血清學(xué)指標(biāo)在評價(jià)危重心律失常及其預(yù)后中的研究進(jìn)展

王國艷，周 彤

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特 010110； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

心律失常的臨床表現(xiàn)不具有特異性，輕者可無癥狀或僅輕度不適，嚴(yán)重者將發(fā)生危及生命的心律失常不良事件[1]，即心搏驟停、心源性猝死或電風(fēng)暴(24 h內(nèi)發(fā)生3次或3次以上持續(xù)性的室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng))。當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定即發(fā)生暈厥時(shí)，需及時(shí)給予復(fù)蘇或除顫急救。臨床研究表明，暈厥史、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室性心動(dòng)過速及心房顫動(dòng)是危重心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。而急性心肌梗死并發(fā)的惡性心律失常與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，包括伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的新發(fā)心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)和高度房室傳導(dǎo)阻滯，不包括再灌注心律失常[2]。臨床如何評價(jià)危重心律失常及心律失常緊急處理后的預(yù)后評估已成為目前心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但缺乏特異性血清學(xué)指標(biāo)對危重心律失常的評價(jià)，兩者的相關(guān)性已逐漸引起學(xué)者們的重視。目前，相關(guān)心血管生物標(biāo)志物不僅在心血管疾病領(lǐng)域體現(xiàn)出診斷與鑒別診斷價(jià)值，還對病情不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評估起到重要作用，可以及時(shí)反饋病情變化，指導(dǎo)治療[3]。現(xiàn)通過闡述血清學(xué)指標(biāo)與危重心律失常及其臨床預(yù)后評估的關(guān)系，旨在為危重心律失常的臨床預(yù)測及其預(yù)后評估提供依據(jù)。

1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白是由肝臟產(chǎn)生的急性期炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，且高敏C反應(yīng)蛋白較C反應(yīng)蛋白更加敏感，可更好地預(yù)測評估心血管系統(tǒng)疾病。Nortamo等[4]在一項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白血清學(xué)高水平與冠心病患者平均大于5年隨訪期間的心房顫動(dòng)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，考慮為炎癥反應(yīng)促進(jìn)了心房重構(gòu)，可見高敏C反應(yīng)蛋白血清學(xué)高水平對冠心病患者的新發(fā)心房顫動(dòng)具有重要預(yù)測價(jià)值。而Marcus等[5]橫斷面研究冠心病患者炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白與心房顫動(dòng)之間的關(guān)系并未得出兩者之間的相關(guān)性，考慮主要原因?yàn)樵撗芯康娜脒x病例包含了已并發(fā)心房顫動(dòng)的患者。高敏C反應(yīng)蛋白作為心血管疾病的重要參與因子，其高水平是原因還是后果一直存在廣泛爭議，高敏C反應(yīng)蛋白血清學(xué)高水平不僅與心房顫動(dòng)及其類型相關(guān)，心房顫動(dòng)患者復(fù)律或?qū)Ч芟谇霸撍降臏y定還可用于評估其復(fù)發(fā)率[6]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)經(jīng)射頻消融后可因左心房功能降低導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成傾向增加，在此期間炎癥反應(yīng)可能改變了心房的機(jī)械特性及電活動(dòng)，從而使其功能降低，其中炎癥細(xì)胞因子高敏C反應(yīng)蛋白可在接受消融術(shù)后的前3 d高表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證炎癥可能是消融術(shù)后早期血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高的重要因素,因此陣發(fā)性心房顫動(dòng)經(jīng)射頻消融患者血清高敏C反應(yīng)蛋白水平的早期檢測有助于其管理治療[7]。同時(shí)，炎癥反應(yīng)在心血管疾病中的致心律失常作用也被證實(shí)，血清高敏C反應(yīng)蛋白高水平表達(dá)與冠狀動(dòng)脈疾病患者危及生命的室性心律失常密切相關(guān)，可增加患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3是與C反應(yīng)蛋白同族且最具特征的急性期炎癥反應(yīng)蛋白，其在生理情況下保持<2 ng/mL的血清學(xué)低水平,在急性心肌梗死組織損傷時(shí)約6 h可迅速達(dá)峰值(10 ng/mL),較C反應(yīng)蛋白達(dá)峰時(shí)間短[9]。炎癥反應(yīng)中正五聚蛋白3作為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，與心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)，其主要來自損傷局部多種細(xì)胞(炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)，且高血清水平的正五聚蛋白3能更直接快速地反映血管內(nèi)皮功能障礙。Altay等[10]通過前瞻性研究血清正五聚蛋白3水平與急性心肌梗死患者5年隨訪長期預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，正五聚蛋白3作為新型生物標(biāo)志物，可以幫助識別具有早期主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括危及生命的心律失常事件。Sezai等[11]研究顯示，術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)病率較高的患者血清正五聚蛋白3水平顯著升高。而Holubcova等[12]在納入42例患者評估圍術(shù)期炎癥細(xì)胞因子與心房顫動(dòng)的關(guān)系中，并未得出血清正五聚蛋白3水平對術(shù)后心房顫動(dòng)有強(qiáng)預(yù)測價(jià)值。因此，血清正五聚蛋白3水平與圍術(shù)期心房顫動(dòng)的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。在保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者中，炎癥反應(yīng)是其重要的病理生理機(jī)制，此類患者一年內(nèi)心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)史與保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭急性失代償相關(guān)，同時(shí)促炎癥細(xì)胞因子正五聚蛋白3血清學(xué)水平會(huì)在失代償時(shí)或之前升高，隨后逐漸降低，與心肌舒張功能障礙緊密相關(guān)，因此參考正五聚蛋白3血清學(xué)水平變化及時(shí)對患者進(jìn)行針對性的抗炎治療，對預(yù)后轉(zhuǎn)歸有重要意義[13]。

