依達拉奉對急性腦梗死患者炎癥因子的影響

黃丹華，孫 達

(1.齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2.齊齊哈爾市第一醫(yī)院重癥監(jiān)護病房，黑龍江 齊齊哈爾 161005)

腦梗死是常見的腦血管病之一，是炎癥反應作用于血管內(nèi)皮細胞使血腦屏障受到破壞引起的腦部供血障礙導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，病死率和致殘率均較高[1]，尤其是急性腦梗死。一旦發(fā)生急性腦梗死，機體可發(fā)生連續(xù)性的免疫反應，機體內(nèi)多種細胞因子發(fā)生病理反應，尤其是炎癥因子。研究顯示在急性腦梗死早期，炎癥介質(zhì)水平會顯著升高，這主要是因炎癥因子之間存在復雜的反應關(guān)系，雙向作用形成惡性循環(huán)而加重腦組織損傷致腦梗死嚴重程度增加，同時腦組織中浸潤的炎癥細胞可產(chǎn)生細胞因子參與腦組織的損傷過程[2]。依達拉奉是一種自由基清除劑，作用機制為抑制脂質(zhì)過氧化、抑制血管和神經(jīng)等組織細胞發(fā)生氧化損傷[3-4]。既往研究以依達拉奉治療腦梗死的臨床療效較多，對機體生化指標影響的研究較少，本研究主要觀察依達拉奉對急性腦梗死患者炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年6月至2015年6月齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院確診的204例急性腦梗死患者為研究對象，均經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查證實符合1995年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制訂的急性腦梗死診斷標準[5]。納入標準：①年齡在80歲以下首次發(fā)病者；②發(fā)病在72 h以內(nèi)；③血壓在200/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；④已查頭顱CT排除腦出血。排除標準：①患感染、腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病者；②空腹血糖>6.1 mmol/L者；③合并多系統(tǒng)疾病者；④腎功能不全者；⑤依從性差者。采用隨機數(shù)字法將所有患者分為觀察組和對照組，各102例。對照組男68例、女34例，年齡36～69歲，平均(49±10)歲；身高157～189 cm，平均(169±8) cm；體重57～115 kg，平均(72±12) kg。觀察組男68例、女34例，年齡37～69歲，平均(49±10)歲；身高158～188 cm，平均(169±8) cm；體重58～114 kg，平均(72±12) kg。兩組急性腦梗死患者性別、年齡、身高等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組急性腦梗死患者診斷后首先進行常規(guī)治療，包括臥床、吸氧、抗炎、營養(yǎng)腦神經(jīng)、降低顱壓、保持呼吸道通暢、抗凝等，同時按患者個體狀況進行降壓、調(diào)節(jié)血糖、糾正水電解質(zhì)紊亂、防止并發(fā)癥等。對照組給予血栓通注射液(麗珠集團利民制藥廠生產(chǎn)，批號：201401154211、201513132124)350 mg+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，每日1次，連用15 d。觀察組常規(guī)治療基礎上采用依達拉奉(海南龍圣堂制藥有限公司生產(chǎn)，批號:201610524245，201612651210)30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日2次，同時給予拜阿司匹林300 mg，每日1次，連用14 d。

1.3療效評價 采用神經(jīng)功能缺損評定美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評估患者的臨床療效，比較記錄患者治療前及治療15 d后的NIHSS評分，根據(jù)評分的變化評估治療效果[6]。①基本痊愈：NIHSS評分較治療前降低90%以上；②顯效：NIHSS評分較治療前降低18%～90%；③無效：NIHSS評分較治療前降低不足18%或加重?？傆行?(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標與檢測方法 患者入院后和治療14 d后清晨空腹抽取肘靜脈血4 mL，以10 cm離心半徑，2 000 r/min離心10 min，分離血清-20 ℃保存待查。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10；采用散射比濁法檢測高敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；采用放射免疫法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組[98.04%(100/102)比85.29%(87/102)](χ2=10.845，P=0.001)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=4.486，P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療后，兩組IL-1β、IL-8和IL-10水平較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)；治療后，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。兩組各指標在組間、時點間、組間和時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組急性腦梗死患者臨床療效比較 (例)

對照組：采用基礎治療+血栓通注射液；觀察組：采用基礎治療+依達拉奉

3 討 論

炎癥反應是機體防御損傷的機制[7]，與腦部缺血及所引起的腦損傷密切相關(guān)[8]，腦梗死的機制主要為缺血后的炎癥反應過程[9]，腦梗死發(fā)生后腦局部缺血缺氧導致內(nèi)皮細胞和白細胞激活，可促進促炎因子產(chǎn)生，多種炎癥因子共同啟動和調(diào)節(jié)局部炎癥反應導致缺血性損傷轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y損傷[10-12]。同時炎癥因子可使神經(jīng)元損傷，腦梗死患者促炎細胞因子水平增加導致腦梗死面積增大[13]，其中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP、TNF-α是參與腦部炎癥反應的主要炎癥因子，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

