精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式新進(jìn)展

黃曉暉，周國(guó)華

0 引 言

2011年，美國(guó)科學(xué)院、美國(guó)工程院和國(guó)立衛(wèi)生院等在《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》中首次提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念；2015年初，美國(guó)宣布啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃。從此，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”一詞逐漸被人熟知，現(xiàn)已成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的新模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是將個(gè)體的基因變異、生存環(huán)境、生活方式等作為疾病預(yù)防、診斷與治療的影響因素，利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等研究方法，探尋疾病診斷的新方法、新標(biāo)準(zhǔn)，并由此開(kāi)發(fā)與制定針對(duì)精確病因的個(gè)性化預(yù)防與治療方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精確診斷與準(zhǔn)確治療［1-3］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的誕生得益于現(xiàn)代生物學(xué)研究方法的進(jìn)步，尤其是高通量測(cè)序技術(shù)及生物信息學(xué)的發(fā)展為構(gòu)建組學(xué)大數(shù)據(jù)樣本庫(kù)與研究基因型與表型的相關(guān)性提供了重要基礎(chǔ)，使人們從分子水平重新認(rèn)識(shí)了疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律，并根據(jù)特定分子類型開(kāi)發(fā)分子診斷方法與研制分子靶向藥物，從而構(gòu)建更加完善的疾病分類與治療模式。

個(gè)性化用藥先于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)而被提出，主要針對(duì)傳統(tǒng)“千人一藥”的用藥模式，強(qiáng)調(diào)藥物反應(yīng)存在個(gè)體差異，主要以患者的遺傳差異為基礎(chǔ)，采用藥物基因組學(xué)方法找出影響藥物反應(yīng)的基因差異，通過(guò)檢測(cè)基因差異位點(diǎn)指導(dǎo)藥物及其劑量的篩選，使療效最大化，并最大可能地避免不良事件發(fā)生［4］。2004年有研究報(bào)道表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變類型與酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼療效相關(guān)成為精準(zhǔn)用藥的里程碑［5］。與測(cè)定遺傳背景差異指導(dǎo)藥物使用相比，檢測(cè)藥物作用分子的相關(guān)基因突變位點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)從分子水平為患者選擇更有效的藥物。因此，個(gè)性化用藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床應(yīng)用的第1個(gè)落腳點(diǎn)，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要實(shí)現(xiàn)的主要目標(biāo)之一。藥物使用也因此逐漸從對(duì)癥下藥向個(gè)性化用藥轉(zhuǎn)變，并促進(jìn)了臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式從合理用藥、個(gè)性化用藥到精準(zhǔn)用藥的轉(zhuǎn)變。

1 藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）/藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamic，PD）指導(dǎo)下的合理用藥模式

1.1 PK/PD理論P(yáng)K/PD理論重點(diǎn)闡述時(shí)間-藥物暴露-藥物效應(yīng)三者之間的定量關(guān)系，通過(guò)模型定量描述和預(yù)測(cè)特定給藥劑量和方案下藥物對(duì)人體產(chǎn)生治療效應(yīng)的時(shí)間過(guò)程?；赑K/PD原理的臨床藥物治療方案，可以使藥物在不同個(gè)體中達(dá)到最佳的臨床治療效果同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)。目前，PK/PD模型在臨床個(gè)體化給藥方案制定、療效及不良反應(yīng)預(yù)測(cè)、藥物相互作用研究等方面已得到廣泛應(yīng)用，尤其是基于PK-PD理論指導(dǎo)的抗菌藥物合理使用。2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)在指南中首次提出臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD用藥；而我國(guó)也在2017年頒布了《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》，說(shuō)明PK/PD理論在促進(jìn)抗菌藥物合理使用、應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥和指導(dǎo)特殊人群用藥中具有重要的臨床價(jià)值。

PK/PD理論是精準(zhǔn)給藥的基礎(chǔ)，藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布特征是患者遺傳信息和所處疾病狀態(tài)的綜合體現(xiàn)。雖然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)著重研究患者的遺傳信息和疾病的分子特征，但臨床上要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥，除需了解疾病的精準(zhǔn)病因外，更離不開(kāi)藥物本身的PK/PD參數(shù)。

