中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治阿爾茨海默病研究進展

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(1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，四川 成都 610075)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，俗稱老年癡呆癥，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，目前發(fā)病原因仍未明確?；颊咧饕R床癥狀為認(rèn)知功能喪失、人格失常、記憶力逐漸下降等[1]，尚無有效防治手段。隨著國際社會人口老齡化進展，據(jù)估計2030年全球?qū)⒂屑s6 600萬人發(fā)病[2]，因此研究AD的防治方法具有重要臨床意義。AD主要病理改變包括神經(jīng)元丟失、β-淀粉樣蛋白沉淀形成以及tau蛋白過度磷酸化等[3]。

腸道菌群是人體免疫系統(tǒng)的一道重要防線，其對蛋白質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)的生成，以及神經(jīng)毒性物質(zhì)的吸收都有極大影響，腸道菌群之間會相互制約達到動態(tài)平衡，以維持機體功能處于穩(wěn)定狀態(tài)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與AD發(fā)病相關(guān)，許多中藥也被證實能顯著促進腸道菌增殖的益生元樣作用，這為探討AD防治手段提供了新方向?，F(xiàn)就通過中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治AD的相關(guān)研究進展作一綜述。

1 腸道菌群與AD的關(guān)系

1.1 腸道菌群失調(diào)與AD的相關(guān)性

目前，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠腸道微生物發(fā)生變化時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會相應(yīng)變化，進而大腦功能發(fā)生改變，最終使宿主認(rèn)知行為受到一定影響[4]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，人體正常腸道菌群遭到破壞時，乳酸桿菌、雙歧桿菌會減少，進而使腸道中GABA的水平發(fā)生改變，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA水平降低，患者產(chǎn)生焦慮、疲倦、憂慮、不安等情緒[5]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一種可促進人認(rèn)知及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的蛋白質(zhì)[6]，腸道菌群紊亂會減少BDNF的產(chǎn)生，從而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，誘發(fā)行為異常及認(rèn)知功能障礙乃至AD的發(fā)生[7]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，與無SPF小鼠相比，無菌小鼠更容易出現(xiàn)記憶功能缺陷及特定記憶的損傷[8]。KARRI等[9]發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)基因小鼠腸道菌群數(shù)量、比例以及腸黏膜結(jié)構(gòu)均發(fā)生明顯改變。NEUFELD等[10]發(fā)現(xiàn)腸道微生物紊亂小鼠的海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體NR2B亞基mRNA表達降低。MINTER等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能引起或加劇腦組織中神經(jīng)元的損傷，這些都將誘發(fā)AD。以上研究提示，腸道菌群失調(diào)與AD發(fā)病關(guān)系密切，為此學(xué)者們開始研究調(diào)節(jié)腸道菌群與防治AD的關(guān)系。

1.2 腸道菌群調(diào)節(jié)與AD的防治

相關(guān)研究表明[12]，多途徑植入益生菌或調(diào)節(jié)腸道菌群可以改變腸道微生態(tài)系統(tǒng)，激活機體免疫系統(tǒng)，加速釋放腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，起到保護神經(jīng)元的作用，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善AD的消化道、神經(jīng)癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，老年人腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量最低[13]，而雙歧桿菌具有一定的抗衰老作用，提示添加雙歧桿菌可能對衰老引起的認(rèn)知障礙有一定預(yù)防作用。WOO等[14]對20 周齡C57BL/6J 雄小鼠皮下注射D-半乳糖 10周，構(gòu)建小鼠認(rèn)知功能損傷模型，然后經(jīng)胃灌注戊糖乳桿菌植物變種C29，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予C29后，可明顯改善D-半乳糖所致的小鼠認(rèn)知障礙，并提高可促進認(rèn)知及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的蛋白質(zhì)BDNF的表達。楊璐等[15]研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植后APP+轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的空間探索能力增強，學(xué)習(xí)記憶能力也有一定改善；而且β-淀粉樣蛋白沉積減少，腦組織中與衰老相關(guān)的蛋白P21、P53表達減少。此外，腸道菌群代謝產(chǎn)物(如乳酸菌)能顯著提高血清中SOD、GSH-Px的活性，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少tau蛋白的聚集，促進機體抗氧化能力。同時，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者體內(nèi)tau蛋白的磷酸化水平較高[16]。炎性反應(yīng)所釋放出的相關(guān)因子，如白介素1a(interleukin，IL-1a)、IL-1b、IL-6、IL-10及腫瘤壞死因子α等，會促進tau蛋白的過度磷酸化[17]，而腸道內(nèi)的益生菌及其產(chǎn)生的外源性多胺則能起到調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、對抗炎性反應(yīng)的作用[18]。以上研究結(jié)果均提示，通過調(diào)節(jié)腸道菌群有利于改善AD患者的認(rèn)知功能障礙。

