地塞米松在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

鄭宇瀟，陶娌娜，金 芳，張文銳

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，長春 130021)

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。地塞米松為潑尼松龍的氟化衍生物，是臨床應(yīng)用最為廣泛的長效糖皮質(zhì)激素之一，地塞米松通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)多種藥理作用,如抑制免疫、抗休克、抗炎、消毒等。目前地塞米松廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病、過敏和炎癥反應(yīng)等多種疾病的治療。與波尼松龍相比，地塞米松的抗炎、抗毒等作用更加顯著，但水鈉潴留作用較差[1-2]。近年來地塞米松在腫瘤治療領(lǐng)域應(yīng)用日益廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松本身對(duì)腫瘤細(xì)胞無直接殺傷作用，但通過上述藥理作用可顯著抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，提高腫瘤治療效果，降低化療藥物的毒副作用[3]。地塞米松可通過參與機(jī)體多種信號(hào)通路的激活或抑制過程，發(fā)揮抗炎作用、抗血管生成作用、對(duì)機(jī)體激素水平調(diào)節(jié)作用和免疫抑制作用。對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用包括兩方面，一方面抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移，另一方面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)地塞米松還具有提高其他化療藥物臨床療效和降低毒副作用的功能[4]?，F(xiàn)就地塞米松在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抑制腫瘤生長

地塞米松可有效抑制部分腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移，現(xiàn)通過抗炎、抗血管生成、調(diào)節(jié)雌性激素及免疫抑制作用4個(gè)方面對(duì)地塞米松抑制腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)制進(jìn)行論述。

1.1抗炎作用 腫瘤的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密不可分，炎癥反應(yīng)可造成機(jī)體細(xì)胞及微環(huán)境的改變，為腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生提供前期基礎(chǔ)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子及趨化因子的分泌，造成腫瘤細(xì)胞與炎癥反應(yīng)相互影響，加重患者病情的發(fā)生及發(fā)展。因此，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)的靶向調(diào)節(jié)可有效降低腫瘤的發(fā)生，抑制腫瘤的發(fā)展[5-6]。

機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生受到多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)。核因子κB信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用。核因子κB靜息狀態(tài)以無活性的異源三聚體p50、p65及核因子κB抑制蛋白α(inhibitor of transcription factor-Kappa B-α，IκBα)形式存在于細(xì)胞質(zhì)，IκBα為核因子κB抑制劑，在受到特定刺激后IκBα發(fā)生降解，釋放并轉(zhuǎn)移p50、p65，p50和p65在細(xì)胞核中與多種調(diào)控基因啟動(dòng)子DNA序列結(jié)合，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。

地塞米松通過抑制核因子抑制蛋白等的磷酸化，抑制核因子κB信號(hào)通路的活化，降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)[7]。Liang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可刺激人成骨細(xì)胞中IκBα的降解，引起p50和p56轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，造成核因子κB暫時(shí)性活化，隨后地塞米松誘發(fā)IκBα重新合成，進(jìn)而抑制核因子κB的活化作用。研究發(fā)現(xiàn)在雄激素非依賴性前列腺癌DU145移植瘤模型中地塞米松可增加IκBα蛋白的表達(dá)，呈現(xiàn)出對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的劑量依賴性抑制作用，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用[9]。在前列腺癌細(xì)胞PC-3中，地塞米松對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用主要通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β1受體Ⅱ表達(dá)和增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子-β1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[10]。地塞米松的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用主要通過抑制白細(xì)胞介素-6 mRNA的表達(dá)及核因子κB轉(zhuǎn)錄活性實(shí)現(xiàn)，其對(duì)體外胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的增殖無影響但對(duì)核因子κB信號(hào)通路具有抑制作用。

1.2抗血管生成 在發(fā)生腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的部位均會(huì)伴有血管病理性生成，血管的生成滿足了腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移所必需的營養(yǎng)成分及氧氣，因此減少腫瘤病灶部位血管病理性生成對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移具有重要意義。為維持新生腫瘤的生長，靜止的脈管系統(tǒng)需持續(xù)產(chǎn)生新血管，通常情況下腫瘤組織中血管生成系統(tǒng)一直處于激活和開放的狀態(tài)[11]。血管生成主要受到表皮生長因子(epidermal growth factor,VEGF)-A和血小板反應(yīng)蛋白1水平的調(diào)控。