1.2抗菌藥物的合理使用抗菌藥物根據(jù)其PK/PD特點(diǎn)可大致分為濃度依賴性和時(shí)間依賴性2類。濃度依賴性抗菌藥物的抗菌效果主要與Cmax相關(guān)，其PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC或AUC0-24h/MIC，因此該類藥物采用日劑量單次給藥即可獲得較好臨床療效；時(shí)間依賴性抗菌藥物的藥物療效主要與藥物和細(xì)菌接觸的時(shí)間相關(guān)，PK/PD參數(shù)為%T＞MIC，因此該類藥物通常采用一日多次給藥方案或通過(guò)延長(zhǎng)滴注時(shí)間來(lái)提高療效。如碳青霉烯類抗生素美羅培南常規(guī)劑量為1 g/次，間隔8～6 h。鑒于美羅培南穩(wěn)定性好，對(duì)于重癥感染患者可采用2 g負(fù)荷劑量靜滴同時(shí)將滴注時(shí)間延長(zhǎng)至3～4 h；也有研究表明在重癥耐藥菌感染患者中，將3～4 g日劑量的美羅培南進(jìn)行24 h連續(xù)輸注可以顯著改善患者的臨床治療結(jié)局［6］。糖肽類抗生素替考拉寧PK/PD參數(shù)為AUC0-24h/MIC，治療一般感染時(shí)AUC0-24h/MIC≥125即可達(dá)到較好療效，治療重癥感染時(shí)則需AUC0-24h/MIC≥345。《2016年替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)》指出，臨床采用我國(guó)2014版替考拉寧說(shuō)明書(shū)推薦的負(fù)荷劑量和維持劑量進(jìn)行治療藥物PK/PD參數(shù)達(dá)標(biāo)率較低。因此2017年我國(guó)新批準(zhǔn)替考拉寧說(shuō)明書(shū)推薦了更高的負(fù)荷劑量和目標(biāo)谷濃度監(jiān)測(cè)范圍［7］。

1.3群體藥代動(dòng)力學(xué)與臨床合理用藥群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）是將傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及其影響因素的一門(mén)學(xué)科。PPK可以利用大量患者的零散血藥濃度數(shù)據(jù)建立模型，估算特定患者人群的群體典型值并研究個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異及其影響因素，臨床操作性強(qiáng)，更適用于某些特殊人群合理用藥研究（如老人、兒童或危重患者）；此外，PPK還可以利用貝葉斯反饋法結(jié)合待測(cè)患者血藥濃度數(shù)據(jù)，估算個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而優(yōu)化給藥方案。近年來(lái)，PPK臨床合理用藥方面的研究主要集中在抗生素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物和抗癲癇藥物等方面，而上述藥物均具有個(gè)體差異大、治療窗窄、常作聯(lián)合用藥等特點(diǎn)。本中心曾收集來(lái)自3個(gè)不同臨床中心共計(jì)1267例器官移植術(shù)后患者的環(huán)孢素A穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)，并考察了人口學(xué)資料、生化指標(biāo)和不同移植中心等因素對(duì)于患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，最終建立的群體藥動(dòng)學(xué)模型表明術(shù)后時(shí)間、劑量、性別、移植中心和器官等多個(gè)協(xié)變量均對(duì)群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)具有顯著影響，環(huán)孢素A的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程存在顯著的個(gè)體間差異，提示在使用環(huán)孢素A時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化用藥［8］。Andrews等［9］進(jìn)一步將CYP3A4和CYP3A5基因多態(tài)性作為協(xié)變量加入群體模型進(jìn)行考察，建立了基于藥物基因組學(xué)-群體藥動(dòng)學(xué)（PG/PPK）的成人腎移植術(shù)后患者的他克莫司起始劑量預(yù)測(cè)模型，相較于說(shuō)明書(shū)中推薦的基于患者體重的給藥方案，使用PG/PPK模型進(jìn)行環(huán)孢素A初始劑量預(yù)測(cè)可以使患者血藥濃度達(dá)標(biāo)率提高10%。因此，在基于人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并用藥等非遺傳因素的傳統(tǒng)群體藥動(dòng)學(xué)研究基礎(chǔ)上，加入個(gè)體代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和效應(yīng)靶點(diǎn)基因型等遺傳因素建模，可進(jìn)一步增強(qiáng)群體模型的預(yù)測(cè)能力，顯著提提升了群體藥動(dòng)學(xué)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 組學(xué)技術(shù)指導(dǎo)下的個(gè)體化給藥

