腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與2型糖尿病及高血壓的相關(guān)研究進(jìn)展

王昕鈺，任建功

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，蘭州 730030)

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。與神經(jīng)生長(zhǎng)因子類(lèi)似，BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族的一員，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用，可調(diào)節(jié)中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)突觸的活躍性、神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)元修復(fù)和神經(jīng)可塑性等[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在2型糖尿病和高血壓的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，可改善胰島素敏感性，并具有抗糖尿病作用，還可通過(guò)多種途徑增加高血壓等心血管疾病的應(yīng)激反應(yīng)[2-3]。

2型糖尿病的危害性主要表現(xiàn)在慢性并發(fā)癥導(dǎo)致的高病死率和高致殘率，而糖尿病(主要是2型糖尿病)人群的高血壓、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和冠心病等疾病的患病率均明顯升高[4]。高血壓是常見(jiàn)的慢性心血管疾病，其中胰島素抵抗是高血壓的主要發(fā)病原因，可直接導(dǎo)致高血壓的發(fā)生發(fā)展，兩者互為惡性影響，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[5]。2型糖尿病合并心血管疾病的發(fā)病率已躍居我國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥之首[6]。但目前對(duì)BDNF與高血壓及其并發(fā)2型糖尿病的研究仍處于探索階段，試驗(yàn)結(jié)果尚存有爭(zhēng)議?，F(xiàn)對(duì)BDNF與高血壓和2型糖尿病的相關(guān)性及BDNF介導(dǎo)血壓波動(dòng)機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 BDNF與其受體

BDNF是小分子二聚體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，最初以N端糖基化蛋白質(zhì)的BDNF前體形式存在。BDNF 前體經(jīng)胞內(nèi)和(或)胞外蛋白酶水解轉(zhuǎn)化為成熟 BDNF，并釋放至細(xì)胞外[7]。BDNF的細(xì)胞表面受體主要有：①p75神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體，它是腫瘤壞死因子受體家族的一員；②絡(luò)氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)，其屬于原肌球蛋白相關(guān)激酶。BDNF前體對(duì)p75神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體有高度親和性，并可激活神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡進(jìn)程。而成熟 BDNF 是生物活性體，對(duì)TrkB具有高親和性，對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)分化以及突觸可塑性有促進(jìn)作用。TrkB在腦組織中以全長(zhǎng)型和截短型(缺乏細(xì)胞內(nèi)絡(luò)氨酸蛋白的激活區(qū)域)兩種受體形式存在，BDNF通過(guò)全長(zhǎng)型受體激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和增殖；通過(guò)截短型受體調(diào)節(jié)細(xì)胞外 BDNF 的聚集，并激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[8-9]。

BDNF與TrkB結(jié)合可引發(fā)一系列瀑布信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如磷脂酶C-γ通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子傳導(dǎo)通路等作用于相應(yīng)靶點(diǎn)，并通過(guò)其效應(yīng)產(chǎn)物的直接磷酸化使蛋白合成增加。BDNF借由高親和力的TrkB，通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)、突觸功能和離子通道等對(duì)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生多種影響，還通過(guò)BDNF受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用參與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[10-11]。

2 BDNF與高血壓

2.1BDNF與高血壓的相關(guān)性 近年來(lái)，有關(guān)高血壓與BDNF關(guān)系的研究逐漸增多。高血壓的發(fā)病與糖脂代謝、血管修復(fù)和生成等相關(guān)，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等神經(jīng)生長(zhǎng)因子與血管生成和維持血管完整性密切相關(guān)。Schaich等[12]通過(guò)股動(dòng)脈壓力感受器監(jiān)測(cè)注射人工腦脊液(5 μL)和微量BDNF(12.5 μg)實(shí)驗(yàn)小鼠的下丘腦室旁核(paraven-tricular nucleus of the hypothalamus，PVN)的平均動(dòng)脈壓的研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激和高滲狀態(tài)下，PVN中BDNF的表達(dá)增加，且血壓和心率升高；與注射人工腦脊液組相比，BDNF組的平均動(dòng)脈血壓可升高(27±1) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率峰值可升高(106±17)次/min，并可在約15 min后回落至基線水平。Clark等[13]將微量BDNF注入小鼠孤束核的研究發(fā)現(xiàn)，注射10 min后小鼠平均血壓和心率明顯上升。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，先將血管緊張素Ⅱ注入小鼠右側(cè)腦室，使小鼠血壓升高，再輸注TrkB拮抗劑ANA-12，血壓下降20.6 mmHg[14]。類(lèi)似的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，高血壓患者的血清BDNF顯著升高[15]。另有小樣本量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的血清BDNF水平升高[16]。由此可見(jiàn)，BDNF對(duì)血壓波動(dòng)的影響明確，可能通過(guò)某種方式介入應(yīng)激等刺激導(dǎo)致急性加壓反應(yīng)，并發(fā)揮重要作用。