糖皮質(zhì)激素對(duì)血管生成具有抑制作用，從而間接減緩腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，糖皮質(zhì)激素、氫化可的松、四氫皮質(zhì)醇和可的松等類固醇聯(lián)合肝素可與血管生成相關(guān)的肝素酶發(fā)生相互作用，造成毛細(xì)血管上的基膜更新率產(chǎn)生特異性改變，導(dǎo)致毛細(xì)血管退化，從而對(duì)腫瘤血管生成產(chǎn)生抑制作用[12]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α為低氧環(huán)境下的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，主要影響表皮生長因子等下游基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。表皮生長因子具有誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用，其表達(dá)水平升高會(huì)造成腫瘤細(xì)胞的無限擴(kuò)增、轉(zhuǎn)移和惡化。同時(shí)，腫瘤微脈管密度水平的高低與腫瘤的變化關(guān)系密切，可作為衡量血管生成的標(biāo)準(zhǔn)。

地塞米松可通過降低腫瘤組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1α、VEGF-A及腫瘤微脈管密度水平抑制Lewis肺癌細(xì)胞的生長及腫瘤組織微血管生成[13-14]。地塞米松在膀胱腫瘤細(xì)胞中可下調(diào)白細(xì)胞介素-6、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9及腫瘤微脈管密度等侵襲/轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平，誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，減少腫瘤組織血管病理性生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲/轉(zhuǎn)移[15]。

地塞米松可通過抑制腫瘤相關(guān)的血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，在DU145移植瘤模型中地塞米松可顯著下調(diào)VEGF和白細(xì)胞介素-8基因水平表達(dá)，降低腫瘤微脈管密度，縮小腫瘤體積。地塞米松抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長主要是通過下調(diào)血管生成因子血管生成素2的表達(dá)，從而降低腫瘤血管密度，發(fā)揮抗腫瘤功效，其對(duì)血管直徑及VEGF-A的表達(dá)無顯著影響[16]。

1.3調(diào)節(jié)雌激素水平的內(nèi)分泌治療作用 糖皮質(zhì)激素影響細(xì)胞免疫反應(yīng)，細(xì)胞代謝和細(xì)胞凋亡等多種進(jìn)程，糖皮質(zhì)激素和雌激素為兩類生理作用完全不同的甾類激素。雌激素為典型的性激素，可通過與核受體雌激素受體結(jié)合調(diào)控乳腺和子宮等內(nèi)分泌組織的生理功能。糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)作用包括糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的經(jīng)典效應(yīng)和對(duì)其他通路干涉產(chǎn)生的非基因水平的、快速的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可有效抑制抗血管內(nèi)皮生長因子受體和抗VEGF受體等生長因子信號(hào)通路活性[17]。雌激素受體和其他生長因子的表達(dá)關(guān)系為雙向相關(guān)或負(fù)相關(guān)，因此地塞米松可對(duì)雌激素受體的表達(dá)產(chǎn)生間接影響，從而對(duì)雌激素依賴性腫瘤的治療發(fā)揮作用[18]。

誘發(fā)乳腺腫瘤產(chǎn)生和發(fā)展的重要原因?yàn)轶w內(nèi)雌激素水平過高，雌二醇及雌酮為女性體內(nèi)主要的雌激素，可通過硫酸化形成無活性的硫酸雌二醇及硫酸雌酮，在硫酸酯酶和硫酸轉(zhuǎn)移酶的作用下甾體激素和甾體硫酸酯可以相互轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可引起糖皮質(zhì)激素受體的活化，誘導(dǎo)雌激素硫酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，從而促使雌激素水平降低，地塞米松可誘導(dǎo)A549腫瘤細(xì)胞中雌激素硫酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，并呈劑量依賴性，同時(shí)地塞米松還可抑制雌激素依賴型的MCF-7移植瘤模型中腫瘤的生長[19-21]。

研究表明，雌激素除在與之關(guān)系密切的卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展中占有重要地位，在大腸癌、前列腺癌和肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中也具有重要作用[22]。因此，地塞米松誘導(dǎo)硫酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，抑制雌激素信號(hào)通路的內(nèi)分泌療法可以作為腫瘤治療的新途徑。

1.4免疫抑制作用 地塞米松具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，在臨床淋巴瘤治療過程中通常利用地塞米松聯(lián)合卡鉑、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他濱或依托泊苷等藥物治療難治性或復(fù)發(fā)性淋巴瘤，該聯(lián)合用藥方案可顯著提高患者的生存率[23-26]。

糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的基因表達(dá)，抑制淋巴細(xì)胞的增殖或促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡[27]，地塞米松對(duì)淋巴腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞生長過快的抑制作用呈劑量依賴性，在白血病及淋巴系腫瘤治療中廣泛應(yīng)用[28]。有研究顯示，地塞米松通過影響酪氨酸激酶對(duì)T細(xì)胞受體信號(hào)通路產(chǎn)生影響，從而發(fā)揮免疫抑制作用[29]。地塞米松通過激活半胱天冬酶，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素，上調(diào)促凋亡蛋白，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子等多種途徑，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡[30]。糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡，但地塞米松誘導(dǎo)其凋亡的機(jī)制尚未明確，目前關(guān)于凋亡機(jī)制的說法主要分為兩類：一類認(rèn)為死亡誘導(dǎo)基因的激活是凋亡的開始；另一類認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子活性受到抑制造成細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄無法正常進(jìn)行[31]。

2 增強(qiáng)化療藥物治療效果

在腫瘤治療中，地塞米松與化療藥物聯(lián)合用藥不僅可作為保護(hù)劑減少不良反應(yīng)，還可作為增敏劑增加部分化療藥物的治療效果。江秀娟等[32]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ/Ⅱ期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者采用地塞米松輔助治療較單純化療預(yù)后效果顯著提高，血液毒性降低。余宗艷等[33]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑對(duì)地塞米松預(yù)處理的人肺腺癌A549細(xì)胞凋亡具有明顯促進(jìn)作用，同時(shí)可增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤活性，地塞米松對(duì)順鉑抗腫瘤作用的促進(jìn)及增強(qiáng)效果具有明顯的劑量及時(shí)間依賴性。經(jīng)0.1 mg/d地塞米松預(yù)處理后的小鼠乳腺癌4T1移植模型抗腫瘤效果增強(qiáng)，該作用機(jī)制為地塞米松可增加腫瘤中阿霉素的蓄積，調(diào)節(jié)腫瘤中細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，地塞米松不僅可以增加小鼠腫瘤模型中順鉑的治療效果，還可通過影響細(xì)胞周期和抑制血管生成實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。

但有研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松在乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤等某些腫瘤細(xì)胞中具有抗腫瘤細(xì)胞凋亡作用，該作用可能是通過促進(jìn)DNA修復(fù)、上調(diào)細(xì)胞凋亡抑制家族和B淋巴細(xì)胞瘤2家族的表達(dá)產(chǎn)生的[34]。研究發(fā)現(xiàn)地塞米松和紫杉醇聯(lián)用導(dǎo)致紫杉醇的抗癌效果顯著降低，該機(jī)制可能與核因子κB信號(hào)通路有關(guān)[35]。Fas受體的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)是紫杉醇激活核因子κB的下游靶標(biāo)，受紫杉醇和地塞米松的逆向調(diào)節(jié)，地塞米松通過抑制Fas受體的轉(zhuǎn)錄對(duì)紫杉醇產(chǎn)生拮抗作用[36]。

3 減少化療不良反應(yīng)

化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)為臨床腫瘤治療最常見的不良反應(yīng)。CINV可造成患者短期內(nèi)營養(yǎng)缺乏、脫水和電解質(zhì)紊亂等，嚴(yán)重者導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，增加感染率，降低患者治療依從性。化療前給予合適劑量地塞米松及5-羥色胺3受體抑制劑可有效降低CINV的發(fā)生率，同時(shí)提高5-羥色胺受體抑制劑雷莫司瓊緩解顫抖和疼痛的療效[37-38]。張乃懌和高雨農(nóng)[39]利用阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松及昂丹司瓊治療及預(yù)防婦科腫瘤患者70例(其中宮頸癌28例，卵巢癌25例，子宮內(nèi)膜癌17例)順鉑化療引起的CINV，結(jié)果顯示：CINV完全緩解率為80%，急性期完全緩解率為94.3%，延遲期完全緩解率為84.3%；完全保護(hù)率為42.9%，完全控制率為25.7%。

鉑類藥物在惡性腫瘤治療中具有良好的臨床療效，是目前多種惡性腫瘤治療的常用藥物，但鉑類藥物對(duì)患者具有限制性的耳毒性、腎毒性及神經(jīng)毒性。研究顯示，60%～80%的患者在接受順鉑治療后會(huì)造成聽力損傷，接受地塞米松與姜黃素聯(lián)用治療后可顯著降低耳毒性，有效預(yù)防聽力損傷的產(chǎn)生[40]。地塞米松可抑制卡鉑引起的基因損傷，降低核因子κB信號(hào)通路的活化，延遲化療引起的細(xì)胞衰老，此外地塞米松對(duì)腫瘤相關(guān)性疲乏具有良好的改善作用，可有效降低患者安德森癥狀量表評(píng)分[41]。

