王子溪，錢 凱，王 勛，薛信斌，張黎明

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

腦卒中是重要的全球性健康問題，急性腦梗死是最常見的腦卒中類型，我國腦梗死患病人數(shù)占全部腦卒中的69.6%～70.8%[1-2]。腦梗死的致殘率和致死率高，嚴重威脅人類健康，我國住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個月內(nèi)的病死率為2.3%～3.2%；3個月的病死率為9%～9.6%，致死/殘率為34.5%～37.1%；1年病死率為14.4%～15.4%，致死/殘率為33.4%～33.8%[3]。

在臨床上，影像學(xué)表現(xiàn)、體格檢查、意識水平和神經(jīng)功能的評分量表(如格拉斯哥昏迷評分和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表)以及顱內(nèi)高壓或缺血缺氧事件產(chǎn)生的臨床癥狀是估計腦梗死臨床進展和結(jié)果的傳統(tǒng)手段。研究發(fā)現(xiàn)，大腦生物標(biāo)志物在預(yù)測腦梗死(尤其是重癥腦梗死)病情嚴重程度及其預(yù)后等方面具有潛在價值[4]。當(dāng)患者處于昏迷狀態(tài)活無法建立合作時，僅能通過神經(jīng)系統(tǒng)檢查或重復(fù)的神經(jīng)影像學(xué)檢查對患者病情進行判斷，但其應(yīng)用具有明顯的局限性，而生物標(biāo)志物作為敏感指標(biāo)在此方面具有明顯優(yōu)勢。S100B蛋白是多種疾病的生物標(biāo)志物，對S100B蛋白與腦梗死的相關(guān)研究有助于更好地評估疾病嚴重程度，區(qū)分和診斷腦梗死原因，了解腦梗死發(fā)病機制、進展及預(yù)后等，從而幫助臨床醫(yī)師優(yōu)化治療。S100B蛋白甚至可作為疾病的治療靶向，開拓新的治療策略。

1 S100B蛋白概述

1.1S100B蛋白的來源及分布 S100B蛋白屬于低分子量(9 000～13 000)鈣結(jié)合蛋白S100家族，該蛋白質(zhì)家族是鈣結(jié)合螺旋-環(huán)-螺旋EF-手型基序蛋白組的最大亞組，可溶于100%飽和硫酸銨溶液，稱為“S100”[5-6]。S100B蛋白由位于染色體21q22的基因編碼[7]。S100B蛋白主要在神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和施萬細胞中表達[8]。此外，腎上皮細胞、室管膜細胞、脂肪細胞、皮膚黑色素細胞、骨髓細胞和心肌細胞中也有S100B蛋白的表達，但S100B蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的表達水平明顯高于其他組織，故可通過測量得到腦脊液和血清S100B蛋白水平[9-10]。

S100B蛋白水平與許多疾病相關(guān)，如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病、精神分裂癥等精神類疾病、腦血管病等。健康成人血清S100B蛋白水平中位數(shù)為0.05 μg/L，與年齡和性別無關(guān)[4]。目前，S100B蛋白進入血液的釋放機制仍不確定，多數(shù)學(xué)者認為，細胞外S100B蛋白進入血液因血腦屏障通透性改變所致[11]。

1.2S100B蛋白的功能及特點 S100B蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)元存活蛋白。S100B蛋白水平在成人大腦的病理改變過程中通常升高[6]。星形膠質(zhì)細胞中S100B蛋白的釋放和受損細胞中S100B蛋白的泄漏均可導(dǎo)致血液和腦脊液中S100B蛋白水平的升高[8]。S100B蛋白可將細胞表面受體的信號傳遞給細胞內(nèi)細胞質(zhì)或細胞核內(nèi)的靶分子。

S100B蛋白有5種主要的細胞內(nèi)功能：①調(diào)節(jié)蛋白激酶介導(dǎo)的磷酸化；②調(diào)節(jié)酶活性；③維持細胞形態(tài)和運動；④影響某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；⑤促進鈣穩(wěn)態(tài)。在細胞外，S100B蛋白可與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。S100B具有營養(yǎng)或毒性作用，具體取決于其局部濃度。有研究證實，血清低水平S100B蛋白具有神經(jīng)保護作用，但血清高水平S100B蛋白具有神經(jīng)毒性[12]。在生理水平下，S100B蛋白可刺激神經(jīng)突延伸，保護神經(jīng)元存活，并在神經(jīng)元成熟和膠質(zhì)細胞體外增殖中發(fā)揮作用，保護因葡萄糖剝奪引發(fā)的細胞死亡和線粒體功能障礙[13]。當(dāng)血清S100B蛋白水平較高時，S100B蛋白可刺激促炎癥細胞因子的表達，引起細胞凋亡，發(fā)揮其神經(jīng)毒性作用，促進神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥的發(fā)展[9]。