2.1藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)是研究基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)之間關(guān)系的學(xué)科，通過(guò)對(duì)藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除過(guò)程中的基因特性，指導(dǎo)臨床安全合理使用藥物。目前，我中心結(jié)合臨床需求并積極捕捉藥物組學(xué)研究的最新動(dòng)態(tài)，已開(kāi)展藥物相關(guān)基因標(biāo)志物檢測(cè)26項(xiàng)，主要應(yīng)用于藥物不良反應(yīng)、療效、劑量方面的預(yù)測(cè)。

在藥物不良反應(yīng)方面，別嘌呤醇常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、肝臟等不良反應(yīng)，服用別嘌呤醇發(fā)生不良反應(yīng)人群中1%～5%為Stevens-Johnson綜合征，20%～30%為中毒性表皮壞死松解征。藥疹一般發(fā)生于用藥后8～9周，慢性腎病會(huì)增加藥疹風(fēng)險(xiǎn)，而良好的用藥前教育、亞洲人群HLA-B*58：01基因篩查［10］、低起始劑量都會(huì)顯著降低超敏綜合征的發(fā)生［11］。在預(yù)防別嘌呤醇的不良反應(yīng)方面，我科通過(guò)用藥前篩查HLA-B*58：01基因完全連鎖的rs9263726位點(diǎn)，使我院近5年內(nèi)再無(wú)發(fā)生服用別嘌呤醇而導(dǎo)致的超敏綜合征。目前已完成7000余例患者的用藥基因篩查服務(wù)，有效提高了患者的安全用藥水平［12］。

在藥物療效方面，質(zhì)子泵抑制劑由于適應(yīng)證廣、安全性和耐受性好，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但是臨床存在個(gè)體差異大的現(xiàn)象。通過(guò)檢測(cè)CYP2C19基因*17超快代謝基因，可調(diào)整奧美拉唑和蘭索拉唑的給藥劑量，以達(dá)到最佳治療效果［13］。在采用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合抗菌藥物治療幽門(mén)螺桿菌（HP）感染引起的胃炎時(shí)，有研究表明采用基于患者CYP2C19基因型和HP耐藥突變的個(gè)體化治療方案后，治療有效率可從常規(guī)治療的70%提高到96%［14］。我中心已常規(guī)開(kāi)展質(zhì)子泵抑制劑基因型檢測(cè)，并通過(guò)臨床藥師為患者提供正確合理的藥物選擇依據(jù)。

在用藥劑量預(yù)測(cè)方面，華法林由于個(gè)體化差異大，影響因素多且復(fù)雜，臨床上除考慮患者年齡、身高、體重、種族、是否合用肝藥酶誘導(dǎo)劑、抑制劑和是否合用胺碘酮等因素，還納入了VKORC1和CYP2C9基因型的藥物基因組學(xué)信息［15］。為提高劑量預(yù)測(cè)能力，可通過(guò)在劑量預(yù)測(cè)模型中增加新的劑量相關(guān)基因信息，如CYP4F2*3基因［16］。我科通過(guò)開(kāi)展藥學(xué)抗凝門(mén)診，依據(jù)患者臨床和基因信息進(jìn)行華法林個(gè)體化給藥方案調(diào)整，明顯提高了華法林抗凝達(dá)標(biāo)率，降低了抗凝并發(fā)癥發(fā)生率以及患者再住院率［17］。

2.2藥物代謝組學(xué)代謝組學(xué)已成為系統(tǒng)生物學(xué)中最為活躍的分支學(xué)科之一［18-19］。2006年，Andrew Clayton等［20］在《Nature》第1次提出“藥物代謝組學(xué)”的概念，屬于藥學(xué)與代謝組學(xué)交叉結(jié)合的分支學(xué)科，主要研究體內(nèi)內(nèi)源性代謝組與藥物毒性/療效評(píng)價(jià)及其預(yù)測(cè)等的相關(guān)性；通過(guò)與其他組學(xué)技術(shù)相結(jié)合，共同表征“基因-蛋白-代謝產(chǎn)物”生物信息傳遞鏈。

