老年人使用非甾體類抗炎藥的安全性及注意事項(xiàng)

徐蓉貞，王柳清，盧建新，張守成，王虹

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為一類臨床常用處方藥，每年臨床常用藥物中所占比例高達(dá)5%～10%，在65歲以上人群中其使用率高達(dá)96%［1］。除抗炎作用外，NSAIDs還具有止痛和解熱作用。除常用于腦卒中及心血管疾病預(yù)防的阿司匹林外，塞來(lái)昔布及雙氯芬酸鈉在老年人中使用較為普遍［2］。老年人除患基礎(chǔ)疾病外，大多合并多種慢性疾病且存在多重用藥，因此藥物安全性尤為重要，用藥時(shí)需注意有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生、有無(wú)藥物交叉反應(yīng)等，為提高對(duì)藥物安全性的認(rèn)知等，本文結(jié)合近年文獻(xiàn)，對(duì)老年人使用NSAIDs的安全性及注意事項(xiàng)等進(jìn)行綜述。

1 NSAIDs藥理作用和藥代動(dòng)力學(xué)

NSAIDs主要是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX）-1和/或COX-2發(fā)揮作用，目的在于減少前列腺素的生成。目前NSAIDs主要包括COX-1選擇性抑制劑、COX-2選擇性抑制劑及COX非特異性抑制劑等。其中，COX-1主要在正常細(xì)胞中表達(dá)，COX-2主要在炎性細(xì)胞中表達(dá)，COX-1可介導(dǎo)生成前列腺素和血栓素A2，對(duì)保持胃腸黏膜平衡、腎臟內(nèi)環(huán)境及血小板聚集有重要作用。COX-1可介導(dǎo)生成的前列腺素參與炎性反應(yīng)及疼痛反應(yīng)等。抑制COX-2生成可達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、消炎的作用，實(shí)際藥物使用過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要與抑制COX-1表達(dá)相關(guān)［3］。

多數(shù)NSAIDs主要在胃腸中代謝，生物利用度較高；但部分NSAIDs如雙氯芬酸等需經(jīng)過(guò)肝臟的首關(guān)消除效應(yīng)，會(huì)降低其生物利用度。部分NSAIDs如舒林酸片則是前體藥，口服吸收后在體內(nèi)代謝成為硫化物后才具有明顯抗炎、鎮(zhèn)痛作用，硫化物為COX選擇性抑制劑，可減少前列腺素合成，但對(duì)腎臟中生理性前列腺素的合成影響不大［4］。NSAIDs類目繁多，t1/2長(zhǎng)短各有不同，短則如阿司匹林僅為0.25～0.30 h，長(zhǎng)則如吡羅昔康可達(dá) 45～50 h［5］。

2 NSAIDs已知的藥物不良反應(yīng)

2.1 NSAIDs與消化道不良反應(yīng) 由于NSAIDs能抑制前列腺素合成，破壞消化道黏膜屏障，所以NSAIDs應(yīng)用過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，包括消化不良、消化道潰瘍、消化道出血等，且消化道不良反應(yīng)與年齡呈正相關(guān)［6］。因此，可在使用NSAIDs同時(shí)使用胃黏膜保護(hù)劑米索前列醇、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等；與COX-1選擇性抑制劑相比，COX-2選擇性抑制劑如塞來(lái)昔布、羅非昔布等對(duì)黏膜損傷較輕，所以盡量選用COX-2選擇性抑制劑，以減輕消化道黏膜損傷。因?yàn)镃OX-2選擇性抑制劑會(huì)明顯增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［1］，同時(shí)老年人胃腸道黏膜屏障較弱，臨床用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。另外，老年人多存在多重用藥，若塞來(lái)昔布與小劑量阿司匹林合用，其對(duì)胃腸道黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)并不亞于COX-1選擇性抑制劑［7］。

2.2 NSAIDs與情感認(rèn)知障礙 認(rèn)知障礙性疾病如阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆等多易出現(xiàn)在老年人群，目前有關(guān)使用NSAIDs能否誘導(dǎo)認(rèn)知力低下或加速癡呆進(jìn)程，仍無(wú)統(tǒng)一定論。KANG等［8］對(duì)16 128例老年女性進(jìn)行電話調(diào)查發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用NSAIDs可降低認(rèn)知功能受損率。GRODSTEIN等［9］對(duì)4 409例老年人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)期使用阿司匹林的老年患者相比，長(zhǎng)期使用布洛芬者認(rèn)知力下降速度慢，近年也有類似報(bào)道［10］。但也有研究發(fā)現(xiàn)使用NSAIDs與阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知能力下降的發(fā)生率無(wú)相關(guān)性［11］。

老年性抑郁的發(fā)生機(jī)制中有多種促炎因子參與，理論上抑制炎性反應(yīng)有助于改善焦慮-抑郁情緒，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明塞來(lái)昔布等可增加海馬超氧化物歧化酶活性，提高行為學(xué)評(píng)分，改善抑郁狀態(tài)等［12］。既往報(bào)道也發(fā)現(xiàn)NSAIDs對(duì)青中年雙相抑郁癥具有顯著的抗抑郁作用［13］，但對(duì)老年人的研究卻未得出類似結(jié)論［14］。