3 白細(xì)胞介素-6

白細(xì)胞介素-6是用于臨床評價(jià)的炎癥指標(biāo)，由免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、缺血心肌細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有促炎和抗炎雙重效應(yīng)。Hijazi等[14]對炎性標(biāo)志物與口服抗凝藥物心房顫動(dòng)患者不良心血管事件的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6血清學(xué)基線高水平與該類患者死亡率增加獨(dú)立相關(guān)。導(dǎo)管射頻消融作為治療心房顫動(dòng)的有效方法存在一定的復(fù)發(fā)率，Jiang等[15]將生物標(biāo)志物對心房顫動(dòng)導(dǎo)管射頻消融后復(fù)發(fā)的評估作用予以全面的薈萃分析，共納入36項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示消融前血清白細(xì)胞介素-6水平升高與心房顫動(dòng)消融后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示血清白細(xì)胞介素-6水平監(jiān)測有助于指導(dǎo)該類患者治療方案的優(yōu)化。白細(xì)胞介素-6可參與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病理生理過程，與急性冠狀動(dòng)脈綜合征并發(fā)的惡性室性心律失常甚至心源性猝死等事件相關(guān)，炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6水平升高可反映心血管疾病嚴(yán)重程度，且與隨之發(fā)生的危重室性心律失常密切相關(guān)[8]。扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速是可危及生命的室性心動(dòng)過速，常伴有QT間期延長，而炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長、QT間期延長、扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此白細(xì)胞介素-6的血清學(xué)水平監(jiān)測可能為抗心律失常治療提供新思路[16]。

4 可溶性基質(zhì)裂解素2

可溶性基質(zhì)裂解素2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員，主要由心肌及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放產(chǎn)生，可通過心房纖維化誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)重構(gòu)為心房顫動(dòng)創(chuàng)造基質(zhì)條件，在校正其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，其血清學(xué)高水平仍具有預(yù)測冠心病患者新發(fā)心房顫動(dòng)的價(jià)值[3]。心房顫動(dòng)與心力衰竭相互影響，與患者預(yù)后相關(guān)，而可溶性基質(zhì)裂解素2不僅可作為心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立預(yù)測因子，還是評估心房顫動(dòng)發(fā)作后風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)志物，其參與了心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展過程。有資料顯示，急診心房顫動(dòng)患者血清可溶性基質(zhì)裂解素2水平中位數(shù)高于門診心房顫動(dòng)患者，同時(shí)急診入院的心房顫動(dòng)患者中，部分患者診斷為心力衰竭，表明其血清學(xué)水平可預(yù)測心房顫動(dòng)患者急診入院事件，評估心房顫動(dòng)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[17]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究也闡明了血清可溶性基質(zhì)裂解素2水平對心房顫動(dòng)預(yù)后的作用：在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，可溶性基質(zhì)裂解素2血清學(xué)水平升高可獨(dú)立預(yù)測心力衰竭的發(fā)生，表明可溶性基質(zhì)裂解素2可能是評價(jià)心房顫動(dòng)患者預(yù)后的有效生物標(biāo)志物[18]。關(guān)于致心律失常性右心室心肌病患者惡性心律失常高風(fēng)險(xiǎn)的評估仍具有一定的挑戰(zhàn)性，在機(jī)械應(yīng)力下，心肌細(xì)胞能產(chǎn)生大量可溶性基質(zhì)裂解素2與白細(xì)胞介素-33結(jié)合，參與心臟疾病的病理生理過程，可見可溶性基質(zhì)裂解素2血清學(xué)水平與其心室功能和室性心律失常相關(guān)，因此檢測可溶性基質(zhì)裂解素2循環(huán)水平可用于評估致心律失常性右心室心肌病患者病情的嚴(yán)重程度，而大樣本前瞻性研究仍需進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)施[19]。

