抗腫瘤藥物相關(guān)腎損傷的研究進(jìn)展

石朋先，任貴生綜述，胡偉新審校

0 引 言

造成腫瘤患者腎損傷的原因有多種，如低血容量和電解質(zhì)失衡、免疫抑制和感染、腫瘤溶解綜合征和腫瘤副蛋白腎小球腎炎等。除與腫瘤本身的因素外，抗腫瘤藥物是造成腎損傷的常見病因［1-6］。近十年來，隨著腫瘤腎臟病學(xué)的興起和日益發(fā)展，腫瘤及抗腫瘤藥物相關(guān)腎損傷已經(jīng)引起了腎臟病學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。大量腫瘤患者在治療過程中或治療后出現(xiàn)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）或慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD），并影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［1-2］。尤其靶向藥物和免疫治療的廣泛應(yīng)用，腫瘤患者長期存活的機(jī)會(huì)大幅度增加，抗腫瘤藥物導(dǎo)致腎損傷帶來的問題越來越受到臨床關(guān)注?？鼓[瘤治療過程中一旦出現(xiàn)腎損傷，除AKI、蛋白尿、高血壓等對(duì)機(jī)體造成傷害外，還可干擾抗腫瘤治療的計(jì)劃進(jìn)行，影響抗腫瘤治療的療效和患者預(yù)后。因此，抗腫瘤藥物的腎損傷需要早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。本文將對(duì)抗腫瘤藥物，尤其是新型抗腫瘤藥物的腎損傷及其機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療作一綜述。

1 抗腫瘤藥物腎損傷的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

由于抗腫瘤藥物種類及腎損傷類型眾多，以往缺乏抗腫瘤藥物相關(guān)腎損傷的腎疾病譜及發(fā)病率的大型流行病學(xué)研究，腎活檢病理資料更匱乏，腎損傷的研究多局限于臨床表現(xiàn)為AKI的患者，對(duì)腎損傷的病理改變?nèi)狈ρ芯俊ｋS著新型靶向藥物和免疫治療的臨床廣泛應(yīng)用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)新的腎損傷類型，如蛋白尿、足細(xì)胞損傷、血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）、間質(zhì)性腎炎、電解質(zhì)紊亂等。據(jù)報(bào)道抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生率可高達(dá)100%，大量蛋白尿的發(fā)生率為0.8%～15%［7-8］。上皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）抑制劑導(dǎo)致嚴(yán)重低鎂血癥的發(fā)生率達(dá)10%～15%［9］。

抗腫瘤藥物相關(guān)AKI的發(fā)生率高。荷蘭一項(xiàng)研究分析了1999-2006年間37267例癌癥患者的AKI（定義為SCr升高超過50%），發(fā)現(xiàn)在診斷1年內(nèi)AKI的發(fā)生率高達(dá)17.5%，5年AKI的發(fā)生率高達(dá)27%。腎癌、多發(fā)性骨髓瘤和肝癌患者1年AKI的發(fā)生率更高（分別達(dá)44.0%，33.0%和31.8%），而普通人群AKI的發(fā)生率僅為0.1%［4］。在一項(xiàng)537例急性白血病或高危骨髓異常增生綜合征接受誘導(dǎo)治療的隊(duì)列，36%的患者發(fā)生AKI，且即使輕度AKI，8周死亡率顯著高于未發(fā)生AKI者（13.6%vs 3.8%）；嚴(yán)重腎衰需要透析治療者的死亡率高達(dá)61.7%［5］。另有研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)AKI者的住院時(shí)間和費(fèi)用隨著AKI程度加重而增加。因此，抗腫瘤藥物治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測SCr變化，及早發(fā)現(xiàn)AKI。

抗腫瘤藥物造成腎損傷的病理類型非常多樣化［6］，新型抗腫瘤藥物導(dǎo)致的腎病變中，急性間質(zhì)性腎炎、TMA和腎小球病變的報(bào)道日益增多。一項(xiàng)對(duì)100例抗VEGF治療后出現(xiàn)腎損傷的腎活檢病理研究，發(fā)現(xiàn)73例表現(xiàn)為腎TMA，27例為腎小球病變，主要病理類型為微小病變腎?。╩inimal change disease，MCD）或塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）。但總體而言，腫瘤治療過程中出現(xiàn)腎損傷的患者接受腎活檢的比例低，大多數(shù)為小樣本或個(gè)案報(bào)道，限制了對(duì)腎損傷的疾病譜和發(fā)病機(jī)制的研究，需要臨床加強(qiáng)腎活檢的應(yīng)用。