國(guó)際上已有一些成功的研究報(bào)道利用藥物代謝組學(xué)進(jìn)行個(gè)體化給藥研究。Li等［21］從腫瘤代謝改變的角度出發(fā)，利用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽（glutathione，GSH）減少可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)TKI藥物erlotinib的耐藥性，并提出利尿藥物-依他尼酸可通過(guò)提高GSH水平有效遏制erlotinib的耐藥性。Clayton等［22］通過(guò)分析志愿者服用止痛藥“撲熱息痛”前的尿液代謝譜，發(fā)現(xiàn)尿液中一種含硫化合物p-cresol的含量與服用撲熱息痛后的不良反應(yīng)高度相關(guān)。由于p-cresol是由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，故人體同時(shí)也需要硫元素來(lái)處理“撲熱息痛”一類的藥物。該發(fā)現(xiàn)可用于降低服藥風(fēng)險(xiǎn)，也提示可通過(guò)改變腸道菌狀況來(lái)改善服藥的效果。

本課題組選取臨床使用范圍廣、存在較大個(gè)體差異的一線心血管疾病用藥阿托伐他汀作為研究對(duì)象，以GC/MS為檢測(cè)平臺(tái)，通過(guò)對(duì)48名健康受試者基礎(chǔ)水平血漿中代謝組的研究，結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)模型，篩選出潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物181個(gè)，并以其中不到20個(gè)的重要代謝物群預(yù)測(cè)了阿托伐他汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC/Cmax）的個(gè)體差異，表明給藥前血漿多種小分子化合物基礎(chǔ)水平與藥代參數(shù)AUC/Cmax具有良好的相關(guān)性，能較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)健康受試者體內(nèi)的藥代參數(shù)AUC/Cmax，為臨床合理用藥提供了重要依據(jù)［23］。目前，藥物代謝組相關(guān)的研究仍處于初步階段，蘊(yùn)藏著很大研究潛力，但亦存在許多挑戰(zhàn)亟待解決，特別是代謝物的濃度波動(dòng)大，臨床應(yīng)用過(guò)程中需要對(duì)照組來(lái)確定代謝物的參考值。

2.3藥物宏基因組學(xué)腸道微生物是指定植在人體腸道內(nèi)總量約為體細(xì)胞數(shù)量10倍的微生物群落，被譽(yù)為人體“第二基因組”，已成為美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心研究領(lǐng)域之一。腸道微生物群落因人而異，其產(chǎn)生的還原酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其代謝物等可介導(dǎo)藥物的體內(nèi)還原、水解、脫硝等多種轉(zhuǎn)化過(guò)程，造成個(gè)體療效的差異［24］。如大腸癌患者糞便中含有高豐度具核梭桿菌時(shí)，就會(huì)對(duì)5-FU和奧沙利鉑化療產(chǎn)生耐藥，這是由于該菌可激活細(xì)胞自噬信號(hào)通路［25］；糞便中含有特定表達(dá)β-葡萄糖醛酸酶菌的患者，服用伊立替康后會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重腸毒性，臨床可利用該酶抑制劑進(jìn)行緩解［26-27］。對(duì)于不同宿主，如腸道微生物不同，則其參與的免疫調(diào)節(jié)和新陳代謝也會(huì)產(chǎn)生差異。研究表明，腸道微生物與包括癌癥等在內(nèi)的50多種疾病密切相關(guān)［28］。

臨床研究表明免疫治療的獲益程度會(huì)因個(gè)體間腸道微生物的差異而不同。例如，無(wú)法從PD-1抑制劑獲益的癌癥患者中，其腸道內(nèi)艾克曼菌豐度很低，小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)移植該菌后就會(huì)產(chǎn)生較好的應(yīng)答治療反應(yīng)［29］。在人工組合益生菌、飲食、菌移植等臨床干預(yù)下，利用腸道微生物組學(xué)分析制定個(gè)體化診療方案將會(huì)成為精準(zhǔn)醫(yī)療的一種重要策略。

但臨床上聯(lián)合用藥特別是聯(lián)合抗菌治療不可避免。目前人用藥物中大約25%會(huì)抑制腸道微生物生長(zhǎng)，有些甚至?xí)?dǎo)致抗生素耐藥［30］。因此，發(fā)展基于腸道微生物組學(xué)的抗生素使用原則和聯(lián)合用藥方法將會(huì)極大提升個(gè)體化用藥水平。