5 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α是一種多效性促炎癥細(xì)胞因子，為介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，其血清學(xué)水平會(huì)在各種心血管疾病中升高。有臨床數(shù)據(jù)顯示，心臟術(shù)后心房顫動(dòng)及心房顫動(dòng)消融后復(fù)發(fā)高達(dá)50%，Zuo等[20]用0.05 ng/mL的腫瘤壞死因子-α模擬急性炎癥環(huán)境處理從野生小鼠體內(nèi)獲取的新鮮心房肌細(xì)胞以研究急性炎癥在該類心律失常中的作用，結(jié)果表明腫瘤壞死因子-α可迅速促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+自發(fā)性釋放，產(chǎn)生凈內(nèi)向電流，引起延遲后去極化，觸發(fā)期前收縮，并通過活性氧途徑促使心房顫動(dòng)發(fā)生。代謝綜合征與心律失常及心源性猝死等不良心血管事件相關(guān)，高水平血清腫瘤壞死因子-α?xí)绊懶氖夜δ?，使心室?xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+自發(fā)性釋放；在代謝綜合征慢性促炎狀態(tài)下，Ca2+自發(fā)性釋放在活性氧物質(zhì)參與下更明顯，從而導(dǎo)致室性心律失常[21]。院外心搏驟?；颊呓?jīng)心肺復(fù)蘇搶救恢復(fù)自主循環(huán)的早期階段，機(jī)體仍處于炎癥狀態(tài)，主要出現(xiàn)以缺血及再灌注引起全身應(yīng)答為特點(diǎn)的復(fù)蘇后綜合征，導(dǎo)致院內(nèi)高死亡率。為研究心搏驟?；謴?fù)自主循環(huán)早期腫瘤壞死因子血清學(xué)水平與其生存率的相關(guān)性，Youngquist等[22]建立豬的心室顫動(dòng)模型，觀察其腫瘤壞死因子血清學(xué)水平變化，結(jié)果顯示恢復(fù)自主循環(huán)15 min后的腫瘤壞死因子水平與3 h內(nèi)的死亡顯著相關(guān)，并指出該變化可預(yù)測心搏驟停死亡風(fēng)險(xiǎn)，有利于早期干預(yù)。

6 N端腦鈉肽前體

N端腦鈉肽前體是一種不具有生物活性的直鏈多肽類激素，主要由心室分泌，參與心臟重構(gòu)，其血清學(xué)水平會(huì)因心肌缺血而顯著升高。心房顫動(dòng)作為急診科最常見的心律失常，盡早評估心房顫動(dòng)患者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)對于降低其死亡率具有重要意義，而血清N端腦鈉肽前體水平(>500 pmol/L)與心房顫動(dòng)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及不良心血管事件獨(dú)立相關(guān)，可為急診心房顫動(dòng)患者提供早期的預(yù)后信息并指導(dǎo)患者管理[23]。為評估心房顫動(dòng)抗凝治療過程中的死亡、腦卒中及出血不良事件，有學(xué)者將N端腦鈉肽前體用于ABC(Age，Biomarkers，Clinical history)風(fēng)險(xiǎn)評分，該評分包括死亡、腦卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)評分[24-25]，從而為心房顫動(dòng)患者風(fēng)險(xiǎn)評估提供有效依據(jù)，并指導(dǎo)心房顫動(dòng)患者個(gè)體化抗凝治療，同時(shí)，N端腦鈉肽前體血清學(xué)水平是心房顫動(dòng)直流電復(fù)律后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可指導(dǎo)心房顫動(dòng)患者選擇合適的治療方案。此外，針對患有結(jié)構(gòu)性心臟病患者，測定N端腦鈉肽前體血清學(xué)水平還有助于預(yù)測評估心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[26]。