抗腫瘤藥物造成腎損傷受以下因素影響［6，10］：①抗腫瘤藥物的作用機(jī)制、治療劑量和療程直接影響腎損傷；②患者本身的狀態(tài)，如年齡是否合并基礎(chǔ)AKI或CKD，遺傳背景等影響患者腎對(duì)藥物的耐受；腫瘤本身引起的惡心、嘔吐、腹瀉、腹水等導(dǎo)致有效容量減少以及高尿酸血癥和高鈣血癥等間接導(dǎo)致腎損傷，均可加重抗腫瘤藥物的腎損傷；③腫瘤本身導(dǎo)致腎損傷，如血液系統(tǒng)腫瘤產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白可導(dǎo)致腎小球或腎小管病變，少數(shù)類型腫瘤細(xì)胞可直接浸潤腎臟，在這樣的情況下，抗腫瘤藥物更易損傷腎；④腎本身的代謝特點(diǎn)，腎的血流和藥物濃度高，近端小管上皮細(xì)胞易攝取各種毒素，亨氏袢小管細(xì)胞高代謝，腎髓質(zhì)和間質(zhì)藥物濃度高。在腎相對(duì)缺氧、脫水的情況下，藥物腎毒性更凸顯。因此，在抗腫瘤治療前，應(yīng)認(rèn)真評(píng)估患者是否存在藥物腎損傷的上述危險(xiǎn)因素，在抗腫瘤治療實(shí)施前提前干預(yù)，調(diào)整藥物腫瘤、劑量或療程，盡可能減少藥物損傷的發(fā)生。

2 抗腫瘤藥物與腎小管-間質(zhì)損傷

抗腫瘤藥物可導(dǎo)致多種類型腎小管-間質(zhì)損傷，包括單純腎小管功能異常、急性腎小管損傷或急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN）及間質(zhì)性腎炎。

藥物可導(dǎo)致單純近端或遠(yuǎn)端腎小管功能異常，而無腎小管和間質(zhì)組織形態(tài)學(xué)異常。異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、吉非替尼等可損傷近端腎小管，導(dǎo)致范可尼綜合征；培美曲塞可引起遠(yuǎn)端腎小管酸中毒和和腎性尿崩癥。EGFR通路抑制劑通過干擾TRPM6向遠(yuǎn)曲小管頂端膜的移動(dòng)，減少鎂離子重吸收而導(dǎo)致低鎂血癥的高發(fā)生率［9］。

抗腫瘤藥物損傷腎小管最主要的類型是ATN帶來的AKI［2-4］，代表性藥物是順鉑。通過近端腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)，順鉑在腎皮質(zhì)的濃度可達(dá)到血液和其他器官的數(shù)倍，直接損傷小管上皮細(xì)胞。其順位的氯離子與腎毒性密切相關(guān)，用其他基團(tuán)代替氯離子的卡鉑、奧沙利鉑等新型鉑類抗腫瘤藥物的腎毒性明顯減輕。異環(huán)磷酰胺可代謝為氯乙醛，后者對(duì)小管上皮細(xì)胞有直接毒性，也可造成ATN。其他引起ATN的藥物包括培美曲塞、雙磷酸鹽、B-RAF抑制劑、mTOR抑制劑等［6］。充分水化是預(yù)防這類藥物引起ATN的關(guān)鍵。

除ATN外，急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）也是抗腫瘤藥物導(dǎo)致AKI的常見原因［11-12］。在一項(xiàng)25例腫瘤伴腎損傷患者行腎活檢病理檢查的研究中，12例（48%）表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，致病藥物包括異環(huán)磷酰胺、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、培美曲塞、卡鉑等［12］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括抗PD-1/PD-L1單抗和抗CTLA-4單抗，可糾正T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。但這類藥物也能打破機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，造成免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括 AIN［11，13-14］。

抗腫瘤藥物治療過程中發(fā)生AKI時(shí)應(yīng)通過腎活檢明確腎損傷的病理類型，但遺憾的是腫瘤患者伴AKI時(shí)腎活檢不易被接受。導(dǎo)致腫瘤藥物相關(guān)AIN的漏診率較高。由于及時(shí)激素治療可改善藥物相關(guān)AIN的預(yù)后［13］，因此，早期診斷非常重要。

