門脈高壓食管胃靜脈曲張出血的治療進(jìn)展

郭鍵漪，帥張麗，謝宇欣，石國慶

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，貴州 遵義 563000)

慢性肝病晚期通常會發(fā)展為失代償性肝硬化，主要表現(xiàn)為肝功能衰竭和門脈高壓力增高，門靜脈系統(tǒng)壓力≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是形成食管胃底靜脈曲張的基礎(chǔ)[1-2]，而食管胃靜脈曲張出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化的主要并發(fā)癥和致死因素。肝硬化EGVB的特點為發(fā)病突然、病情兇險、出血迅速、止血困難、病死率高、再出血風(fēng)險大[3]，死亡率高達(dá)10%～30%[4]。目前主要采用藥物[包括非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers，NSBB)、生長抑素等]、內(nèi)鏡下(內(nèi)鏡下套扎治療、食管曲張靜脈硬化劑注射等)、介入及外科手術(shù)等方法治療和預(yù)防肝硬化EGVB。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，各種治療方法不斷推陳出新，有效提高了肝硬化EGVB的止血率和患者的生存率，改善了患者的生活質(zhì)量。但肝硬化EGVB仍有較高的再出血風(fēng)險，且發(fā)生再出血后患者的死亡率會再次升高。目前在治療方式的選擇上各個國家和地區(qū)有較大區(qū)別，無相對統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)針對EGVB的治療方法及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床提供一些治療思路。

1 藥物治療

1.1NSBB 臨床上常用的NSBB為普萘洛爾，其通過競爭β受體抑制內(nèi)臟血管的舒張，減少心排血量和門靜脈血流，通過降低門靜脈壓力，減少曲張靜脈的出血率。研究表明，NSBB不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)曲張的靜脈[5]，但可以預(yù)防正常靜脈發(fā)展為曲張靜脈[6]，并降低曲張靜脈的出血率[7]。近年來，卡維地洛用也于EGVB的治療和預(yù)防?？ňS地洛是一種非心臟選擇性血管舒張β受體阻滯劑，同時也有一定的抗α1腎上腺素能作用。Hobolth等[8]研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛控制門脈高壓的療效與普萘洛爾類似。NSBB需要長期服用，停藥后其降低出血率的效果迅速消失。應(yīng)針對NSBB相關(guān)不良反應(yīng)(如心動過緩、哮喘、心力衰竭、疲勞、失眠及性功能障礙等)給予相應(yīng)治療，此外合并哮喘、心力衰竭等的患者禁用此類藥物。

1.2生長抑素 常用的生長抑素包括天然提取的生長抑素和人工合成的生長抑素(如奧曲肽)，其主要作用于內(nèi)臟血管平滑肌，同時減少體內(nèi)具有舒血管作用的胃腸道多肽(如胰高血糖素等)的分泌，減少內(nèi)臟血流量，從而降低門脈高壓患者肝臟的血流量及門靜脈壓力；還可以通過抑制胃泌素、胃酸以及胃蛋白酶的分泌，增加黏液分泌和食管下括約肌的張力，減少胃液反流，保護(hù)黏膜；生長抑素還可通過促進(jìn)血小板的凝集和血塊收縮止血[9]。生長抑素在控制靜脈曲張出血方面的作用效果與精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)相似，但無器官缺血等不良反應(yīng)，安全性高于AVP，但生長抑素的治療效果并不優(yōu)于特利加壓素，且兩者合用無增益效應(yīng)[10]。