臨床上NSAIDs致精神異常的案例并不多見。薈萃分析發(fā)現(xiàn)NSAIDs致精神異常的患者多為老年人，包括器質(zhì)性精神病、焦慮、抑郁、偏執(zhí)、譫妄、狂躁和幻覺［2］。NSAIDs致精神癥狀的確切機(jī)制尚不清楚，筆者推測(cè)其可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前列腺素和前列腺素前體改變相關(guān)。

2.3 NSAIDs與骨骼肌肉系統(tǒng) 肌肉減少癥是指骨骼肌的衰老和萎縮，主要表現(xiàn)為肌力下降、肌肉容積減少等，是人體衰老的重要標(biāo)志之一［15］。隨著年齡增長(zhǎng)，人體均發(fā)生不同程度的肌肉減少癥，老年人由于缺乏體育鍛煉、罹患慢性炎性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少等因素，更易加重肌肉減少癥癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力下降、步態(tài)緩慢、體能下降等，尤其是對(duì)于下肢肌肉減少明顯的老年患者，其發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加2～3倍［16］。所以臨床用藥中，需注意藥物對(duì)老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，1%～10%的普通人群服用NSAIDs如吲哚美辛片后會(huì)出現(xiàn)頭暈、頭痛、注意力不集中、情緒改變、意識(shí)模糊等不良反應(yīng)，但在臨床上NSAIDs常用于解除關(guān)節(jié)炎、骨骼肌酸痛等，所以使用NSAIDs過(guò)程中發(fā)生的跌倒與其自身疾病也有一定關(guān)系，不能完全歸因于藥物不良反應(yīng)［17］。2015年，JANKOWSKI等［18］研究發(fā)現(xiàn)使用布洛芬對(duì)老年人骨密度的影響不大。BEYER等［19］用吡羅昔康和安慰劑進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)吡羅昔康可提高70歲以上老年患者的肌肉性能。另外，老年患者多存在多重用藥，多重用藥是老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要因素，如抗癲癇藥、抗帕金森病藥、心腦血管疾病用藥（如降壓藥、抗心律失常藥）、精神心理用藥、鎮(zhèn)定止痛藥等，均會(huì)增加老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)［20］。

2.4 NSAIDs與排尿功能 正常情況下，前列腺素不參與基本腎功能的維持，但血容量下降時(shí)，前列腺素可通過(guò)舒血管作用維持腎臟灌注和腎小球?yàn)V過(guò)功能［21］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NSAIDs可通過(guò)抑制前列腺素的合成改善膀胱炎大鼠的膀胱功能，降低其排尿頻率［22］。SAITO等［23］發(fā)現(xiàn)洛索洛芬鈉對(duì)老年良性前列腺增生有一定改善作用，可通過(guò)減少夜尿生成降低患者的夜尿頻率。

2.5 NSAIDs與腫瘤 多數(shù)研究數(shù)據(jù)證明NSAIDs能降低子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、食管及頭頸部腫瘤的發(fā)生率［5，24-25］，可能機(jī)制為：（1）NSAIDs抑制COX-2表達(dá)；（2）NSAIDs直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡過(guò)程產(chǎn)生干擾作用。對(duì)腫瘤晚期的老年患者，NSAIDs能起到緩解疼痛反應(yīng)的作用，如布洛芬聯(lián)合醋酸甲孕酮可提高晚期胃腸道腫瘤患者的生活質(zhì)量［26］。

2.6 NSAIDs與老年腦卒中 NSAIDs能增加腦卒中事件發(fā)生率，但不同類型的NSAIDs致腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)各有不同。NSAIDs可不同程度地誘導(dǎo)血小板聚集，導(dǎo)致靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。理論上，由于非特異性炎癥對(duì)腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)不利，加用NSAIDs可減輕炎性反應(yīng)，有利于病情轉(zhuǎn)歸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NSAIDs如吲哚美辛等可改善青年腦卒中鼠行為學(xué)評(píng)分，促進(jìn)功能恢復(fù)，但老年腦卒中鼠的結(jié)果卻相反［27］。

2.7 NSAIDs與心血管疾病 目前許多研究表明COX-2選擇性抑制劑會(huì)導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)，如增加心肌梗死、心力衰竭和高血壓的危險(xiǎn)，對(duì)患有心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者而言，上述不良反應(yīng)可能更為明顯［28-30］。一般情況下，NSAIDs和降壓藥的用藥劑量是隨著年齡增長(zhǎng)而增加的。其中，吲哚美辛和吡羅昔康等較其他NSAIDs對(duì)血壓的影響較大，容易造成收縮壓增高。而對(duì)于不同降壓藥，NSAIDs更易拮抗β-受體阻滯劑的降壓效果［31］。

COX-1選擇性抑制劑如小劑量阿司匹林可抗血小板聚集，保護(hù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞，普遍應(yīng)用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防。但多數(shù)COX-2選擇性抑制劑如塞來(lái)昔布、羅非昔布等卻會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，推測(cè)其可能與體內(nèi)COX-1與COX-2比例及活性不匹配導(dǎo)致心腎功能改變有關(guān)［1］。

