三尖瓣下移畸形研究進展

武玉多 谷孝艷 張宏家 何怡華

Ebstein畸形最早由德國醫(yī)生Wilhelm Ebstein于1866年提出，是心臟發(fā)育過程中可能出現(xiàn)的許多先天性心臟缺陷之一。該疾病占所有先天性心臟異常的1%，是新生兒死亡的主要原因，其中200例活產(chǎn)嬰兒中有1例發(fā)生新生兒死亡[1]。為了充分理解EA患者的病理生理學(xué)、基因相關(guān)內(nèi)容、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等，本文從以下幾方面進行闡述。

一、病理生理學(xué)概述

EA患者的Carpentier病理分型可分為以下4類：A型：前瓣較大，活動度大，無或很少腱索間隙閉鎖，隔瓣或后瓣中度下移，房化右心室小，有收縮功能，功能右室容量較大；B型：前瓣較大，活動不受限，隔瓣和后瓣下移明顯，房化右心室腔大、壁薄收縮無力，功能右室?。籆型：前瓣部分附著于右心室漏斗部和小梁部，房化右心室大、無收縮功能，右心室流出道梗阻；D型：前瓣活動明顯受限，右心房與右心室僅以前、隔葉交界的狹窄孔隙相交界，甚至類似Uhl畸形(羊皮紙心，右心室心肌幾乎完全缺如，右心室菲薄如羊皮紙)，其中右心室部分結(jié)構(gòu)異常及三尖瓣反流的存在將阻礙靜脈血在肺部的循環(huán)往返。EA患者血流動力學(xué)改變而導(dǎo)致的并發(fā)癥與三尖瓣下移的嚴(yán)重程度和由此產(chǎn)生的三尖瓣反流直接相關(guān)。在輕度移位和輕度瓣膜反流的情況下，患者可能多年無癥狀；如果瓣膜移位嚴(yán)重及反流量大，會導(dǎo)致肺血流減少，右心房擴張，血液穿過缺損的房間隔而出現(xiàn)從右到左的分流[2]。這種功能障礙和右心的擴大會導(dǎo)致心肌進行性斑片狀萎縮和纖維化，影響心電傳導(dǎo)，出現(xiàn)異常心電圖表現(xiàn)[3]。同時三尖瓣的異常發(fā)育也與傳導(dǎo)異常有關(guān)，包括心房內(nèi)的傳導(dǎo)延遲、心室預(yù)激、右束支傳導(dǎo)阻滯，這與三尖瓣下移導(dǎo)致中心纖維體不連續(xù)連接及隔側(cè)房室環(huán)直接形成肌性連接有關(guān)；另外，雖然房室系統(tǒng)正常，但房室結(jié)可能因中央纖維體的異常形成而受到壓迫，因此，右束支可能因明顯的纖維化而損壞，導(dǎo)致完全或不完全性的右束支傳導(dǎo)阻滯[4]。

二、遺傳學(xué)最新進展

關(guān)于EA的遺傳學(xué)研究目前是相對較少的。但是相關(guān)研究表明有一個位于14q12號染色體上的MYH7基因與此相關(guān)， EA患者也可患有稱為左心室致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)) 的心肌疾病，這種情況是由對心臟收縮很重要的結(jié)構(gòu)蛋白的異常發(fā)育引起的，此畸形與MYH7基因有關(guān)，其突變導(dǎo)致海綿樣的肌肉組織突入左心室，從而損害心臟的收縮功能[5]。在一項研究中，141例EA患者進行了MYH7基因的檢測,8例基因突變的患者中有6例患有LVNC，因此，有必要在此類患者中進行MYH7基因的檢測和相關(guān)家庭評估[6]。除了上述被證實的基因，另有研究也發(fā)現(xiàn)與EA相關(guān)的DNA拷貝數(shù)重疊變化或與早期心肌發(fā)育相關(guān)基因接近的5個基因，包括NODAL、PDLIM5、SIX1、ASF1A和FGF12，還鑒定了4個DNA拷貝數(shù)重疊變化或與轉(zhuǎn)錄因子非常接近的4個基因-HES3、TRIM71、CUX1和EIF4EBP2[7]。