3 液體活檢指導(dǎo)下的精準(zhǔn)用藥

3.1 NGS與液體活檢技術(shù)新一代測(cè)序技術(shù)（NGS）的進(jìn)步為解讀疾病與用藥相關(guān)基因序列信息提供了直接的技術(shù)基礎(chǔ)，相比以Sanger測(cè)序?yàn)榇淼囊淮鷾y(cè)序技術(shù)，NGS極大降低了測(cè)序成本，提高了測(cè)序速度［31-33］。正是NGS技術(shù)的成熟與普及，推動(dòng)了液體活檢的發(fā)展及其臨床應(yīng)用。液體活檢是相對(duì)于組織活檢的概念，指的是通過(guò)血液或者其他體液等途徑對(duì)腫瘤等疾病做出診斷或監(jiān)測(cè)的技術(shù)。液體活檢的檢測(cè)對(duì)象包括了循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumor cells，CTCs）［34-35］、游離腫瘤DNA（ctDNA）［36］、腫瘤來(lái)源的外泌體［37］、循環(huán)micro RNA［38-39］等，相對(duì)于傳統(tǒng)活檢技術(shù)，液體活檢靈敏度更高，可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)治療進(jìn)程，并在影像學(xué)篩查未能檢出前提示腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，為腫瘤等疾病的早期檢測(cè)和精準(zhǔn)給藥提供了依據(jù)。

3.2基于CTCs的給藥方法CTCs是循環(huán)系統(tǒng)中具有完整細(xì)胞形態(tài)的腫瘤細(xì)胞，包含了一個(gè)腫瘤細(xì)胞完整的遺傳信息和表觀信息，包括DNA突變、拷貝數(shù)變異、編碼和非編碼RNA信息及蛋白表達(dá)信息［40］。CTCs作為實(shí)體瘤的“前哨兵”，對(duì)腫瘤治療藥物的反應(yīng)往往可以推斷藥物對(duì)患者的療效，從而有效幫助臨床選擇合適的靶向治療藥物。有研究在芯片中對(duì)CTCs進(jìn)行培養(yǎng)，并對(duì)多種腫瘤靶向藥物進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，為臨床靶向藥物的精準(zhǔn)使用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)［41］。研究表明，小細(xì)胞肺癌患者在治療基線的CTCs拷貝數(shù)變異與化療療效相關(guān)，故CTCs的拷貝數(shù)變異可以作為小細(xì)胞肺癌患者化療的標(biāo)志物，預(yù)測(cè)化療敏感性，指導(dǎo)臨床化療用藥［42］。還有研究將CTCs的6種標(biāo)志物在乳腺癌中的表達(dá)情況作為內(nèi)分泌治療的耐藥標(biāo)簽，用于早期預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療的耐藥情況［43］。此外，CTCs數(shù)目在治療前后的變化同樣可以反映藥物療效［44］。將治療基線和治療后的CTCs數(shù)目進(jìn)行比較，如減少大于30%則生存期顯著延長(zhǎng)［45］。本課題組曾對(duì)乳腺癌患者治療前后的CTCs數(shù)目進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CTCs在手術(shù)后數(shù)目顯著增加，推測(cè)由于手術(shù)壓迫入血；但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間CTCs數(shù)目又恢復(fù)到術(shù)前水平。此外還發(fā)現(xiàn)CTCs數(shù)目在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)變化；但隨著治療的進(jìn)展，CTCs數(shù)目總體上出現(xiàn)降低的趨勢(shì)。雖然目前CTCs還沒(méi)有為臨床治療方案提供明確的信息，但隨著CTC捕獲技術(shù)的發(fā)展，相信CTCs定會(huì)成為腫瘤精準(zhǔn)藥物治療的重要標(biāo)志物。