BDNF對(duì)血壓和心率波動(dòng)的具體影響尚有爭(zhēng)議。Monnier等[17]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓小鼠的大腦海馬切片中BDNF和成熟BDNF水平均下降，且TrkB的表達(dá)也受損。分別向小鼠注射BDNF 和人工腦脊液的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與人工腦脊液對(duì)照組相比，BDNF組小鼠心率升高，但血壓基線水平不變[18]。隨后的相關(guān)研究卻發(fā)現(xiàn)將BDNF注入小鼠腦室可使血壓的基線水平升高，而心率不變[19]。以上研究表明，BDNF的變化可介入心血管應(yīng)激反應(yīng)，并影響血壓及心率，但具體的影響趨勢(shì)及范圍需要更多的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)BDNF進(jìn)行深入研究可能開(kāi)拓對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，從而為高血壓的診療提供新思路和新方向。

2.2BDNF調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制 BDNF可作用于心血管系統(tǒng)，并引起高血壓。目前研究認(rèn)為，BDNF通過(guò)腎素-血管緊張素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響血壓波動(dòng)[20]。交感神經(jīng)活性的增強(qiáng)和中樞腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活通常與高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生相關(guān)。BDNF可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性和神經(jīng)興奮性。有證據(jù)表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)與BDNF和TrkB相關(guān)，可相互作用促進(jìn)心血管疾病的交感神經(jīng)興奮[21]。Erdos等[3]的研究證明，PVN中BDNF的長(zhǎng)期升高可顯著增加血壓、心率和交感神經(jīng)活動(dòng)指數(shù)，并降低體重；將myc表位標(biāo)記的BDNF融合蛋白注入大鼠雙側(cè)PVN，4周后分離實(shí)驗(yàn)大鼠大腦和腎上腺的PVN區(qū)域進(jìn)行分析顯示，PVN中表達(dá)增高的BDNF可使血管緊張素Ⅰ受體信使RNA明顯升高；隨后，分別注射BDNF和BDNF聯(lián)合血管緊張素Ⅰ受體抑制劑氯沙坦于兩組實(shí)驗(yàn)大鼠腦室，4周后測(cè)量血壓發(fā)現(xiàn)，BDNF組血壓明顯上升，而聯(lián)合抑制劑組血壓升高幅度減低；若再向腦室內(nèi)注射血管緊張素Ⅱ發(fā)現(xiàn)，BDNF組血壓較聯(lián)合抑制劑組明顯升高。Schaich等[12]注射微量BDNF于麻醉小鼠單側(cè)PVN的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠血壓上升(31±4) mmHg；隨后，再向PVN中分別注射微量氯沙坦和賴(lài)諾普利，血壓出現(xiàn)回落，可見(jiàn)，氯沙坦和賴(lài)諾普利可阻止BDNF誘導(dǎo)的TrkB磷酸化。以上實(shí)驗(yàn)表明，BDNF可通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ/血管緊張素Ⅰ受體介導(dǎo)的血管緊張素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡來(lái)進(jìn)一步調(diào)控血壓的變化。Cao等[22]的研究證實(shí)，與血管緊張素Ⅱ通路相似，BDNF信號(hào)通路可調(diào)節(jié)離子通道電流，且血管緊張素Ⅱ可以增加BDNF在神經(jīng)元和其他組織中的表達(dá)。與血管緊張素Ⅱ相似，BDNF可調(diào)控K+通道的電壓門(mén)控，并抑制電流。Becker等[23]對(duì)血管緊張素Ⅱ中培養(yǎng)的兒茶酚胺細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，前體BDNF和BDNF的表達(dá)增加；若繼續(xù)將兒茶酚胺細(xì)胞系置于BDNF中培養(yǎng)，則可觀察到K+通道平均電流(IA)顯著降低；若將兒茶酚胺細(xì)胞系予以血管緊張素Ⅰ受體抑制劑氯沙坦預(yù)處理，則BDNF培養(yǎng)對(duì)IA無(wú)影響。由此可見(jiàn)，BDNF參與血管緊張素Ⅱ信號(hào)通路誘導(dǎo)IA減少，導(dǎo)致神經(jīng)敏感性和興奮性的增加，進(jìn)一步明確了BDNF與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的相關(guān)性。