三、EA患者的臨床癥狀和體征

1.胎兒期：由于胎兒期其特殊的血液循環(huán)特征——在胎盤中飽和氧氣的動脈血經(jīng)臍靜脈，一支到肝臟與門靜脈吻合后經(jīng)肝靜脈至下腔靜脈，一支直接經(jīng)靜脈導(dǎo)管流入下腔靜脈；含有混合血的下腔靜脈，到右心房以后1/3～1/2經(jīng)卵圓孔注入左心房，而上腔靜脈的血幾乎完全由右心房進入右心室，右心室的血流入肺動脈，只有少量流到肺，大部分經(jīng)動脈導(dǎo)管進入降主動脈，流到全身；降主動脈的血一部分至軀體下部及內(nèi)臟后經(jīng)下腔靜脈入右心房，其余的血經(jīng)過下腹動脈至臍動脈流回胎盤，血液經(jīng)過氧合后再流經(jīng)下腔靜脈回右心房，由此可見胎兒的左右兩側(cè)心臟都向全身輸送血液，等于只有體循環(huán)而無肺循環(huán)，因此在常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查中，EA有時可能被認為是心臟發(fā)育的異常，它與房間隔缺損，解剖或功能性肺動脈閉鎖以及很少出現(xiàn)的室間隔缺損有關(guān)[8]。EA可能導(dǎo)致胎兒在子宮內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重的三尖瓣反流和心臟功能障礙，這可導(dǎo)致心臟肥大、心力衰竭、肺發(fā)育不全，快速性心律失常和胎兒水腫[1]。

2.新生兒期：由于臍帶結(jié)扎，胎盤-臍血循環(huán)終止，隨著呼吸的建立和肺膨脹，肺血管阻力降低，肺血流增加，從肺靜脈回流到左心房的血量顯著增加，壓力增高，動脈導(dǎo)管功能性關(guān)閉，新生兒耗氧量大，其心率也會較快，大概每分鐘120～160次，且易受啼哭、吸乳等多種因素影響而波動，新生兒血流多集中分布于軀干及內(nèi)臟，故肝脾?？捎|及而四肢容易發(fā)冷，出現(xiàn)發(fā)紺；新生兒紅、白細胞計數(shù)較高，以后逐漸下降至嬰兒期，因此由低血氧血癥引起的發(fā)紺、三尖瓣反流引起的右心充血性心力衰竭、右心擴張引起的顯著的心臟擴大和心律失常，這些通常在出生后不久就會發(fā)生；發(fā)紺通常與右向左分流或嚴(yán)重的心力衰竭有關(guān)，這些癥狀可以表現(xiàn)為從輕微到非常嚴(yán)重[9]。當(dāng)新生兒患有肺動脈高壓時，暈厥癥狀明顯增加，這是由于右心室壓力增加和右心衰竭，進一步限制了肺血流量和氧合作用，同時這也將導(dǎo)致進行性心臟大和肝大[9]。

3.嬰兒期和青少年期：到達該期正常情況下心臟各項結(jié)構(gòu)及功能都發(fā)育成熟，但是心臟容積及體積還是相對較小，心縮力弱，心率快，所以此期患者通常表現(xiàn)出咳嗽、生長受限、易疲勞、呼吸急促和心動過速等癥狀，這些癥狀可能是由右心室衰竭和左心室射血分?jǐn)?shù)減少引起的，這將使心臟跳動更快以滿足體循環(huán)需要[2]。臨床表現(xiàn)取決于EA患者發(fā)病的年齡，三尖瓣的移位程度，右心室大小和右向左心房間分流的程度，因為它們最終都會影響血液動力學(xué)水平。有癥狀的EA患兒可能也有進行性的右心衰竭，但大多數(shù)會到青少年期才表現(xiàn)出來[11]。

4.成人期：在成年期，患有輕度EA的患者，與心臟異常相關(guān)的癥狀可從未出現(xiàn)，但可能出現(xiàn)心律失常，發(fā)紺和右心衰竭的加重，這些患者通常表現(xiàn)出右心房和房化右心室的充分?jǐn)U張，有時甚至達到極端的比例[10]。在大多數(shù)異常患者中，無論年齡大小，心電圖都是異常的，由于右心房的擴大，它可能顯示高而寬的P波，并且還發(fā)現(xiàn)V1和V2導(dǎo)聯(lián)的R波很小。EA還與右心房和右心室之間稱為肯特束的各束支之間存在異常電連接有關(guān)，這樣的異常束支將使電脈沖繞過其正常的路徑傳導(dǎo)，并且使患者易于發(fā)展為預(yù)激綜合征，這種心律失常的表現(xiàn)是出現(xiàn)不規(guī)則的室上性心動過速[12]。

四、EA患者的影像學(xué)診斷

在胎兒和新生兒中，有計劃的胎兒超聲心動圖檢查，對于區(qū)分不同嚴(yán)重程度的EA是非常有用的，而且相關(guān)指標(biāo)還可作為EA診斷的定量指標(biāo)，更有助于診斷[13, 14]。

