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    支氣管熱成形術(shù)治療難治性哮喘的療效與安全性的Meta分析

    2019-02-27 03:33:50江訓(xùn)盛董必文張子龍
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2019年5期
    關(guān)鍵詞:難治性異質(zhì)性氣道

    江訓(xùn)盛,董必文,張子龍

    哮喘是一種反復(fù)發(fā)作的慢性氣道炎性疾病,全球發(fā)病率為1%~18%[1]。大部分哮喘患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的藥物治療后能夠得到有效緩解,5%~10%的哮喘患者治療效果不佳,急性發(fā)作就診率及住院率為輕中度哮喘的15倍左右,占用了哮喘治療資源的50%左右[2],且哮喘的發(fā)作愈頻繁,肺功能下降愈明顯,重癥哮喘發(fā)作率較高[3]。支氣管熱成形術(shù)(bronchial thermoplasty,BT)是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔助治療難治性哮喘的全新非藥物性治療方法[4]。2010年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將BT用于治療18歲以上、應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑仍無(wú)法有效控制癥狀的重度難治性哮喘患者;2011年,歐洲批準(zhǔn)了BT的臨床應(yīng)用;2013年,中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)正式批準(zhǔn)將該技術(shù)應(yīng)用于臨床[5]。為了解BT在治療難治性哮喘的療效與安全性,尋求更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù),本研究通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于BT治療難治性哮喘患者的療效與安全性進(jìn)行Meta分析,以期為難治性哮喘患者選擇新的治療方法提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為符合全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南中的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],年齡18~65歲,可接受且耐受支氣管鏡檢查,臨床醫(yī)生根據(jù)氣流受限的客觀證據(jù)所確診的難治性哮喘患者;(2)對(duì)照組采用常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上至少接受1次BT;(3)觀察指標(biāo)包括有效性〔第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、哮喘生命質(zhì)量問(wèn)卷(Asthma Quality of Life Questionnaire,AQLQ)評(píng)分、哮喘控制問(wèn)卷(Asthma Control Questionnaire,ACQ)評(píng)分、急救藥物使用次數(shù)、無(wú)癥狀時(shí)間(隨訪1年內(nèi))〕、安全性(治療后1、5年的呼吸道不良反應(yīng)住院次數(shù));(4)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);(5)語(yǔ)種限制為中、英文;(6)對(duì)于重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn),納入質(zhì)量更好、信息更全面或研究周期長(zhǎng)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)法獲取全文;(2)研究對(duì)象總例數(shù)<20例;(3)綜述、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施有缺陷;(5)Jadad評(píng)分[7]<4分。

    1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、ClinicalTrials.gov、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文數(shù)據(jù)庫(kù),并通過(guò)人工檢索所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行核對(duì)補(bǔ)充,檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年2月。采用AND和OR的檢索邏輯,檢索語(yǔ)種限定為中、英文,以“bronchial thermoplasty”“thermopl asty”“asthma”“bronchial asthma”等為英文檢索詞,以“支氣管熱成形術(shù)”“哮喘”“支氣管哮喘”等為中文檢索詞。

    1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名評(píng)價(jià)員依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià),逐一初步篩選文獻(xiàn),再交叉核對(duì)篩選結(jié)果,如有分歧通過(guò)討論決定,制定詳細(xì)的文獻(xiàn)登記表,提取文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù),主要提取的數(shù)據(jù)包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、例數(shù)、疾病程度、年齡、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局。

    1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位作者獨(dú)立完成,如有分歧通過(guò)討論決定。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具[8]進(jìn)行評(píng)估,包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、選擇性報(bào)道偏倚、其他偏倚、數(shù)據(jù)是否完整。采用Jadad改良的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),其中,0~4分為低質(zhì)量,5~9分為高質(zhì)量。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示,計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)及I2值對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析,若P>0.10且I2<50%時(shí),表示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P≤0.10且I2≥50%時(shí),表示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征 根據(jù)檢索策略初檢得到英文文獻(xiàn)208篇、中文文獻(xiàn)43篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得53篇英文文獻(xiàn),閱讀題目和摘要后獲得17篇文獻(xiàn),閱讀全文后,最終納入8篇英文RCT[9-16]。其中,參考文獻(xiàn)[10]、[12]、[14]分別是參考文獻(xiàn)[9]、[11]、[13]的后期隨訪報(bào)告,共納入5項(xiàng)研究,8篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1,納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