1.3S100B蛋白的檢測 通過測量腦脊液S100B蛋白含量可預(yù)測腦源性S100B蛋白水平，且不受血腦屏障的影響。Anderson等[14]的大規(guī)模軟組織和骨髓損傷研究證實，通過腰椎穿刺獲得腦脊液的侵入性操作可能導(dǎo)致潛在顱外來源S100B蛋白的增加，影響測量結(jié)果，故不建議通過腦脊液檢測S100B蛋白水平；血清S100B水平檢測的操作簡便、重復(fù)性強、相對無創(chuàng)，故在臨床廣泛運用。Reiber[15]研究表明，血腦屏障完整時，血清/腦脊液S100B蛋白的濃度比為1∶18。

腦梗死后血清和腦脊液S100B蛋白水平均升高，連續(xù)測量血栓栓塞性腦梗死大鼠模型缺血發(fā)病后1～5 d S100B蛋白水平的研究發(fā)現(xiàn)，雖然腦脊液和血清的S100B蛋白動力學(xué)存在差異(腦脊液S100B蛋白水平較高，且下降速度較快)，但腦梗死發(fā)病后48 h血清和腦脊液S100B蛋白水平的相關(guān)性仍較強[16]。而Kleindienst和Ross Bullock[17]發(fā)現(xiàn)，血清S100B蛋白水平并未反映相應(yīng)腦脊液S100B蛋白水平，血腦屏障可調(diào)節(jié)腦脊液S100B蛋白向腦外組織的遷移過程，部分腦外來源S100B蛋白亦可影響血清S100B蛋白水平，可見血清S100B蛋白水平受多種因素的影響，主要與血腦屏障的完整性相關(guān)，并不能反映腦脊液S100B蛋白的水平，血腦屏障的完整性可在一定程度上反映腦損傷的程度。

2 S100B蛋白與腦梗死

腦梗死由血液循環(huán)障礙引起，病變部位缺血、缺氧、壞死等復(fù)雜的病理生理機制可加劇腦組織損傷，包括興奮性毒性、梗死處血管功能障礙、外周去極化、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和細胞凋亡。炎癥細胞，尤其小膠質(zhì)細胞是參與腦組織損傷免疫防御的主要介質(zhì)，同時還參與隨后的炎癥反應(yīng)。

在腦缺血期間，常駐小膠質(zhì)細胞迅速遷移到損傷部位，開始釋放效應(yīng)分子并募集其他免疫反應(yīng)細胞。腦缺血期間S100B蛋白的動態(tài)表達可引起誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的過度表達及其釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，激活炎癥反應(yīng)中的核因子κB，并刺激細胞因子周期中小膠質(zhì)細胞的活化[18]。急性腦梗死引起的全身炎癥反應(yīng)與血清S100B蛋白水平獨立相關(guān)，表明S100B蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)中起重要作用[19]。S100B蛋白可特異性地存在于具有最小分子量(大多數(shù)<10 000)的神經(jīng)組織中。當(dāng)血腦屏障破壞時，S100B蛋白易擴散到外周血，星形膠質(zhì)細胞損傷導(dǎo)致細胞內(nèi)S100B蛋白外滲，急性腦梗死后血清S100B蛋白水平升高。血清S100B蛋白水平可用于區(qū)分和診斷腦梗死的原因，反映其疾病嚴重程度并預(yù)測患者預(yù)后[20]。

2.1S100B蛋白與腦梗死病因分型 按照廣泛應(yīng)用的TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)，腦梗死分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型[3]。目前，根據(jù)不同病理生理機制診斷腦梗死存在困難，常規(guī)試驗方法和高級神經(jīng)影像學(xué)檢查不能對腦梗死做出準(zhǔn)確分類，Beer等[19]研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型腦梗死患者的血清S100B蛋白水平不同，血清S100B蛋白水平可能有助于判斷腦梗死的分型及其機制、評估不同類型腦梗死的嚴重程度及預(yù)后，使腦梗死的診療更加規(guī)范有效。