抗腫瘤藥物治療并發(fā)腫瘤溶解綜合征時(shí)，大量尿酸鹽結(jié)晶可沉積于腎小管上皮細(xì)胞，造成結(jié)晶性腎病，導(dǎo)致AKI?？鼓[瘤藥物或其代謝產(chǎn)物也可沉積于腎小管腔堵塞小管而造成AKI，代表性藥物是甲氨蝶呤［3，6］。在患者容量不足、尿量偏少及尿液偏酸時(shí)，這種現(xiàn)象更易發(fā)生。因此，抗腫瘤治療時(shí)非常強(qiáng)調(diào)注意水化、堿化等處理。

3 抗腫瘤藥物導(dǎo)致的微血管病

抗腫瘤藥物可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致TMA，表現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、微血栓形成、系膜溶解等。根據(jù)藥物相關(guān)TMA的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和預(yù)后特征，抗腫瘤藥物引起的TMA分為：Ⅰ型TMA與化療藥物的直接內(nèi)皮細(xì)胞毒性有關(guān)，Ⅱ型TMA則由抗VEGF藥物所致［15］。

Ⅰ型TMA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，與化療藥物的累積劑量有關(guān)。Ⅰ型TMA多在化療開始后較長時(shí)間甚至化療結(jié)束后才發(fā)病。除腎損傷外，臨床還可有血液系統(tǒng)受累、肺水腫、呼吸窘迫等腎外表現(xiàn)。腎活檢顯示病變位于腎小動(dòng)脈和腎小球血管袢，對(duì)治療的反應(yīng)差。造成Ⅰ型TMA最常見的抗腫瘤藥物是絲裂霉素C，接受絲裂霉素C 50～70 mg/m2治療患者TMA的發(fā)病率為2%～28%，往往在治療開始6個(gè)月以后發(fā)病，臨床表現(xiàn)為腎功能不全和高血壓，尿檢異常相對(duì)較輕，死亡率則高達(dá)75%［15］。吉西他濱導(dǎo)致TMA的發(fā)病率遠(yuǎn)低于絲裂霉素C，但發(fā)病時(shí)間和死亡率與絲裂霉素C相似。轉(zhuǎn)移性癌癥患者血ADAMTS13活性降低，吉西他濱可能在此基礎(chǔ)上誘發(fā)TMA，還可能作為啟動(dòng)因子活化凝血瀑布，直接損傷血管內(nèi)皮。蛋白酶體抑制劑也可能引起TMA，但報(bào)道極少，而且報(bào)道的病例同時(shí)接受了干細(xì)胞移植。所以，蛋白酶體抑制劑與TMA的相關(guān)性尚不明確。

抗 VEGF 藥物導(dǎo)致Ⅱ型 TMA［6-7，15］。VEGF 抑制劑分為兩類：一類以VEGF為靶點(diǎn)，如貝伐單抗阻斷VEGF與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合；或可溶性重組VEGFR（VEGF-Trap）-aflibercept與VEGFR結(jié)合，阻斷VEGFR胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。另一類為阻斷VEGFR胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的TKIs（如舒尼替尼，Sunitinib）。由于VEGF在維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能和基底膜的完整性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和生存，以及介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張中發(fā)揮非常重要的作用。滋養(yǎng)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF除來自循環(huán)外，主要來自足細(xì)胞合成的VEGF。阻斷VEGF與受體結(jié)合，或抑制足細(xì)胞VEGF合成均可損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致TMA的發(fā)生。

抗VEGF藥物相關(guān)TMA的發(fā)生率高。Vigneau等［7］研究報(bào)道22例抗VEGF治療后發(fā)生腎不良反應(yīng)行腎活檢患者中，21例為TMA。這類TMA可發(fā)生在抗VEGF治療的任何時(shí)間，且與藥物劑量無關(guān)，多無系統(tǒng)性表現(xiàn)，主要造成腎損傷，且病變局限于腎小球。抗VEGF治療可導(dǎo)致特殊類型腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞病變，有學(xué)者稱之為腎小球微血管?。╣lomerular microangiopathy，GMA）［16］。GMA 以腎小球毛細(xì)血管瘤樣擴(kuò)張和節(jié)段透明變性為特征，其形成機(jī)理可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷后從腎小球基膜剝離，內(nèi)皮下充填大量血漿蛋白成分所致。在病變?cè)缙?，足?xì)胞足突可保存完好。

