合硼替佐米(1.3 mg/m2)和地塞米松(20 mg)(達(dá)雷木單抗組)/不聯(lián)合(對(duì)照組)治療498例RRMM患者發(fā)現(xiàn)，達(dá)雷木單抗組的無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于對(duì)照組，12個(gè)月PFS分別為60.7%、26.9%，總有效率分別為82.9%、63.2%，且達(dá)雷木單抗組最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件為血小板減少癥、貧血和中性粒細(xì)胞減少。

3.2.2Isatuximab Isatuximab(SAR650984)是一種嵌合抗CD38抗體，與硼替佐米作用機(jī)制相似，且具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。Isatuximab對(duì)CD38+MM細(xì)胞有明顯的促凋亡活性[26]。Martin等[27]對(duì)52例RRMM患者采用Isatuximab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松的方案治療的總有效率為56%(29/52)，其中42例可評(píng)估的來(lái)那度胺耐藥患者的總有效率為52%，總體中位PFS為8.5個(gè)月。Jiang等[28]發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺可增強(qiáng)Isatuximab的直接和效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的MM細(xì)胞毒性作用，并為隨后的相關(guān)聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)提供了線索。

3.3B細(xì)胞激活因子抗體 B細(xì)胞激活因子可促進(jìn)MM細(xì)胞的存活和黏附。Tabalumab(LY2127399)是抗B細(xì)胞激活因子單克隆抗體。Iida等[29]采用100～300 mg Tabalumab聯(lián)合地塞米松20 mg/d和硼替佐米1.3 mg/m2治療16例RRMM患者的總體反應(yīng)率為56.3%，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是血小板減少和淋巴細(xì)胞減少。Raje等[30]發(fā)現(xiàn)，大劑量(300 mg)Tabalumab的療效較正常劑量(100 mg)無(wú)顯著提高。

3.4DKK-1抗體 DKK-1是一種Wnt信號(hào)通路抑制劑，可與LRP5/6結(jié)合，阻止Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Qian等[31]對(duì)使用DKK-1的DNA疫苗小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠不僅可免于發(fā)生骨髓瘤，還可治療骨髓瘤。Fulciniti等[32]研究發(fā)現(xiàn)，DKK-1抗體(BHQ880)可上調(diào)β聯(lián)蛋白水平，同時(shí)下調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中核因子κB活性；在免疫缺陷小鼠模型中能明顯抑制MM細(xì)胞生長(zhǎng)。以上研究為相關(guān)后期臨床試驗(yàn)指明了方向。

4 檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的相互作用已成為高度相關(guān)的臨床問(wèn)題。有證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)不同的途徑損害免疫宿主系統(tǒng)的控制，如T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4和程序性死亡1，通過(guò)表達(dá)配體來(lái)阻斷免疫活性。Pembrolizumab(KEYTRUDA)是一種高選擇性的人源化IgG4單抗，靶向程序性死亡1受體。Mateos等[33]采用Pembrolizumab聯(lián)合來(lái)那度胺和低劑量地塞米松治療17例RRMM患者顯示，13例患者對(duì)治療有反應(yīng)，總有效率為76%，對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑耐藥和雙重耐藥患者均有效。Pidilizumab(MDV9300，CT-011)是靶向程序性死亡1受體的IgG1單抗。Efebera等[34]對(duì)12例可評(píng)估的RRMM患者使用Pidilizumab聯(lián)合來(lái)那度胺方案治療的研究發(fā)現(xiàn)，總有效率為33%(4/12)，另有33%(4/12)的患者病情達(dá)到穩(wěn)定。