Pusch等[21]對血栓炎癥標(biāo)志物的研究顯示，與小動脈閉塞型腦梗死相比，大動脈粥樣硬化型和心源性腦栓塞型腦梗死患者發(fā)病72 h后血清S100B蛋白水平顯著升高，可能與梗死面積以及組織損傷程度有關(guān)。Gao等[22]對小動脈閉塞型腦梗死的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)生后，受損星形膠質(zhì)細胞釋放的S100B通過與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合刺激血管平滑肌細胞增殖，導(dǎo)致血管腔變窄，并刺激其他炎癥細胞因子釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，因膠原沉積而逐漸變厚，局部缺血區(qū)域形成壞死空洞或彌漫性稀疏，血管改變進一步促進一氧化氮和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，刺激神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生更多的S100B，最終導(dǎo)致血清S100B蛋白水平升高；該研究還發(fā)現(xiàn)，S100B可影響腦血流的調(diào)節(jié)、干擾突觸功能、誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡，由此可見，S100B的釋放可能對患者認知造成影響，故推測S100B可能與我國近2 400萬65歲或以上老年人的輕微認知障礙有關(guān)[22]。

González-García等[23]對44例急性腦梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，非小動脈閉塞型腦梗死患者S100B蛋白水平明顯高于小動脈閉塞型腦梗死患者，但由于研究病例較少，并未單獨分析大動脈粥樣硬化型和心源性腦栓塞型患者間S100B蛋白的差異。目前，國內(nèi)外仍缺少對不同亞型腦梗死間S100B蛋白水平差異的可靠大樣本量研究，S100B蛋白與腦梗死分型的研究仍有巨大潛力。

心房顫動是心源性腦栓塞最常見的病因，約占心源性栓塞性腦梗死的2/3[24]。與大動脈粥樣硬化型腦梗死相比，心房顫動引起的心源性腦栓塞患者年齡偏大，易發(fā)生大面積腦梗死，出血轉(zhuǎn)化率、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥較多、預(yù)后較差，為診治帶來一定難度。心房顫動發(fā)生時，心房不協(xié)調(diào)的纖維性顫動引起血流動力學(xué)改變，血流緩慢或淤滯、內(nèi)皮功能障礙和高凝狀態(tài)導(dǎo)致附壁血栓形成，脫落的血栓往往堵塞顱內(nèi)大動脈，累及多個血管分布區(qū)，造成較大面積的梗死，引起腦細胞損傷。受損星形膠質(zhì)細胞釋放S100B蛋白，導(dǎo)致血液和腦脊液中S100B蛋白水平升高，隨著S100B蛋白水平的不斷提高，其毒性作用不斷積累，促使神經(jīng)炎癥進一步發(fā)展，從而加重了缺血性神經(jīng)損傷[6]。此外，心房顫動時心房肌組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強，使細胞內(nèi)鈣濃度升高，引起細胞肥大、凋亡，引發(fā)細胞因子釋放，產(chǎn)生炎癥和氧化應(yīng)激。顱外來源的S100B蛋白可能是心房顫動引起心源性腦栓塞患者血清S100B蛋白水平升高的另一原因[25]。但Sun等[26]研究認為，S100B蛋白主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生和釋放，心肌細胞S100B蛋白的含量有限，表明S100B蛋白并不是血清S100B蛋白的主要影響因素。