1.3AVP AVP又稱血管升壓素，是由神經(jīng)垂體分泌的一種九肽氨基酸，具有強(qiáng)大的縮血管作用，主要通過V1、V2、V3受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。V1受體主要分布在內(nèi)臟、腎以及冠狀動脈等全身血管平滑肌，該受體激活后細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)[10]；V2受體主要分布在腎集合小管，激活后產(chǎn)生抗利尿效應(yīng)；V3受體主要分布在腺垂體，激活后增加促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放[11]。AVP為人體激素，可同時作用于V1、V2和V3受體。特利加壓素是特異性V1受體激動劑，其主要作用是激活V1受體，通過降低內(nèi)臟血流量和心排血量，減少門靜脈血流，從而降低門靜脈壓和曲張靜脈壓力，減少胃食管出血[12]。AVP也可導(dǎo)致全身血管嚴(yán)重收縮，使外周循環(huán)阻力增加，心排血量降低、心率減緩、冠狀動脈血流減少，可誘發(fā)或?qū)е滦募∪毖?、心肌梗死、心律失常、腸系膜缺血、肢體缺血以及腦血管意外，既往研究發(fā)現(xiàn)，32%～64%經(jīng)AVP治療上消化道出血患者可出現(xiàn)不良反應(yīng)[13-14]。

2 內(nèi)鏡下治療

目前臨床上針對肝硬化后EGVB治療的研究發(fā)展較快，特別是近年來內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自?endoscopic variceal ligation，EVL)、內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)、胃底靜脈曲張組織膠注射以及內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張精準(zhǔn)斷流術(shù)(endoscopic selective varices devascularization,ESVD)等因安全性高、有效性好，使內(nèi)鏡治療成為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選治療方案[15-16]。

2.1EVL EVL是指在胃鏡下使用彈性膠圈對曲張靜脈的根部進(jìn)行結(jié)扎，阻斷曲張血管的血流并使其壞死，從而控制出血和預(yù)防再次出血的方法。目前臨床將其作為控制和預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的首選方法[17]。通常在第1次套扎結(jié)束后，等待12～14 d 再進(jìn)行第2次套扎，并重復(fù)多次，直至曲張靜脈消失或基本消失。EVL也存在一些并發(fā)癥，如術(shù)后胸骨后疼痛、進(jìn)食困難、潰瘍、慢性食管狹窄，甚至出現(xiàn)完全性食管阻塞[18-19]，因此治療后需多次復(fù)查胃鏡，以早期發(fā)現(xiàn)并控制并發(fā)癥。國內(nèi)一般在首次治療后的1個月復(fù)查第1次胃鏡，然后每隔3個月進(jìn)行第2次和第3次復(fù)查，之后定期隨訪。在預(yù)防再出血方面，EVL與NSBB無太大差異，兩者聯(lián)合使用預(yù)防EGVB的效果大于單獨使用[20]。

2.2EIS 該方法是通過胃鏡向曲張的血管管腔注入硬化劑如聚桂醇、5%魚肝油酸鈉等，使曲張的靜脈出現(xiàn)化學(xué)性炎癥、內(nèi)膜粘連、血栓形成和閉塞，同時也可進(jìn)行血管旁注射，使血管周圍組織產(chǎn)生凝固壞死和纖維化,以達(dá)到止血的目的[21]。EIS術(shù)后可出現(xiàn)胸骨后疼痛、食管潰瘍、穿孔、發(fā)熱等不良反應(yīng)。Dai等[22]的薈萃分析指出，采用EVL治療食管靜脈曲張的總再出血率為21.7%，死亡率為22.8%；而使用EIS的再出血率為33.1%，死亡率為24.6%；兩組方法的并發(fā)癥發(fā)生率類似，但EVL術(shù)后的再出血率、并發(fā)癥率較EIS少，曲張靜脈的治療效果更佳。故臨床上多采用EVL治療食管靜脈曲張。

2.3內(nèi)鏡下組織黏合劑注射治療 該方法是目前臨床上針對胃底靜脈曲張破裂出血的首選治療方案，通過胃鏡向曲張的靜脈內(nèi)注射組織膠，其與血液接觸后形成聚合物阻斷血流，使曲張靜脈消失，從而達(dá)到止血的目的。但組織膠引起局部炎癥及血管纖維化的作用較弱，治療后靜脈可再次形成新的側(cè)支循環(huán)，且組織膠不能被人體吸收，約2周后排出胃腔[23]，此時可引起再出血。黏合劑通常采用碘化油(或高滲糖或聚桂醇)+組織黏合劑+碘化油(或高滲糖或聚桂醇)的“三明治夾心法”[24]。研究表明，雖然EVL是食管胃底靜脈曲張的首選內(nèi)鏡治療方法，但在胃底靜脈曲張破裂出血時，組織黏合劑聯(lián)合EIS的止血率高于EVL，且再出血率、死亡率低于EVL，治療效果更好[25-26]。