研究表明，滲透壓可隨鹽攝入量的增加而升高，進(jìn)而促進(jìn)精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)的釋放，而長(zhǎng)期高鹽攝入可通過(guò)激活TrkB和下調(diào)K+/Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)抑制大鼠AVP神經(jīng)元的壓力感受器，并增加細(xì)胞內(nèi)Cl-來(lái)降低視上核中AVP神經(jīng)元的γ-氨基丁酸的抑制作用，該調(diào)節(jié)機(jī)制形成前反饋循環(huán)導(dǎo)致AVP的持續(xù)釋放和平均動(dòng)脈壓的增加[24-25]。此外，Choe等[26]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性高鹽攝入通過(guò)激活視上核TrkB受體以及下調(diào)K+/Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來(lái)完成調(diào)節(jié)，且BDNF可介導(dǎo)Trk依賴(lài)性Cl-梯度的塌陷，從而抑制AVP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Balapattabi等[27]對(duì)等量喂食2%氯化鈉注射液7 d的靶向拮抗BDNF小鼠模型組及正常對(duì)照組小鼠視上核模型進(jìn)行蛋白印跡分析的研究發(fā)現(xiàn)，靶向拮抗BDNF小鼠模型組高鹽負(fù)荷后TrkB磷酸化明顯下降，且血漿AVP也明顯降低，可見(jiàn)，視上核產(chǎn)生的BDNF可導(dǎo)致高鹽負(fù)荷時(shí)AVP分泌增加，BDNF 可通過(guò)其受體在心血管疾病的病程進(jìn)展中發(fā)揮作用，而TrkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能是長(zhǎng)期血壓調(diào)控和交感神經(jīng)活動(dòng)的中介。

穹窿下器是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)室周器官，其缺乏正常的血腦屏障和豐富的肽類(lèi)受體，有助于檢測(cè)來(lái)自周?chē)难h(huán)信號(hào)，并調(diào)控體液平衡和心血管系統(tǒng)。對(duì)穹窿下器轉(zhuǎn)錄序列的分析顯示，BDNF信使RNA和TrkB信使RNA均可在穹窿下器中表達(dá)[28]。Black等[29]通過(guò)電生理學(xué)檢查對(duì)培育于1 nmol/L 的BDNF溶液中的分離后小鼠穹窿下器組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可影響大多數(shù)興奮性神經(jīng)元(60%，13/22)，其中大部分表現(xiàn)為膜去極化[(13.8±2.5) mV，n=9]，而其余細(xì)胞表現(xiàn)出超極化[(11.1±2.3) mV，n=4]，由此可見(jiàn)，BDNF可通過(guò)穹窿下器發(fā)揮作用；隨后發(fā)現(xiàn)，直接將微量BDNF(0.5 μL，20 nmol/L)注入麻醉大鼠穹窿下器，可立即引起平均血壓的明顯下降，但對(duì)心率無(wú)影響。此外，外周BDNF水平在長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)中呈上升趨勢(shì)，故認(rèn)為BDNF可將穹窿下器組織作為位點(diǎn)，從而對(duì)血壓及心血管系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并可作為一種調(diào)節(jié)分子，減緩持續(xù)體育活動(dòng)期間的血壓升高[30]。目前，關(guān)于穹窿下器的相關(guān)研究尚處于起步階段，但已成為BDNF作用原理研究的新方向。

以上實(shí)驗(yàn)從不同的角度探索了BDNF對(duì)高血壓及心血管系統(tǒng)作用的機(jī)制，為高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了新見(jiàn)解。目前對(duì)BDNF與高血壓之間關(guān)系的研究，特別是作用機(jī)制的研究仍處于探索階段，進(jìn)一步研究BDNF及其受體信號(hào)通道將有助于了解疾病的基本生理病理，并為藥物研發(fā)及臨床治療提供新思路。

3 BDNF與2型糖尿病及高血壓

3.1BDNF與2型糖尿病的相關(guān)性 BDNF與2型糖尿病的發(fā)病及病程進(jìn)展有重要聯(lián)系。相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BDNF通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素的產(chǎn)生和分泌對(duì) 2型糖尿病的病理過(guò)程產(chǎn)生重要影響[31]。Li等[32]對(duì)我國(guó)2型糖尿病患者血清BDNF水平的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清BDNF水平較健康對(duì)照組明顯降低，其中2型糖尿病合并慢性并發(fā)癥患者的血清BDNF水平幾乎是無(wú)并發(fā)癥糖尿病患者的 2倍；研究還發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平低于23.0 μg/L可作為診斷2型糖尿病的重要指標(biāo)之一，其靈敏度和特異度分別為89.0%和60.9%。另有試驗(yàn)證實(shí)，2型糖尿病患者的血清平均BDNF水平較健康對(duì)照組顯著降低[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與2型糖尿病獨(dú)立相關(guān)，并與2型糖尿病患病病程時(shí)長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)[34]。綜上所述，2型糖尿病的病理生理過(guò)程干擾了BDNF的表達(dá)及轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)BDNF也可作為 2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將BDNF檢測(cè)應(yīng)用于臨床有望提高2型糖尿病的診斷率。