3.3基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的給藥方法通常游離于細(xì)胞外的DNA（cfDNA）大多數(shù)高度片段化，長(zhǎng)度在180～200 bp之間［46］。其中腫瘤細(xì)胞釋放的cfDNA又被稱作ctDNA，比正常細(xì)胞來(lái)源的cfDNA片段更短［47］。cfDNA中鑒定到含有ctDNA的患者比沒(méi)有ctDNA的患者預(yù)后更差［48-50］。ctDNA理論上包含了腫瘤的遺傳信息，不僅可以用于腫瘤的早期診斷，進(jìn)展監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷，甚至于指導(dǎo)腫瘤患者的個(gè)性化用藥［51］。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)ctDNA檢測(cè)用于指導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑在非小細(xì)胞肺癌患者中的精準(zhǔn)使用，并納入了美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南［52］。本課題組通過(guò)定量測(cè)定非小細(xì)胞肺癌患者ctDNA中的EGFR L858R藥物敏感位點(diǎn)，來(lái)指導(dǎo)吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等TKI制劑的精準(zhǔn)給藥［53］；而基于ctDNA檢測(cè)指導(dǎo)其他藥物的選擇還需要更多臨床證據(jù)的支持。

3.4基于血清其他標(biāo)志物的給藥方法隨著生命科學(xué)研究的日益深入，血清中細(xì)胞外囊泡、miRNA、lncRNAs、環(huán)狀RNA與疾病發(fā)生發(fā)展、藥物抵抗和不良反應(yīng)等關(guān)系將被逐步揭示，有望成為新的用藥指導(dǎo)標(biāo)志物。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNAs）在人類癌癥中異常表達(dá)，可通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤發(fā)生至關(guān)重要的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展［54］。外泌體作為細(xì)胞間物質(zhì)運(yùn)輸與信息傳遞的載體，具備誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的功能［55-56］；抑制外泌體的釋放或吸收可有效抑制腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［57］；還可用于遞呈抗腫瘤藥物［58］。有研究報(bào)道，檢測(cè)腎癌患者血清中l(wèi)ncARSR（一種經(jīng)外泌體傳播的內(nèi)源性lncRNA）的表達(dá)水平，可預(yù)測(cè)蘇尼替尼療效［59］；還發(fā)現(xiàn)血漿外泌體中的PLAUR［60］或 PART1［61］的表達(dá)水平與吉非替尼耐藥相關(guān)，抑制該類lncRNA的表達(dá)可逆轉(zhuǎn)耐藥。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)這些標(biāo)志物表達(dá)水平對(duì)指導(dǎo)藥物的精準(zhǔn)使用具有重要意義。

4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的發(fā)展方向

精準(zhǔn)給藥的目的是提高療效降低不良反應(yīng)，沒(méi)有固定的給藥模式，需要通過(guò)不斷探索與藥物治療密切相關(guān)的新型標(biāo)志物群，并可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物治療過(guò)程中這些標(biāo)志物群的變化，及早發(fā)現(xiàn)耐藥并指導(dǎo)選擇新的治療方案。與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不同，精準(zhǔn)給藥離不開(kāi)藥物本身在特定患者體內(nèi)的分布特征（PK/PD參數(shù)），即PK/PD理論是精準(zhǔn)給藥的基礎(chǔ)。

在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，臨床用藥方式正逐步從傳統(tǒng)的“千人一模式”向個(gè)性化的“一人一模式”發(fā)展，臨床藥學(xué)需要強(qiáng)大的技術(shù)支撐并與精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)相互融合，使其能對(duì)個(gè)體差異進(jìn)行精準(zhǔn)描述、對(duì)疾病差異進(jìn)行精準(zhǔn)分析、對(duì)藥物靶標(biāo)進(jìn)行精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)，在此基礎(chǔ)上給出最優(yōu)的用藥方案［62］。因此，臨床藥學(xué)不是一門(mén)孤立的學(xué)科，必須依賴于實(shí)驗(yàn)室的精準(zhǔn)檢測(cè)、精準(zhǔn)診斷和大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)支撐，只有獲得充分的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，才能準(zhǔn)確了解個(gè)體差異、疾病差異和疾病進(jìn)展，臨床藥學(xué)也因此才能向更精準(zhǔn)的方向發(fā)展。

目前，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步的生命科學(xué)技術(shù)主要包括了單分子測(cè)序技術(shù)、單細(xì)胞分析技術(shù)、分子與細(xì)胞成像技術(shù)、基因編輯技術(shù)、免疫治療技術(shù)等，這些技術(shù)的進(jìn)步也會(huì)推動(dòng)個(gè)體化給藥服務(wù)模式的轉(zhuǎn)變。