1.出生前：在第6～9個月期間，對胎兒心臟進行超聲檢查，對于檢測EA是必不可少的[13]。 除此之外，使用彩色多普勒可以檢測出嚴(yán)重的三尖瓣反流，也被認為是診斷EA和區(qū)分其嚴(yán)重程度高度可靠的檢測手段，其可以顯示房室溝及心臟瓣膜組織是否正常，以及瓣膜是否向下移位[13]。重要的是要記住，由于產(chǎn)科患者不是定期進行有針對性的超聲心動圖檢查，因此在常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查中識別這種異常是必不可少的，這是因為EA在新生兒期的預(yù)后相對較差，病死率可高達85%，確定那些急需手術(shù)干預(yù)的新生兒，制定相應(yīng)的圍產(chǎn)期管理策略，判斷患者預(yù)后十分重要[15]。除此之外，如果懷疑這種情況，必須進行密切監(jiān)測，以便及早發(fā)現(xiàn)任何水腫和心律失常[13]。

2.出生后：雖然磁共振成像是檢測EA中較有用的成像技術(shù)，而且使用這種技術(shù)獲得的圖像不受聲學(xué)窗口的限制，并且具有更廣泛的視野，但是磁共振檢查在一定條件下局限性較大，花費相對較高，且針對心臟血流動力學(xué)方面的查看及相關(guān)量化指標(biāo)的檢測不如心臟超聲心動圖便利直觀，超聲在評估心臟功能方面效果卓著，如評估室壁運動，左右心室的射血分?jǐn)?shù)以及血流量等；在對EA患者進行產(chǎn)后評估時，通過超聲成像可以獲得右心準(zhǔn)確的功能指標(biāo)和容積數(shù)據(jù)指標(biāo)；對于右心室，射血分?jǐn)?shù)同樣可以量化測量，這將有助于評估瓣膜置換或修復(fù)后的右心室功能[16]。

盡管這些患者選擇手術(shù)的最佳時機尚不清楚，但患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀是提示進行手術(shù)的良好指標(biāo)；然而，患有這種疾病的患者通常不知道其功能受限，因此，對于患者運動能力的判斷可用于評估影響預(yù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況，這是因為從右到左的分流可以隨著運動量的增加而增加，因此，必須將運動耐力的進行性下降作為是否進行手術(shù)治療的相對指標(biāo)[17]。

最后，體表心電圖可以顯示有關(guān)患者解剖結(jié)構(gòu)，輔助通路是否存在以及發(fā)生房室折返性心動過速的任何風(fēng)險。事實上，EA患者的體表心電圖幾乎從不正常，例如寬P波伴PR間期的延長表明擴張心房中的傳導(dǎo)減慢，其中右束支傳導(dǎo)阻滯相對常見，然而這些患者還可能具有與心肌肥大或明顯興奮導(dǎo)致的右心室傳導(dǎo)延遲相關(guān)的表現(xiàn)。[17]

五、對于EA患者的治療

1.藥物治療：(1)新生兒：EA患者在新生兒期常見的癥狀是發(fā)紺，由于肺血流量依賴于動脈導(dǎo)管，因此可輸注前列腺素以維持肺循環(huán)。對異常解剖結(jié)構(gòu)應(yīng)用超聲心動圖可作完整的評估，如果右心室無梗阻，則嘗試進行前列腺素阻斷試驗和一氧化氮減少肺血管阻力的試驗可能對疾病判斷有所幫助，如果沒有惡化則不需要做手術(shù)，反之則會考慮進行相關(guān)外科手術(shù)[18]。(2)兒童和成年人：輕度EA表現(xiàn)的患者，必須由心臟科醫(yī)生定期進行檢查評估，評價指標(biāo)包括患者的心律以及通過運動測試評估出現(xiàn)的任何新的心律失常，以量化心臟功能，如果患者出現(xiàn)右心衰竭的癥狀和體征則需開始進行標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭治療，但幾乎沒有證據(jù)表明這些治療對EA患者有實際效果[17]。同時患者的醫(yī)療管理應(yīng)該個體化，通常涉及標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療，如應(yīng)用地高辛、利尿劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以減少后負荷，最近也使用了重組人腦利鈉肽，它有改善血液動力學(xué)、增強鈉排泄、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮通路和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用[11, 19]。在那些不具有發(fā)紺癥狀和未進行手術(shù)的EA患者，通常不需預(yù)防性應(yīng)用抗生素，但是，如果出現(xiàn)發(fā)紺或者患者有心臟瓣膜假體，建議在牙科手術(shù)之前應(yīng)用抗生素。對于輕度的EA患者，如心臟大小幾乎正常，沒有心律失常，對于參加體育鍛煉是沒有限制的；而對于嚴(yán)重的患者，則建議停止一切體育活動[17]。