2.2S100B蛋白與腦梗死嚴重程度及預(yù)后 血腦屏障破壞導(dǎo)致血清S100B蛋白水平在相關(guān)創(chuàng)傷性腦損傷后幾乎立即升高[27]。Dassan等[28]的研究顯示，急性腦梗死后血清S100B水平不會立即升高，而是在癥狀出現(xiàn)后8～10 h逐漸升高，72 h時達到峰值，96 h后出現(xiàn)下降。缺血性腦損傷發(fā)生時，只有少數(shù)細胞立即壞死，其余部分細胞(如半暗帶區(qū)域的細胞)若未及時恢復(fù)灌注，則會經(jīng)歷復(fù)雜的過程，導(dǎo)致死亡延遲；此外，血清S100B蛋白水平與梗死體積相關(guān)，且在具有溶栓后惡性梗死或出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險的腦卒中患者中更高。Foerch等[29]研究報道，與無出血腦梗死患者相比，溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者血栓前期血清S100B蛋白水平的中位數(shù)較高(0.14 μg/L比0.11 μg/L，P=0.017)。Missler等[30]研究顯示，大腦中動脈閉塞后嚴重腦梗死患者的血清S100B水平較輕度腦梗死患者明顯升高，且梗死后血清S100B蛋白的峰值水平與梗死體積和格拉斯哥昏迷評分相關(guān)。Foerch等[31]研究表明，較高S100B值與改良Rankin量表評分相關(guān)，腦梗死發(fā)病后48 h和72 h獲得的單個S100B值與相應(yīng)的Rankin量表評分相關(guān)，可反映腦梗死的預(yù)后；研究還發(fā)現(xiàn)，所有S100B值與最終梗死體積顯著相關(guān)，腦梗死發(fā)病后48 h和72 h獲得的單個S100B值以及曲線下面積和峰值的相關(guān)系數(shù)最高，特別是腦梗死發(fā)病后48 h S100B值<0.4 μg/L是腦梗死發(fā)病后6 h內(nèi)大腦中動脈充分再灌注的指標(biāo)。Yuan和Bian[32]發(fā)現(xiàn)，在一般情況下，若S100B蛋白水平在發(fā)病3 d內(nèi)降至正常，表明腦細胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，且神經(jīng)功能能夠更好恢復(fù)；若S100B蛋白水平緩慢下降則提示存在進行性腦損傷，提示預(yù)后不良；若S100B蛋白水平始終維持在較高水平，無降低或升高，表明將出現(xiàn)嚴重的繼發(fā)性腦損傷或新?lián)p傷，此類患者的死亡率較高。

綜上所述，血清S100B蛋白水平與腦梗死后神經(jīng)功能損傷程度、梗死體積、溶栓后出血性轉(zhuǎn)化及預(yù)后等相關(guān)。為更好地評估腦梗死后病情的進展和預(yù)后，應(yīng)及早并連續(xù)動態(tài)監(jiān)測S100B蛋白水平，若條件有限不能連續(xù)監(jiān)測時，單次檢測腦梗死發(fā)生后48～72 h的S100B蛋白水平也有助于評估病情及預(yù)后，對臨床診治具有一定意義。

2.3S100B蛋白與腦梗死的治療 S100B蛋白水平可能在未來靶向治療和改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用。高水平S100B蛋白可刺激促炎癥細胞因子的表達，并誘導(dǎo)細胞凋亡，發(fā)揮其毒性作用，腦梗死后S100B蛋白水平的升高不僅是神經(jīng)細胞損傷的結(jié)果，還會加重神經(jīng)炎癥的發(fā)展，表明針對急性腦梗死損傷的炎癥反應(yīng)可能是腦梗死的治療靶點。神經(jīng)保護治療可以減少高濃度S100B蛋白引起的一氧化氮合成和氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞以及與其相關(guān)細胞因子的失衡，減輕局部炎癥、微循環(huán)受損和血腦屏障，改善營養(yǎng)功能障礙和細胞凋亡，在腦梗死治療中起重要作用[33]。

此外，Gao等[22]研究表明，S100B蛋白的釋放可能影響認知，S100B蛋白可能是腦梗死后認知障礙潛在的治療靶標(biāo)，抑制或阻斷S100B蛋白水平升高患者S100B蛋白的病理效應(yīng)有助于減輕患者的認知障礙，并可通過監(jiān)測S100B蛋白水平評估藥物治療效果。低水平S100B蛋白有助于改善急性腦損傷后的神經(jīng)新生和功能恢復(fù)，并可成為一種新的治療選擇，對某些神經(jīng)病理狀況可能具有治療潛力。目前，尚未明確劃分起保護作用的低S100B蛋白水平與起神經(jīng)毒性作用的高S100B蛋白水平的精確界限，可能對S100B蛋白靶向治療藥物的研究具有一定的影響。

3 結(jié) 語

S100B蛋白作為腦損傷的生物標(biāo)志物，在腦梗死的診斷中具有重要意義。急性腦梗死患者血清S100B蛋白水平升高，可反映腦梗死的嚴重程度，并可預(yù)測患者預(yù)后。不同水平S100B蛋白具有不同的作用，有助于區(qū)分確定腦梗死原因、明確診斷腦梗死類型、優(yōu)化指導(dǎo)腦梗死治療，不同亞型腦梗死的大樣本量S100B蛋白水平研究將對明確各型腦梗死S100B蛋白水平的精確界值，研制S100B蛋白靶向治療藥物提供幫助，是未來S100B蛋白的主要研究方向。