依達拉奉主要為人工合成，也是目前較新的自由基清除劑，具有較好的血腦屏障通透性，能通過參與促分裂原活化的蛋白激酶信號通路[14]減輕自由基所致的神經(jīng)細胞氧化損傷，抑制脂質(zhì)過氧化反應和血管內(nèi)皮細胞損傷而清除腦梗死區(qū)缺血區(qū)及周圍產(chǎn)生的大量羥自由基[15]，減輕炎癥反應，抑制腦神經(jīng)細胞過氧化反應、保護腦內(nèi)神經(jīng)元及減輕腦水腫而抑制缺血區(qū)域擴大減輕患者的病情嚴重程度[16]。本研究結(jié)果顯示觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，提示依達拉奉改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損的程度及療效優(yōu)于對照組。

本研究結(jié)果顯示， 治療后觀察組IL-1β、IL-8和IL-10水平高于對照組(P<0.05)，IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。IL-10可以抑制某些細胞因子的合成，是一種炎癥抑制因子，能夠抑制免疫效應分子的生成而減輕炎癥反應和組織損傷，因此在患者尚未康復前IL-10均較高[17]。同時IL-1β、IL-6、IL-8作為IL家族的成員，均具有免疫調(diào)節(jié)功能而參與炎癥反應，其中IL-1β是淋巴細胞刺激因子的一種形式，具有促炎、促凝血和細胞生長等多種生物學功能，是強效促炎癥和促凝因子[18]。IL-6是一種多效性細胞因子，主要與免疫炎癥反應相關(guān)性較大，該因子能夠?qū)C體的細胞及體液免疫反應產(chǎn)生影響，進而對炎癥反應、宿主防御以及組織損傷反應發(fā)揮重要作用，在早期的急性炎癥反應中較C反應蛋白敏感性更高[19]。正常情況下，IL-6在血清中難以檢測到，僅可在腦損傷后發(fā)生強烈的免疫應答時，其水平急劇上升而能被檢出，此時其作為重要的炎癥因子參與繼發(fā)性腦損傷。IL-8又稱中性粒細胞因子，是炎癥性疾病的重要介質(zhì)，在抗感染、免疫反應調(diào)節(jié)方面有重要作用，感染等情況下IL-8水平在炎癥局部、血清和體液中均有增加。而TNF-α具有廣泛的生物學功能，可以在腦部組織處于缺血狀態(tài)下大量表達，并在釋放神經(jīng)毒性的過程中扮演重要角色，能介導IL-1、IL-6、IL-8等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，當組織受到炎癥破壞時hs-CRP分泌量會有所增加，能夠成為炎癥活動情況的標志[20-21]。因此患者一旦發(fā)生腦梗死，啟動炎癥反應，IL-1β、IL-6、IL-8水平均升高，而使用依達拉奉后IL-6、hs-CRP、TNF-α均下降，提示依達拉奉可抑制炎癥因子，研究也證明依達拉奉可抑制炎癥細胞浸潤和炎癥因子表達，同時其可降低炎癥細胞的產(chǎn)生[22]。

組別例數(shù)IL-1β治療前治療后IL-6治療前治療后IL-8治療前治療后對照組1021.15±0.511.18±0.537.51±1.196.27±0.823.36±0.463.48±0.46觀察組1021.15±0.511.68±0.597.51±1.034.51±1.033.35±0.563.64±0.56 組間F=98.282 P<0.001F=108.221 P<0.001F=56.427 P=0.023 時點間F=107.452 P<0.001F=132.542 P<0.001F=99.015 P<0.001 組間·時點間F=12.507 P=0.014F=21.987 P<0.001F=18.462 P=0.009組別例數(shù)IL-10治療前治療后hs-CRP治療前治療后TNF-α治療前治療后對照組10214.65±0.4315.16±0.475.57±0.124.86±0.0532.03±1.0728.81±0.40觀察組10214.65±0.4716.63±0.475.59±0.133.33±0.0532.02±1.0922.11±0.38 組間F=112.368 P<0.001F=81.512 P<0.001F=120.184 P<0.001 時點間F=153.119 P<0.001F=122.108 P<0.001F=163.601 P<0.001 組間·時點間F=25.364 P<0.001F=13.305 P=0.011F=35.062 P<0.001

IL：白細胞介素；hs-CRP：高敏C反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；對照組：采用基礎治療+血栓通注射液；觀察組：采用基礎治療+依達拉奉

總之，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中炎癥因子可誘發(fā)加重腦損傷，依達拉奉可抑制炎癥因子水平，對腦損傷起到保護作用，臨床療效滿意。