5 組蛋白去乙?；?/h2>

組蛋白去乙酰化酶抑制劑是通過(guò)表觀遺傳修飾起作用的抗腫瘤藥物，可作為治療多種腫瘤的新型分子靶向制劑。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可介入調(diào)節(jié)骨髓瘤進(jìn)展的關(guān)鍵事件，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，上調(diào)促凋亡蛋白表達(dá)，降低抗氧化應(yīng)激防御和蛋白酶體活性[35]?，F(xiàn)有多種藥物(伏立諾他、Panobinostat、Givinostat、Romidepsin和Ricolinostat)已通過(guò)骨髓瘤治療試驗(yàn)，但尚未報(bào)道其單藥治療的顯著活性[36]。Badros等[37]使用伏立諾他聯(lián)合地塞米松治療23例RRMM患者的總有效率為42%，其中包括9例硼替佐米耐藥的3例部分緩解患者，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制、疲勞和腹瀉。Ogawa等[38]運(yùn)用伏立諾他聯(lián)合地塞米松治療3例RRMM患者，1例完全緩解、2例達(dá)到非常好的緩解，治療效果較好，但試驗(yàn)樣本有限，安全性和有效性尚需驗(yàn)證。Panobinostat是一種有效的口服去乙?；敢种苿琑ichardson等[39]比較825例RRMM患者采用硼替佐米和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合Panobinostat治療的臨床療效顯示，中位PFS分別為12.5個(gè)月和4.5個(gè)月，常見(jiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)包括血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和疲勞。

6 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶抑制劑可通過(guò)抑制布魯頓酪氨酸激酶來(lái)影響細(xì)胞死亡。強(qiáng)效布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼已在慢性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤治療中表現(xiàn)出非常好的療效，Rushworth等[40]研究發(fā)現(xiàn)，依魯替尼通過(guò)核因子κB途徑的抑制作用介導(dǎo)對(duì)MM患者惡性漿細(xì)胞的細(xì)胞毒性，可顯著增強(qiáng)硼替佐米和來(lái)那度胺化療的細(xì)胞毒性。Tai等[41]研究證實(shí)，依魯替尼可在破骨細(xì)胞阻斷布魯頓酪氨酸激酶和人磷脂酰肌醇特異性磷脂酶Cγ2，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性降低；抑制正常人群和骨髓瘤患者樣品的破骨細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞因子和趨化因子的分泌。依魯替尼可顯著抑制免疫缺陷小鼠骨髓瘤模型體內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和MM細(xì)胞誘導(dǎo)的植入人骨碎片的骨溶解，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，期待新型藥物的出現(xiàn)。

7 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法獨(dú)特的作用機(jī)制對(duì)克服耐藥性、提供長(zhǎng)期腫瘤監(jiān)測(cè)和持久疾病控制提供了幫助。已發(fā)現(xiàn)的多種MM抗原靶標(biāo)包括B細(xì)胞成熟抗原、CD19、CD38、CD138和SLAMF7，其中B細(xì)胞成熟抗原是最有希望的治療MM的抗原靶標(biāo)。B細(xì)胞成熟抗原是一種細(xì)胞表面受體，其表達(dá)主要限于晚期B譜系細(xì)胞，尤其是漿細(xì)胞，其配體為B細(xì)胞激活因子和增殖誘導(dǎo)配體，正常功能是維持漿細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。B細(xì)胞成熟抗原在MM細(xì)胞系以及原發(fā)MM患者中持續(xù)表達(dá)，且與骨髓瘤細(xì)胞的增殖、存活和抗藥性關(guān)系密切[42]。Cohen等[43]將完整人抗B細(xì)胞成熟抗原scFv和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域組成的CAR包裝在慢病毒載體中，采用嵌合抗原受體T細(xì)胞聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療21例MM患者(其中20例可評(píng)估)發(fā)現(xiàn)，13例獲得緩解，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，且更多相關(guān)臨床試驗(yàn)還在探索中。

8 小 結(jié)

隨著對(duì)MM發(fā)病機(jī)制和生物特性的不斷探索，新興藥物和手段不斷涌現(xiàn)。目前，由于MM的高度異質(zhì)性和復(fù)雜性，患者在誘導(dǎo)緩解、鞏固治療和自體造血干細(xì)胞移植后仍不可避免地出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治的情況，因此需要根據(jù)患者的不同病理亞型和危險(xiǎn)度分層，采用以新藥為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合以及細(xì)胞免疫治療等多種科學(xué)有效方式的聯(lián)合治療，積極尋找最優(yōu)治療方案，以期有效提高患者的生存率和生活質(zhì)量，為更多的MM患者帶來(lái)新希望。