2.手術(shù)治療：手術(shù)修復(fù)EA患者的異常結(jié)構(gòu)方式是多樣的，根據(jù)EA患者的解剖部位改變及血流動力學(xué)的變化可以選擇不同的手術(shù)方式，如瓣膜修補術(shù)、瓣膜置換術(shù)、房坦手術(shù)，迷路手術(shù)、間隔缺損的修補、經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)、心臟移植等[20]。但是手術(shù)的方式是與患者的年齡、異常解剖結(jié)構(gòu)類型、癥狀類型等全身各種因素相關(guān)的，所以需要根據(jù)個體需要選擇不同術(shù)式，而且此類患者的術(shù)后管理也是具有挑戰(zhàn)性的，需要進行個體化醫(yī)療服務(wù)，保障患者生命安全[21]。

相關(guān)研究指出水平房化心室折疊三尖瓣成形術(shù)的橫向折疊有利于術(shù)后右心室功能的恢復(fù)，術(shù)中避免損傷冠狀動脈后降支；行垂直房化心室折疊三尖瓣成形術(shù)對于隔瓣和后瓣發(fā)育差、下移重的患者更有優(yōu)勢，能較好地保持左右心室的形態(tài)及收縮性[9,22]。同時國內(nèi)外研究中心對于EA患者實行瓣葉錐形修復(fù)、改良的瓣葉置換術(shù)，術(shù)后通過觀察三尖瓣返流量的減少及右心功能的恢復(fù)等指標(biāo)的改善，證明這些術(shù)式也取得了很好的結(jié)果，但是可能需要一個較長的學(xué)習(xí)曲線[23～25]。對于Carpentier病理分型A、B型的患者采用何種手術(shù)方式，結(jié)果差異不大，最重要的是對于C、D型患者病情復(fù)雜，采取的手術(shù)難度大，需要臨床醫(yī)生根據(jù)病情做出合理的選擇[24]。綜上，選擇何時手術(shù)，應(yīng)用何種手術(shù)方式，需個體化評估。

六、EA患者的預(yù)后

EA是一種少見的復(fù)雜型先天性心臟病，在先天性三尖瓣畸形中占40%，如未及時治療，有25%的患兒在10歲以內(nèi)死亡，大多數(shù)患者在10～40歲時死亡，約2/3 EA患者死于心力衰竭，外科手術(shù)是其有效的治療方法[26]。自發(fā)性宮內(nèi)病死率高達48%，新生兒期病死率高達85%，約35%的活產(chǎn)兒因充血性心力衰竭而引起患兒缺氧導(dǎo)致死亡[27]。由于現(xiàn)在手術(shù)技術(shù)的進步，接受手術(shù)后患者的病死率較前有所下降，生存期也相對延長，相關(guān)文獻顯示手術(shù)后EA患者的5年生存率約在80%以上[22, 23]。胎兒期診斷，預(yù)后不好，總的病死率約80%；兒童和成人的預(yù)后較好，總的外科手術(shù)病死率小于3%[28]。既往認為各種形式的EA患者都嚴(yán)重，預(yù)后差，但是由于目前手術(shù)技術(shù)等各方面醫(yī)療條件的進步，及根據(jù)多中心術(shù)后患者恢復(fù)情況可以看出EA患者的預(yù)后得到了很大的改善。

同時患者早期的異常表現(xiàn)與心臟外更多的解剖異常相關(guān)，主要是肺動脈的狹窄或閉鎖，患者越早出現(xiàn)異常，預(yù)后越差，主要與三尖瓣下移導(dǎo)致右心發(fā)育不良有關(guān)；與病死率增加相關(guān)的因素包括肺動脈瓣缺陷，室間隔缺損，動脈導(dǎo)管未閉和肝腫大等，如果異常是輕微的，患者可保持穩(wěn)定能在數(shù)十年內(nèi)無癥狀，但晚期也會因心臟節(jié)律出現(xiàn)異常而出現(xiàn)與嚴(yán)重解剖異?；颊呦嗨频陌Y狀[26]。

七、展 望

綜上所述，雖然EA是一種復(fù)雜且罕見的心臟疾病，但是在最近的一些大綜文獻報道中也發(fā)現(xiàn)部分患者還是預(yù)后相當(dāng)可觀的，手術(shù)后的生存期也令人滿意，所以是否可以建議在胎兒時期查出懷有此種疾病胎兒的母親，可以不做人工流產(chǎn)，而是選擇維持這個幼小的生命。而且最關(guān)鍵的是圍產(chǎn)期超聲診斷技術(shù)的時事追蹤病情進展情況，不但是EA畸形發(fā)現(xiàn)的有力工具，同時也是對圍產(chǎn)期孕婦管理和出生后EA患者預(yù)后分析評估的得力手段。最后希望影響和手術(shù)等技術(shù)繼續(xù)進步，讓更多的EA患者及懷有EA患者的家庭看到希望。