Meek等[35]使用示蹤劑稀釋技術(shù)追蹤由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島素缺乏性糖尿病大鼠模型的BDNF研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可有效抑制肝糖原降低血糖水平，且不影響組織葡萄糖攝取，此作用機(jī)制可能與胰高血糖素和糖原基因的肝臟表達(dá)降低有關(guān)。Toriya等[36]的研究認(rèn)為，由于促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元表達(dá)TrkB，向腦室中注射BDNF可競(jìng)爭(zhēng)抑制PVN中表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的信使RNA。Maekawa等[37]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將BDNF注入糖尿病模型小鼠腦室，可使下丘腦腹正中核中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2的信使RNA的表達(dá)顯著降低；此外，葡糖糖利用障礙也可使BDNF信使RNA水平和下丘腦腹正中核中BDNF的表達(dá)細(xì)胞數(shù)量顯著下降。目前，對(duì)BDNF與糖尿病關(guān)系的研究已較為透徹，BDNF 的升高可降低血糖并延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展，若將其應(yīng)用于糖尿病治療將為降糖藥物的研發(fā)提供新的方向。

3.2BDNF與2型糖尿病合并高血壓的相關(guān)性 臨床上，大部分2型糖尿病患者均合并高血壓。大量研究表明，糖尿病和高血壓存在大量重疊的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[38-40]。有研究提出，胰島素抵抗是2型糖尿病和高血壓發(fā)生的共同病理生理基礎(chǔ)，其中約50%的原發(fā)性高血壓患者存在胰島素抵抗[41]。對(duì)我國(guó)健康人群隨訪6年的隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，隨著血糖水平的升高，高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)升高，而空腹血糖受損是血壓正常人群發(fā)生高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[42]。另有研究發(fā)現(xiàn)，早期糖尿病患者的高血壓發(fā)病率與糖尿病病程進(jìn)展相關(guān)[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，約50%的糖尿病患者同時(shí)患有高血壓，約20%的高血壓患者同時(shí)患有糖尿?。桓哐獕夯蛱悄虿』颊咄瑫r(shí)患有兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的1.5～2倍[44]。糖尿病和高血壓相互作用和影響，形成惡性循環(huán)。

綜上所述，BDNF與2型糖尿病及高血壓關(guān)系密切，其中BDNF與2型糖尿病的關(guān)系較為清晰，而B(niǎo)DNF與高血壓關(guān)系的研究還處于起步階段，仍缺乏2型糖尿病合并高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及長(zhǎng)時(shí)間大樣本的臨床研究。對(duì)我國(guó)885例心血管疾病患者血生化值及BDNF值的隨訪(約48個(gè)月)研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與糖尿病呈正相關(guān)，且血清BDNF水平與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率直接相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)BDNF與2型糖尿病合并高血壓相關(guān)性的明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律[45]。其他研究也未發(fā)現(xiàn)高血壓合并2型糖尿病患者血漿BDNF值變化的有效數(shù)據(jù)[46]。BDNF與高血壓、2型糖尿病間存在緊密聯(lián)系，對(duì)其相關(guān)機(jī)制的深入研究，并通過(guò)共同作用通路研發(fā)治療多種疾病的藥物，將有助于控制和治療疾病，減輕患者負(fù)擔(dān)。

4 小 結(jié)

2型糖尿病和高血壓都是臨床最常見(jiàn)的慢性疾病，病程長(zhǎng)且并發(fā)癥多，中老年患者多同時(shí)患有2種疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。BDNF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、血糖代謝、體液平衡及心血管系統(tǒng)等的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制有重要意義。BDNF及TrkB作用于大腦的多個(gè)部位，影響神經(jīng)活動(dòng)及血壓血糖等變化，并可增加能量消耗、改善全身血糖平衡、提高胰島素敏感性，可作為未來(lái)糖尿病篩查的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防和治療2型糖尿病有一定的作用。此外，BDNF還參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BDNF可造成血壓升高，但長(zhǎng)期的臨床追蹤試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[47]。目前，尚不能得出明確完整的BDNF作用于心血管系統(tǒng)機(jī)制的結(jié)論，需要廣泛全面的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，在合并多種疾病的情況下，如2型糖尿病合并高血壓或神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，BDNF水平的變化尚無(wú)明確研究及報(bào)道。BDNF及其受體分布廣泛，并可參與多重轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，在很多疾病的發(fā)病機(jī)制和治療中發(fā)揮作用，進(jìn)一步明確信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子生物學(xué)和藥理學(xué)機(jī)制將為治療能量代謝、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病等提供新方法。