葡萄膜黑色素瘤的治療現(xiàn)狀

余霄

作者單位：匈牙利德布勒森市，德布勒森大學(xué)

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UM)是一種罕見且在病理學(xué)上易誤診的疾病。其主要發(fā)病人群為白種成年男性[1]。在大多數(shù)情況下，該病可完全無(wú)癥狀，而是在常規(guī)眼科檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤。UM的臨床表現(xiàn)因腫瘤大小及位置而有所不同。該病通常需要根據(jù)病變的類型和分級(jí)，并結(jié)合對(duì)病灶生物學(xué)行為的觀察來(lái)進(jìn)行相應(yīng)的治療。盡管局部控制良好，但仍有50%的患者最終發(fā)生血行轉(zhuǎn)移[2]。80%以上的患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致死亡。因此，需要給予UM患者密切隨訪及恰當(dāng)?shù)闹委煼桨竅3]。這需要多學(xué)科及多國(guó)合作。對(duì)于UM患者如何進(jìn)行輔助治療或轉(zhuǎn)移治療，目前尚無(wú)一致意見，而可采用的有效治療方案不足1%[4]?，F(xiàn)有治療方案效率低下，尤其是對(duì)于高?；颊?，缺乏對(duì)轉(zhuǎn)移的控制導(dǎo)致需要對(duì)其進(jìn)行額外的化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)[5]。通常，當(dāng)UM病灶厚度小于3 mm時(shí)，醫(yī)師會(huì)選擇觀察病情進(jìn)展并對(duì)癥治療[6]。最終的治療方案取決于醫(yī)生對(duì)類似病例的經(jīng)驗(yàn)及對(duì)利弊的權(quán)衡[7]。然而，在疾病的早期階段，觀察可能會(huì)給患者在進(jìn)行主要治療之前帶來(lái)不必要的風(fēng)險(xiǎn)[8]。事實(shí)上，早發(fā)現(xiàn)、早治療是延長(zhǎng)UM患者生存期的最佳方法[9]。因此，恰當(dāng)?shù)脑缙谥委熂昂侠淼闹委煼桨甘钱?dāng)前需要深入研究的問題[10]。

1 新輔助治療

對(duì)UM患者進(jìn)行新輔助治療被認(rèn)為能夠減小腫瘤大小，并提高化療對(duì)其治療效果。在某些病例中，新輔助治療成功后甚至無(wú)需手術(shù)。此外，它還能夠使得手術(shù)后的病灶邊緣更為清晰，特別是能夠使大體積腫瘤患者的保眼治療成為可能。通過(guò)應(yīng)用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑來(lái)減小腫瘤的大小，不僅可減少放療輻射的范圍，也可減少放射毒性[11]。有證據(jù)表明，雖然玻璃體內(nèi)應(yīng)用貝伐單抗治療UM不是常規(guī)療法，但應(yīng)用后可使近距離敷貼放療具有良好的穿透性[12]。同時(shí)，這種治療方案也具有爭(zhēng)議性。有研究認(rèn)為，內(nèi)源性VEGF-A165b能夠?qū)е屡c意外組織生長(zhǎng)相關(guān)的血管生成。此外，某些VEGF亞型能夠組織細(xì)胞在體外的遷移和增殖。這些研究結(jié)果提示，VEGF抑制劑具有雙重作用[12]。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎使用貝伐單抗治療方案。除此之外，作為貝伐單抗治療的一種可能性反應(yīng)，UM腫瘤可以通過(guò)血管生成擬態(tài)獲得微循環(huán)，這意味著需要能夠靶向所涉及的分子和細(xì)胞事件的替代藥物，進(jìn)而干擾腫瘤灌注，控制其生長(zhǎng)[13]。同時(shí)，優(yōu)化現(xiàn)有藥物的給藥方案，探索新的給藥途徑也非常重要。

2 輔助治療

在某些情況下，只有明顯轉(zhuǎn)移的腫瘤患者進(jìn)行化療是有效的，為可能有殘余腫瘤的患者進(jìn)行手術(shù)后化療，也被證明是有益的。其原因在于輔助治療的目的是那些遠(yuǎn)離原發(fā)灶的微轉(zhuǎn)移病灶[14]。相對(duì)于轉(zhuǎn)移過(guò)程的逐漸進(jìn)展，微轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展則出現(xiàn)得更早，此時(shí)可加強(qiáng)輔助全身化療的應(yīng)用。目前，在這方面還未達(dá)成共識(shí)，因此鼓勵(lì)患者加入臨床試驗(yàn)[15]。ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示[16]，有超過(guò)60個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，還有許多涉及UM治療的臨床前研究，它們都在從根本上分析能夠成為現(xiàn)有藥物潛在靶點(diǎn)的分子信號(hào)通路[17]。細(xì)胞毒性化療、免疫治療、樹突狀細(xì)胞疫苗、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制劑、組蛋白脫乙?；敢种苿┖偷图谆噭┦荱M治療的主要研究領(lǐng)域[18]。伊匹單抗已獲FDA批準(zhǔn)，但治療對(duì)象不包括UM患者，回顧性和前瞻性研究表明其有一定的臨床療效[19]。與伊匹單抗相比，納武單抗及派姆單抗具有更好的療效且不良反應(yīng)更小[19]。GNAQ/GNA11突變?cè)赨M患者中普遍存在，目前許多治療性研究旨在揭示該分子途徑中可能的下游靶點(diǎn)，如 丁酮(也稱為甲乙酮，methyl ethyl ketone，MEK)抑制劑及蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)抑制劑[20]。然而，其緩解率相對(duì)較低的結(jié)果令人失望[21]。目前，有許多研究正在嘗試優(yōu)化這一方案[22]。