2.4ESVD 該方法由李坪教授首創(chuàng)，主要針對的是食管-胃連通型靜脈曲張，即曲張靜脈血流方向為胃流向食管[27]。ESVD是胃鏡下用穿刺針在黏膜內(nèi)針對曲張靜脈的源頭，由遠(yuǎn)及近在曲張靜脈內(nèi)聯(lián)合注射硬化劑和組織膠進(jìn)行局部血管栓塞，達(dá)到閉塞血管及阻斷血流的目的，以起到預(yù)防及治療出血的作用[28]。曹傳坤等[29-30]的研究發(fā)現(xiàn)，由于ESVD 術(shù)前能精準(zhǔn)尋找犯罪血管，其顯效率(67.8%)、有效率(30.0%)、改善率(97.8%)均較傳統(tǒng)內(nèi)鏡治療高，術(shù)后2周和3個月的出血率均低于傳統(tǒng)內(nèi)鏡治療方式。目前關(guān)于ESVD的文獻(xiàn)報道仍較少，因此需要更大規(guī)模和更深入的研究以確定其療效和不良反應(yīng)。

3 介入治療

3.1經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS) TIPS是臨床上治療肝硬化食管胃底靜脈曲張的有效方法之一[31]，通常用于內(nèi)鏡及藥物難以控制的肝功能Child-Pugh A～B 級的肝硬化食管胃底靜脈曲張患者，其是在肝內(nèi)門靜脈屬支與肝靜脈之間置入聚四氟乙烯覆蓋支架，建立肝內(nèi)門體分流，降低門靜脈壓力，從而達(dá)到減輕或消除曲張靜脈的目的。黃向上等[32]對42例行TIPS術(shù)EGVB患者的研究發(fā)現(xiàn)，TIPS能明顯清除曲張靜脈，清除率達(dá)93.86%。García-Pagán等[33]對63例肝硬化和急性靜脈曲張出血患者的研究顯示，TIPS術(shù)后再出血率為3%，1年死亡率為14%。TIPS術(shù)后有較高的肝性腦病發(fā)生率，約為11.7%，術(shù)后常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑可明顯提高TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率，達(dá)30.4%[34]。TIPS治療EGVB有較好的曲張靜脈清除效果，但手術(shù)損傷較大，術(shù)后易發(fā)生肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。TIPS作為EGVB的首選治療和二級預(yù)防還需進(jìn)一步討論。

3.2經(jīng)球囊閉塞下逆行靜脈栓塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO) BRTO是經(jīng)股靜脈或頸靜脈穿刺，在患者胃腎分流道中置入球囊導(dǎo)管，然后擴(kuò)張球囊，堵塞曲張源頭的門靜脈分支血流，再注入栓塞劑，從而完全切斷曲張的胃底靜脈。該治療可用于肝性腦病同時存在自發(fā)性分流道的胃底靜脈曲張患者，目前主要應(yīng)用于內(nèi)鏡治療失敗或有TIPS禁忌證的頑固性胃底食管靜脈曲張患者。Sonomura等[35]對17例胃底靜脈曲張患者行BRTO，術(shù)后16例患者的胃靜脈曲張消失，1例患者血栓形成不完全，靜脈曲張減少。BRTO主要用于有胃腎分流的靜脈曲張患者，如患者存在胃腎分流，運(yùn)用該術(shù)式效果明顯，且并發(fā)癥少[36]。臨床上將BRTO與胃鏡聯(lián)合應(yīng)用的案例較少，可作為一個新的研究方向。