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群

2.1 中藥復(fù)方對腸道菌群的調(diào)節(jié)

近年來，大量研究表明中藥復(fù)方具有顯著調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的作用。王穎[19]發(fā)現(xiàn)柴胡舒肝散能夠改變APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)其菌群多樣性，增加pullicaecorum產(chǎn)丁酸菌數(shù)量。楊翠珍等[20]發(fā)現(xiàn)四磨湯可以修復(fù)鹽酸林可霉素灌胃建立的小鼠腸道菌群失調(diào)模型受損傷的腸黏膜，調(diào)節(jié)被破壞的腸道菌群。董開忠等[21]以抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)小鼠，然后以不同劑量參苓白術(shù)散連續(xù)灌胃7 d后，發(fā)現(xiàn)不同劑量組小鼠腸道內(nèi)的乳酸桿菌、雙歧桿菌均有不同程度升高，其中高劑量組的乳酸桿菌升高明顯，其次為中劑量組。孫巍[22]采用鹽酸林可林霉素(100 mg)灌胃建立腸道菌群紊亂小鼠模型，并給予補中益氣湯灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群比例失調(diào)恢復(fù)顯著。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)四君子湯可有效恢復(fù)脾虛大鼠腸道菌群的多樣性[23]；二神丸能促進腹瀉模型大鼠腸道有益菌增殖，抑制有害細(xì)菌，下調(diào)腎臟組織解偶聯(lián)蛋白2表達[24]。

2.2 單味中藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)

鄢偉倫等[25]發(fā)現(xiàn)用大劑量白術(shù)灌胃小鼠后，小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌水平顯著升高，且大腸桿菌數(shù)量明顯下降。宋克玉等[26]對腸道菌群紊亂小鼠以湯劑的黨參、茯苓連續(xù)灌胃2周后，也發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌水平顯著升高，與鄢偉倫等研究結(jié)果一致，且該作用呈現(xiàn)藥物劑量依賴性。郭麗雙等[27]對腸道菌群失調(diào)小鼠模型灌胃煎熬后的神曲，結(jié)果顯示小鼠腸道腸桿菌、腸球菌水平受抑制，而雙歧桿菌、類桿菌水平明顯升高。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，砂仁可以改善抗生素導(dǎo)致的小鼠腸道菌群紊亂情況，減少因服用抗生素造成的腸道菌群失調(diào)[28]。另外，諸多清熱解毒中藥也具有調(diào)節(jié)腸道菌群的能力[29]。還有研究者以頭孢曲松鈉灌胃制備腸道菌群失調(diào)小鼠模型，然后給予10%山銀花溶液治療，結(jié)果顯示小鼠腸道中乳桿菌、類桿菌、韋榮球菌等的水平基本恢復(fù)至正常范圍[30]。另外有學(xué)者報道鎖陽不僅能調(diào)控兼性厭氧菌，還能扶植雙歧桿菌、乳桿菌為主的專性厭氧菌，發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，是良好的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑[31]。

2.3 中藥單體對腸道菌群的調(diào)節(jié)

中藥單體成分在體內(nèi)經(jīng)胃腸道代謝轉(zhuǎn)化的同時，也參與了腸道菌群調(diào)節(jié)作用。宋楠[32]對7月齡PAP小鼠模型持續(xù)灌胃矢車菊素-3-O葡萄糖苷(cyanidin-3-O-glucoside，Cy3G)8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)Cy3G治療后可以部分逆轉(zhuǎn)由AD引起的腸道微生態(tài)紊亂，恢復(fù)腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性。馮瀾等[33]通過給予5%硫酸葡聚糖鈉制備炎癥小鼠模型，然后連續(xù)給予馬齒莧多糖治療1周，發(fā)現(xiàn)治療組小鼠腸道雙歧桿菌、乳桿菌比例比自然恢復(fù)組明顯上升。劉云婷等[34]對腸道菌群比例失衡的小鼠連續(xù)灌胃枸杞子提取物1周后，小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌水平接近正常小鼠水平，且0.2 g/mL低劑量灌胃組效果優(yōu)于0.4 g/mL高劑量組，前者更接近正常水平。此外，研究還發(fā)現(xiàn)黃芪多糖[35]、蒲公英多糖[36]對大小鼠腸道中微生物菌群也有良好調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié)語

近年研究表明，中醫(yī)藥能促進腸道菌群的自我恢復(fù)，維持腸道正常微生態(tài)平衡；而腸道菌群失調(diào)與AD發(fā)病有一定關(guān)系。因此，探索腸道菌群失衡與中醫(yī)病證結(jié)合的關(guān)系，闡明不同中醫(yī)證候下腸道菌群改變以及中醫(yī)藥對腸道菌群調(diào)節(jié)的作用機制，將成為防治AD的一個新思路。