    2.2 質(zhì)量評(píng)估 納入研究均采用隨機(jī)盲法進(jìn)行分組,2項(xiàng)研究[9-12]分配隱藏清楚,3項(xiàng)研究[9-14]數(shù)據(jù)較完整、無(wú)選擇性報(bào)道偏倚。2項(xiàng)研究[15-16]的Jadad評(píng)分為4分,1項(xiàng)研究[9-10]的Jadad評(píng)分為5分,1項(xiàng)研究[13-14]的Jadad評(píng)分為6分,1項(xiàng)研究[11-12]的Jadad評(píng)分為7分。納入研究質(zhì)量較高,偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表2。

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 FEV1% 3項(xiàng)研究[9-14]報(bào)道了FEV1%,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.39),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT治療后1年與5年患者FEV1%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-0.75,95%CI(-3.36,1.85),P=0.57,見(jiàn)圖2〕。

    2.3.2 PEF 5 篇文獻(xiàn)[9,11,13,15-16]報(bào)道了 PEF,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.54),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT組PEF高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=23.98,95%CI(15.12,32.83),P<0.000 01,見(jiàn)圖3〕。

    2.3.3 AQLQ 評(píng)分 5 篇文獻(xiàn)[9,11,13,15-16]報(bào)道了 AQLQ 評(píng)分,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=54%,P=0.07),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT組AQLQ評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.52,95%CI(0.25,0.78),P=0.000 2,見(jiàn)圖4〕。

    表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included RCT

    2.3.4 ACQ 評(píng)分 5 篇文獻(xiàn)[9,11,13,15-16]報(bào)道了 ACQ 評(píng)分,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=73%,P=0.005),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT組ACQ評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-0.52,95%CI(-0.84,-0.20),P=0.002,見(jiàn)圖5〕。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of RCT enrollment

    表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included RCT

    2.3.5 急救藥物使用次數(shù) 3篇文獻(xiàn)[9,13,16]報(bào)道了急救藥物使用次數(shù),各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.56),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組急救藥物使用次數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-0.28,95%CI(-3.42,2.85),P=0.86,見(jiàn)圖6〕。

    2.3.6 無(wú)癥狀時(shí)間 3篇文獻(xiàn)[13,15-16]報(bào)道了無(wú)癥狀時(shí)間,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=29%,P=0.24),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT組無(wú)癥狀時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=23.63,95%CI(14.92,32.33),P<0.000 01,見(jiàn)圖 7〕。

    圖2 BT治療后1年與5年FEV1%比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the FEV1% predicted of RA patients with 1-year BT treatment versus that of those with 5-year BT treatment

    圖3 BT組和對(duì)照組PEF比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the PEF of BT-treated group versus that of the control group

    圖4 BT組和對(duì)照組AQLQ評(píng)分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the AQLQ score of BT-treated group versus that of the control group

    圖5 BT組和對(duì)照組ACQ評(píng)分比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the ACQ score of BT-treated group versus that of the control group

    2.3.7 呼吸道不良反應(yīng)住院率 3篇文獻(xiàn)[9,13,16]報(bào)道了治療后1年呼吸道不良反應(yīng)住院率,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=25%,P=0.26),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT組治療后1年呼吸道不良反應(yīng)住院率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.16,95%CI(1.12,8.93),P=0.03,見(jiàn)圖8〕。3項(xiàng)研究[9-14]報(bào)道了治療后1年與5年呼吸道不良反應(yīng)住院率,各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=46%,P=0.16),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,BT治療后1年與5年患者呼吸道不良反應(yīng)住院率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.51,95%CI(0.68,3.38),P=0.31,見(jiàn)圖 9〕。

    3 討論

    哮喘是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性氣道炎性疾病之一,臨床上治療哮喘目前仍采取常規(guī)藥物療法,常規(guī)藥物主要BAOK 吸入激素、長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、白三烯受體調(diào)節(jié)劑、抗IgE抗體、抗白介素(IL)-5抗體及抗IL-13抗體等,規(guī)律用藥常能起到控制哮喘、減少急性發(fā)作的目的,但仍有5%~10%的哮喘患者不能得到有效控制[1]。難治性哮喘經(jīng)常規(guī)治療效果不佳,發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜,主要由于氣道炎癥的持續(xù)存在、氣道壁的重塑、遺傳因素、糖皮質(zhì)激素抵抗等諸多因素,該患者可能需要長(zhǎng)期服用大劑量激素,以達(dá)到最佳的控制狀態(tài)。BT主要治療因藥物治療無(wú)效或者療效差的難治性哮喘,通過(guò)射頻消融去除增生的氣道壁平滑肌,降低氣道的高反應(yīng)性,使狹窄的氣道恢復(fù)通暢[5]。