3.3經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)(percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE) PTVE是在超聲引導(dǎo)下，經(jīng)皮肝臟穿刺進(jìn)入門靜脈分支，置入導(dǎo)管、導(dǎo)絲后注入造影劑，通過造影了解門靜脈的走行和分布，再經(jīng)導(dǎo)管放入彈簧圈或注入組織膠，將胃冠狀靜脈完全栓塞，從而阻斷根部血流，食管胃底靜脈曲張出血自然就會停止。PTVE臨床應(yīng)用較少，止血后再出血率根據(jù)手術(shù)栓塞材料不同變化較大[37]。羊丹等[38]通過比較TIPS和PTVE發(fā)現(xiàn)，TIPS相較于PTVE治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血更加安全，再出血率低，食管胃底靜脈曲張消失速度快，對肝功能影響較小，因此PTVE通常不作為首選治療方案。在日本等國家，PTVE多作為無胃腎分流失去BRTO治療機(jī)會的患者的補(bǔ)充治療。

4 外科手術(shù)治療

近年來隨著內(nèi)鏡、介入、藥物等治療手段的快速發(fā)展，傳統(tǒng)手術(shù)方式因創(chuàng)傷大，適用范圍小,已不再作為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的首要治療方案，尤其是對于Child-Pugh評分為B～C級的患者，手術(shù)打擊大，并發(fā)癥多，預(yù)后差?，F(xiàn)在手術(shù)治療多用于內(nèi)鏡及介入治療難以控制的肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血。肝硬化晚期患者常合并脾大、脾功能亢進(jìn)，也可予以手術(shù)治療。

4.1預(yù)防性門靜脈吻合術(shù) 預(yù)防性門靜脈吻合術(shù)是早期針對肝硬化食管靜脈曲張患者的預(yù)防性手術(shù)，用于降低患者曲張靜脈破裂的出血率，但其可能增加患者肝性腦病的發(fā)生率及死亡率，現(xiàn)已不作為一線治療手段。

4.2賁門周圍血管離斷術(shù) 通過外科手術(shù)切除脾臟，并沿著胃大彎和胃小彎向賁門上方6～8 cm處逐步游離結(jié)扎血管，其主要用于Child-Pugh分級為A～B級的食管胃底靜脈曲張破裂出血，且無明顯黃疸、腹水的患者。賁門周圍血管離斷術(shù)有較好的止血效果，且不影響入肝血流，對患者肝功能影響較小，但術(shù)后再出血率較高，達(dá)6%～30%，主要是結(jié)扎不徹底、未結(jié)扎血管壓力升高而導(dǎo)致再次出血，可聯(lián)合食管下段吻合術(shù)以降低出血率[39]。

4.3自體脾移植及食管橫斷吻術(shù) 結(jié)合傳統(tǒng)的食管橫斷吻合術(shù)+自體脾臟移植術(shù)，在結(jié)扎脾動靜脈時保留近脾蒂處一支胃短動靜脈或脾血管為移植脾提供血流，切除大部分脾臟,在脾蒂處保留約5 cm×3 cm×1 cm大小的脾臟組織,周圍用鈦夾標(biāo)記后,切開左腎上方的后腹膜,將其游離形成盲袋,將移植脾放入，妥善固定。術(shù)后移植脾與周圍組織形成新的側(cè)支循環(huán)，因此門靜脈主干管腔橫截面、血流量、血流速度等血流動力學(xué)指標(biāo)均低于傳統(tǒng)脾切除+食管橫斷吻合術(shù)，且脾臟能恢復(fù)原有免疫功能[40]。

5 結(jié) 語

目前對于肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血，臨床上多采用藥物治療聯(lián)合內(nèi)鏡治療的方式，其可以作為一級預(yù)防與二級預(yù)防措施，預(yù)防首次出血及減少再出血的發(fā)生。針對難以控制的出血，還需要介入及外科手術(shù)干預(yù)，針對肝硬化早期患者也可通過行TIPS等治療獲得更低的再出血率。同時內(nèi)鏡聯(lián)合介入及外科治療的報道較少，是否可以作為新的組合治療方式還有待進(jìn)一步探索?？偟膩碚f，系統(tǒng)、序貫的內(nèi)鏡下治療以及定期復(fù)查與隨訪是保證肝硬化EGVB患者長期生存的關(guān)鍵。