3 老年人應(yīng)用NSAIDs注意事項(xiàng)

根據(jù)1986年國(guó)際衛(wèi)生組織對(duì)疼痛管理的三階梯原則［32］，NSAIDs主要用來(lái)緩解輕度疼痛，屬于第一階梯的止痛藥物，臨床應(yīng)用較為普遍。老年人由于身體水分的流失及各項(xiàng)機(jī)能下降，且多合并慢性病，存在多重用藥，NSAIDs吸收及蛋白結(jié)合力較正常值均有改變，在實(shí)際用藥過(guò)程中應(yīng)注意患者的不適主訴，適時(shí)調(diào)整藥物劑量。尤其是對(duì)于年齡＞75歲、正在使用抗血小板聚集藥物或糖皮質(zhì)激素的老年患者［32］，在選擇NSAIDs時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.1 正確選擇藥物、減少不合理聯(lián)合用藥 由于NSAIDs在臨床應(yīng)用廣泛，老年人又多同時(shí)合并其他疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中等，常需同時(shí)使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物、糖皮質(zhì)激素、洋地黃類藥物、利尿劑、β-受體阻滯劑、華法林、阿司匹林等，會(huì)增加消化道潰瘍或消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，注意避免或減輕藥物間的交叉作用等，NSAIDs臨床使用中常見的藥物交叉反應(yīng)［33-34］見表 1。

表1 NSAIDs臨床使用中常見的藥物交叉反應(yīng)Table 1 Common drug interaction of NSAIDs in clinical use

美 國(guó) 風(fēng) 濕 病 學(xué) 會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）對(duì)NSAIDs使用的建議白皮書中提到，服用阿司匹林保護(hù)心血管內(nèi)皮的老年患者應(yīng)盡量避免同時(shí)使用NSAIDs，如聯(lián)用需加用米索前列醇或質(zhì)子泵抑制劑［35］；正服用小劑量阿司匹林的中高度心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦使用對(duì)乙酰氨基酚或萘普生［36］；對(duì)合并心房顫動(dòng)的老年患者常存在NSAIDs與華法林聯(lián)用，需注意監(jiān)測(cè)出血、凝血功能，定期復(fù)查血常規(guī)、凝血常規(guī)等；風(fēng)濕性疾病患者應(yīng)盡量避免NSAIDs與甲氨蝶呤合用，因?yàn)镹SAIDs會(huì)降低甲氨蝶呤的腎臟清除率［37］，對(duì)規(guī)律性服用阿司匹林腸溶片的患者，若合并應(yīng)用甲氨蝶呤，應(yīng)盡量停藥，并注意監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度及腎功能變化［38］。

3.2 控制用藥劑量、方法和療程 老年人在使用NSAIDs時(shí)，應(yīng)盡量選擇腸溶片和緩釋劑型的藥物制劑以減輕胃腸道反應(yīng)，并盡量餐前服用。用藥劑量應(yīng)從小劑量開始，增加劑量時(shí)應(yīng)注意觀察患者有無(wú)嘔血、黑便、上腹部不適等不良反應(yīng)。使用過(guò)程中，若用于解熱則不超過(guò)3 d，用于止痛則不超過(guò)5 d，不得長(zhǎng)期或大劑量服用［39］。

4 結(jié)論

隨著社會(huì)老齡化的加劇，老年人的醫(yī)療護(hù)理逐漸引起重視，由于老年人多存在高血壓、糖尿病等多種慢性病，作為臨床工作者，非常有必要了解藥物的作用機(jī)制及不良反應(yīng)等。NSAIDs是臨床上最常用的止痛藥之一，在用藥過(guò)程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)老年人的肝腎功能變化、胃腸道反應(yīng)及心血管反應(yīng)等，注意其不適主訴。雖然現(xiàn)有研究支持NSAIDs在預(yù)防癡呆、改善肌肉性能、降低尿頻和降低某些特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)方面的作用［2，11，19，23，40］，但其也有增加跌倒、腦卒中及心血管意外風(fēng)險(xiǎn)，所以使用過(guò)程中應(yīng)權(quán)衡利弊，注意藥物交叉反應(yīng)，在使用過(guò)程中注意調(diào)整藥物劑量，觀察不良反應(yīng)，在改善疼痛的基礎(chǔ)上盡量減輕或避免藥物不良反應(yīng)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

在分析課題內(nèi)容的基礎(chǔ)上確定概念單元，確定其位置和邏輯關(guān)系后，以“elderly，non-steroidal anti-inflammatory drug，pain，gastric ulcer，polypharmacy”為檢索詞，檢索PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年8月，納入綜述和臨床研究，排除質(zhì)量較差、作者信息不全、出版時(shí)間久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：王柳清進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集、論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐蓉貞進(jìn)行文章的可行性分析、撰寫論文、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；盧建新、張守成、王虹進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理。

本文無(wú)利益沖突。