7 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3是β半乳糖苷酶結(jié)合凝集素超家族中唯一的嵌合型動(dòng)物凝集素，是一種多功能蛋白質(zhì)，可由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等各類細(xì)胞產(chǎn)生。半乳糖凝集素3是心肌纖維化的重要介質(zhì)，可加重心肌重構(gòu)，其血清學(xué)水平與左心房纖維化程度密切相關(guān)[27]，對心房顫動(dòng)早期診斷具有重要意義。研究表明，半乳糖凝集素3可作為心血管疾病診斷與預(yù)后的標(biāo)志物，心房顫動(dòng)患者半乳糖凝集素3表達(dá)水平升高，尤其是在持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中，其血清學(xué)高水平與新發(fā)心房顫動(dòng)獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)可以獨(dú)立預(yù)測單次消融術(shù)后快速型房性心律失常的復(fù)發(fā)[28]。半乳糖凝集素3作為一種新型診斷及預(yù)后標(biāo)志物，有望成為新的治療靶點(diǎn)，Sciacchitano等[29]的研究顯示，半乳糖凝集素3與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而在校正心房顫動(dòng)相關(guān)危險(xiǎn)因素后，半乳糖凝集素3與心房顫動(dòng)的相關(guān)性并不明顯，但可以作為預(yù)測未來心血管事件及其死亡率的新型血清學(xué)標(biāo)志物。致心律失常性右心室發(fā)育不良的右室心肌細(xì)胞脂肪改變增加了室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)，而半乳糖凝集素3作為一種纖維化標(biāo)志物參與了心肌纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，為心律失常提供了理想的電異質(zhì)環(huán)境，其血清學(xué)水平是室性心律失常的獨(dú)立預(yù)測因子，與此類患者的心血管事件相關(guān)[30]。

8 尿 酸

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，在正常情況下體內(nèi)尿酸水平處于平衡狀態(tài)并以尿酸鹽形式參與循環(huán)，而其血清學(xué)水平的升高與心血管疾病密切相關(guān)。近年來有研究報(bào)道了血清尿酸高水平與心臟節(jié)律紊亂的關(guān)系[31]：在多變量分析調(diào)整相關(guān)混雜因素后，尿酸高血清學(xué)水平與竇性心動(dòng)過速獨(dú)立相關(guān)，且與心房顫動(dòng)及心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但與心房顫動(dòng)的關(guān)系可能有性別差異；在肥厚型心肌病患者中，多變量回歸分析顯示血清高尿酸水平與心室顫動(dòng)密切相關(guān)。Zhao等[32]為總結(jié)導(dǎo)管消融后尿酸水平和心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的相關(guān)性，共納入4項(xiàng)相關(guān)隊(duì)列研究并予以薈萃分析，結(jié)果顯示血清尿酸水平與導(dǎo)管消融后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加無相關(guān)性，但該項(xiàng)分析納入的研究較少，所以關(guān)于尿酸水平與心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)的相關(guān)性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。心力衰竭患者常因室性心律失常發(fā)生猝死，而置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器在心力衰竭患者猝死預(yù)防中有重要作用，因此室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)評估有助于盡早施行預(yù)防措施。尿酸高血清學(xué)水平可能具有預(yù)測心力衰竭患者心室顫動(dòng)的價(jià)值，可為心力衰竭患者選擇置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療提供參考[33]。當(dāng)房室傳導(dǎo)異常，出現(xiàn)心動(dòng)過緩，可導(dǎo)致暈厥甚至猝死，預(yù)后不佳。Mantovani等[34]采用橫斷面研究回顧分析了967例沒有痛風(fēng)病史的2型糖尿病樣本，結(jié)果表明中度尿酸水平升高患者一度房室傳導(dǎo)阻滯患病率增加，但尿酸水平的升高與高度房室傳導(dǎo)阻滯的相關(guān)性卻不明確，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究驗(yàn)證。

9 小 結(jié)

近年，血清學(xué)指標(biāo)對危重心律失常及其預(yù)后的評估得到廣泛重視。臨床上，為減少心律失常事件發(fā)生，常需采取急救措施，而預(yù)防與早期識別更為重要。目前，遠(yuǎn)程心電監(jiān)測設(shè)備已逐漸應(yīng)用于臨床，可早期識別危重心律失常，為臨床盡早實(shí)施導(dǎo)管消融、心臟起搏及心臟再同步治療等措施提供依據(jù)[35]。常用指標(biāo)C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、N端腦鈉肽前體及尿酸，其實(shí)用性較高，而正五聚蛋白3、可溶性基質(zhì)裂解素2及半乳糖凝集素3等指標(biāo)尚處于研究階段，但它們與危重心律失常關(guān)系密切，未來需進(jìn)一步研究，以為臨床醫(yī)師提供更多輔助檢查方法。