近年來樹突狀細(xì)胞-殺傷細(xì)胞(dendritic cell-cytokine-induced killer cell,DC-CIK細(xì)胞)免疫治療受到廣泛關(guān)注，DC-CIK細(xì)胞免疫治療具有毒性低，作用明顯等優(yōu)點(diǎn)，DC-CIK細(xì)胞免疫治療通常伴有發(fā)熱及過敏反應(yīng)。朱慧等[42]研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可有效預(yù)防DC-CIK細(xì)胞免疫治療過程中發(fā)熱及皮疹的發(fā)生，同時(shí)對(duì)DC和CIK免疫激活作用無明顯抑制作用。

目前關(guān)于地塞米松減輕CINV的機(jī)制尚不清楚，研究報(bào)道，地塞米松可通過中樞和外周系統(tǒng)抑制前列腺素和5-羥色胺的合成及釋放，前列腺素和5-羥色胺可通過中樞效應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障對(duì)蛋白質(zhì)的通透性發(fā)生改變，從而產(chǎn)生抗惡心嘔吐作用[43]。地塞米松可激活延髓糖皮質(zhì)激素受體，進(jìn)而抑制內(nèi)生鴉片肽合成和釋放，刺激體內(nèi)內(nèi)啡肽的合成和釋放，內(nèi)生鴉片肽可引起惡心嘔吐的發(fā)生，內(nèi)啡肽可提高人體情緒，激發(fā)食欲，促進(jìn)胃排空，從而發(fā)揮抗嘔吐作用。

4 地塞米松的安全性

糖皮質(zhì)激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)均具有一定的損傷作用，可引起情緒紊亂、皮膚和肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松，易發(fā)生感染、高血壓及高血糖癥等不良反應(yīng)，其中骨質(zhì)疏松是最嚴(yán)重也是最常見的不良反應(yīng)[44]。地塞米松為典型的糖皮質(zhì)激素，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，可降低機(jī)體抵抗力，生理劑量用藥未見明顯不良反應(yīng)，但長期藥理劑量用藥往往造成多種周身不良反應(yīng)的發(fā)生。

研究報(bào)道地塞米松可有效預(yù)防乳腺癌根治術(shù)后惡心嘔吐現(xiàn)象，對(duì)患者術(shù)后內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平產(chǎn)生短暫性抑制作用，同時(shí)不增加術(shù)后出血和感染風(fēng)險(xiǎn)[45]。多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)用地塞米松治療后，Karnofsky 評(píng)分呈劑量依賴性[46]。在緩解藥物不良反應(yīng)的治療中，地塞米松所用劑量范圍較大，劑量高時(shí)應(yīng)用時(shí)間較短，劑量低時(shí)需要應(yīng)用較長時(shí)間，且耐受性較好。地塞米松給藥劑量、途徑和時(shí)間等與不良反應(yīng)的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此合理的給藥劑量和用藥方案非常重要。

卡鉑和紫杉醇給藥可引起胰島細(xì)胞分泌減少，胰高血糖素積累，造成大鼠模型短暫的高血糖癥，通過地塞米松聯(lián)合給藥方案可顯著降低糖代謝受損程度[47]。紫杉醇/卡鉑和地塞米松聯(lián)合用藥可有效預(yù)防婦科癌癥治療中出現(xiàn)的惡心嘔吐現(xiàn)象[48]，地塞米松臨床使用劑量較高時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致癌癥細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，紫杉醇化療效果下降[49]。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制地塞米松用量，合理用藥。

5 小 結(jié)

1958年至今地塞米松擁有60多年的臨床用藥史，已超過12種衍生物上市，地塞米松已廣泛應(yīng)用于增強(qiáng)抗腫瘤藥效、預(yù)防和緩解化療藥物不良反應(yīng)等。地塞米松具有復(fù)雜多樣的抗腫瘤作用機(jī)制，主要包括糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)抗炎、抗血管生成和激素調(diào)節(jié)等。與其他化療藥物相比，地塞米松無明顯細(xì)胞毒性，具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)，但長期使用也會(huì)造成不同程度的不良反應(yīng)。因此，聯(lián)合用藥方案的研究及個(gè)性化給藥方案的制訂是在保證藥效的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)的最優(yōu)方法，該方法將成為今后臨床研究的重點(diǎn)。