在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療中，福莫司汀比達(dá)卡巴嗪等非經(jīng)典烷基化劑具有更好的療效[23]。鉑類化療藥物(如順鉑)在黑色素瘤治療中更為常用，并且已經(jīng)被嘗試與其他藥物如他莫昔芬及舒尼替尼聯(lián)合使用。它們可能具有疊加及協(xié)同作用。伊匹單抗在西班牙黑色素瘤小組-1(Spanish Melanoma Group-1，GEM-1)的Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)中顯示出良好療效，但在皮膚病合作腫瘤學(xué)組(Dermatologic Cooperative Oncology Group，DECOG)的Ⅱ期試驗(yàn)中的效果則不太明顯[24]。克唑替尼[25]和免疫綴合物融合蛋白-1 (immunoconjugate fusion protein-1，ICON-1)在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)方面也顯示出良好療效[19]。新一代的L-ICON有望展現(xiàn)出類似的治療潛力[26]。目前，尚無(wú)足夠的研究結(jié)果來(lái)對(duì)這些有爭(zhēng)議的治療方案進(jìn)行有效比較。

肝臟定向治療也得到了廣泛研究。例如，肝內(nèi)切除術(shù)已被證明對(duì)UM轉(zhuǎn)移患者有益。此外，以總體緩解率和無(wú)進(jìn)展生存率為觀測(cè)指標(biāo)時(shí)，福莫司汀的肝動(dòng)脈內(nèi)給藥比靜脈內(nèi)給藥更為有效[27]。肝臟定向治療還有一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)：由于肝臟的獨(dú)立性和可灌注性，使其可以最小的全身暴露進(jìn)行高濃度化療。然而，患者總體生存率并未得到改善。盡管對(duì)UM的化療研究已有許多進(jìn)展，但仍需研發(fā)更多藥物治療方案，同時(shí)，現(xiàn)有藥物還需結(jié)合具體使用情況進(jìn)行深入研究。

3 生物標(biāo)記物

大多數(shù)UM是通過(guò)血行轉(zhuǎn)移的。目前發(fā)現(xiàn)MIA、S100-b及骨橋蛋白與UM的肝轉(zhuǎn)移相關(guān)[28]。如果能夠分離出更多與UM微轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物標(biāo)記物，如黑色素瘤相關(guān)轉(zhuǎn)移/免疫因子，將會(huì)更有益。免疫磁珠分選法已被應(yīng)用于檢測(cè)UM循環(huán)腫瘤細(xì)胞，某些研究已經(jīng)能夠進(jìn)行核酸定量檢測(cè)，但還需要在基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方面進(jìn)行更多研究[29]。隨著UM的轉(zhuǎn)移機(jī)制被揭示、新的分子關(guān)聯(lián)被預(yù)測(cè)，UM患者可能得到更好的分型，這意味著能夠更早進(jìn)行治療以防止組織腫瘤擴(kuò)散，因此前景是非常樂觀的[30]。

4 結(jié)論

當(dāng)前UM的研究旨在揭開這位神秘殺手的面紗。雖然現(xiàn)在的預(yù)測(cè)手段有所改進(jìn)，但不能準(zhǔn)確地評(píng)估其轉(zhuǎn)移程度，因此需要諸如特異性生物標(biāo)志物等新途徑來(lái)檢測(cè)這種變化。這將有利于開展個(gè)性化治療。對(duì)UM分子水平變化的認(rèn)知一方面有助于發(fā)現(xiàn)潛在的治療機(jī)制，另一方面有助于改變或逆轉(zhuǎn)某些病變。對(duì)現(xiàn)有藥物的研究也在不斷進(jìn)行，其使用也更為謹(jǐn)慎。各種正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人樂觀，針對(duì)轉(zhuǎn)移的藥物的研究也將為UM治療帶來(lái)益處。臨床試驗(yàn)共享也非常重要，并能使患者受益。綜上所述，多學(xué)科治療、檢測(cè)和個(gè)性化治療是正確管理UM患者的關(guān)鍵。