    圖6 BT組和對(duì)照組急救藥物使用次數(shù)比較的森林圖Figure 6 Forest plot of receiving emergency drug therapy in BT-treated group versus that of the control group

    圖7 BT組和對(duì)照組無(wú)癥狀時(shí)間比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the asymptomatic duration in BT-treated group versus that of the control group

    圖8 治療后1年BT組和對(duì)照組呼吸道不良反應(yīng)住院率比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events during a 1-year treatment period in BT-treated group versus that of the control group

    圖9 BT治療后1年和5年呼吸道不良反應(yīng)住院率比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events 1-year and 5-year treatment after BT treatment

    本研究結(jié)果顯示,BT治療組患者的健康生活狀況較對(duì)照組改善,PEF高于對(duì)照組,治療后1年患者的ACQ評(píng)分及AQLQ評(píng)分改善,無(wú)癥狀時(shí)間較對(duì)照組明顯增多,治療5年后的FEV1%、呼吸道不良反應(yīng)住院率與治療1年后相比無(wú)明顯變化,與其他Meta分析[17]結(jié)果較為一致。但由于本研究納入研究的臨床信息不全,且文獻(xiàn)量較少,患者例數(shù)差別較大,難以對(duì)BT的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)進(jìn)行有效評(píng)估。本研究結(jié)果顯示,BT治療的安全性較好,主要以近期不良反應(yīng)為主,表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳痰及肺不張等,還可出現(xiàn)某些不典型癥狀如發(fā)熱、頭痛及聲音嘶啞等[9-13],一般7 d內(nèi)均可好轉(zhuǎn);納入研究均未報(bào)道手術(shù)致死性事件及術(shù)后長(zhǎng)期并發(fā)癥;高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)均未發(fā)現(xiàn)術(shù)后支氣管擴(kuò)張、氣道狹窄或者明顯氣道損傷[12-14]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),BT治療哮喘患者術(shù)后3周內(nèi)不良反應(yīng)包括咳嗽、咳痰、PEF短暫下降等,與國(guó)外研究[9-16]基本相符。其他罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括痰栓形成、痰中帶血、胸痛等,一般在術(shù)后3周后可自行或經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)[18]。曾有報(bào)道顯示,術(shù)后1周發(fā)生肺膿腫[19]及阻塞引起肺不張[20]。

    農(nóng)英等[21]通過(guò)對(duì)12例重度哮喘患者進(jìn)行BT治療,發(fā)現(xiàn)治療后重度哮喘的急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作住院率、口服激素劑量均較術(shù)前1年明顯下降,本研究結(jié)果與之較一致。研究發(fā)現(xiàn),BT治療術(shù)后6個(gè)月,患者AQLQ評(píng)分、急性發(fā)作頻率及無(wú)癥狀時(shí)間較術(shù)前均有明顯改善,術(shù)后6個(gè)月患者PEF變異率、吸入糖皮質(zhì)激素劑量及口服糖皮質(zhì)激素劑量較術(shù)前亦有明顯改善[22]。但是術(shù)后ACQ-6評(píng)分、ACT評(píng)分、PEF、用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)、FEV1%等與術(shù)前比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

    雖然,BT可有效改善難治性哮喘患者的癥狀,且長(zhǎng)期安全性較可,但操作較為復(fù)雜,要求具備豐富的支氣管鏡操作經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)技能,能夠識(shí)別可進(jìn)行BT的氣道,并保證對(duì)其進(jìn)行較合適的處理。哮喘主要表現(xiàn)為小氣道病變和氣道阻塞,吸入性藥物治療不佳與難治性哮喘顯著相關(guān)。BT并不能作用于遠(yuǎn)端小氣道,且氣道炎癥及黏液高分泌狀態(tài)仍存在,故BT仍不可完全取代藥物治療。由于BT的局限性且專業(yè)技術(shù)要求高,同時(shí)由于國(guó)內(nèi)研究中納入的患者樣本量較少且均為病例對(duì)照研究,故仍需更多的大樣本、多中心的RCT來(lái)明確BT在治療我國(guó)哮喘患者的安全性與療效,嚴(yán)格篩選適應(yīng)證,預(yù)防并發(fā)癥,嚴(yán)格按操作規(guī)范進(jìn)行,從而為臨床治療難治性哮喘提供新的治療方法。

    作者貢獻(xiàn):江訓(xùn)盛、張子龍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),文獻(xiàn)/資料整理,負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;江訓(xùn)盛、董必文進(jìn)行文章的可行性分析,文獻(xiàn)/資料收集;江訓(xùn)盛撰寫(xiě)論文;董必文、張子龍進(jìn)行論文的修訂。

    本文無(wú)利益沖突。

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