Ⅱ型TMA可僅表現(xiàn)為少量蛋白尿、鏡下血尿和（或）腎功能不全，高血壓易控制，TMA生物學(xué)標(biāo)志（如血小板減少、紅細(xì)胞碎片等）陽性率低，如果不行腎活檢很易漏診。因此，對(duì)抗VEGF治療過程中出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大腎活檢的指征以明確診斷。抗VEGF藥物治療并發(fā)TMA時(shí)，部分患者停藥后即可好轉(zhuǎn)，但如果重復(fù)用藥，多數(shù)患者可能復(fù)發(fā)，且病變較初次發(fā)作更嚴(yán)重。因此，抗VEGF藥物并發(fā)TMA的患者如果需要再次用藥，需要全面評(píng)估，仔細(xì)權(quán)衡利弊。

4 抗腫瘤藥物相關(guān)腎小球疾病

抗腫瘤藥物可損傷足細(xì)胞，導(dǎo)致MCD或FSGS，但發(fā)生率相對(duì)較低。代表性藥物包括干擾素、蒽環(huán)類藥物等［17-19］。需要注意的是，雙磷酸鹽除可造成ATN，也有導(dǎo)致塌陷型FSGS［19］。抗腫瘤藥物導(dǎo)致免疫復(fù)合物性腎小球腎炎比較少見，且多與TKI類藥物有關(guān)。Izzedine等［8］報(bào)道的100例抗-VEGF治療出現(xiàn)腎損傷行腎活檢患者中，僅2例診斷為IgA腎病，2例膜性腎病。

5 抗腫瘤藥物腎損傷的預(yù)防

為避免抗腫瘤藥物對(duì)腎造成損傷，臨床醫(yī)師須熟悉各種抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及腎損傷作用［20-21］。在抗腫瘤藥物使用前，須充分評(píng)估可能已經(jīng)存在的腎損傷以及藥物腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。把握輕重緩急，在合適的時(shí)機(jī)選擇合適的抗腫瘤藥物和劑量，結(jié)合患者腎小球?yàn)V過率進(jìn)行劑量調(diào)整。盡可能去除加重腎損傷的各種危險(xiǎn)因素，如感染、發(fā)熱、容量不足、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、已經(jīng)存在的AKI等，為腫瘤的后續(xù)治療創(chuàng)造條件。同類抗腫瘤藥物盡可能選擇腎毒性較小的品種。治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)（如血鉀、血鎂）和酸堿平衡指標(biāo)、血清肌酐及腎小球?yàn)V過率、尿微量白蛋白及尿蛋白定量、腎小管損傷標(biāo)記物（如尿糖、NGAL、RBP、NAG）等，及早發(fā)現(xiàn)腎損傷。

6 結(jié) 語

抗腫瘤藥物通過不同機(jī)制引起多種類型的腎損傷，影響腫瘤患者的遠(yuǎn)期存活?？鼓[瘤治療前應(yīng)全面評(píng)估腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，治療選擇個(gè)體化，治療中密切監(jiān)測，早期識(shí)別腎損傷及其類型，采取不同的治療策略：傳統(tǒng)化療藥物通過直接腎小管或血管毒性造成急性腎小管損傷或壞死，治療上應(yīng)停藥或減少藥物劑量；新型靶向藥物通過抑制腎小球或血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF或EGFR信號(hào)傳導(dǎo)造成腎小球微血管病或腎小球病變，治療上應(yīng)停藥，重復(fù)使用需慎重；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則通過“免疫相關(guān)不良反應(yīng)”導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎或腎小球疾病，需要使用糖皮質(zhì)激素治療改善腎預(yù)后，而免疫細(xì)胞治療則因大量腫瘤細(xì)胞破壞釋放的產(chǎn)物（如細(xì)胞因子）引起毛細(xì)血管滲漏綜合征或腫瘤溶解綜合征導(dǎo)致AKI。應(yīng)擴(kuò)大腎活檢病理檢查在腫瘤伴腎損傷患者中的應(yīng)用，加強(qiáng)抗腫瘤藥物相關(guān)腎損傷流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療的研究。