中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎的優(yōu)勢(shì)及臨床應(yīng)用

沈 洪，邢 敬

0 引 言

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥性病變，病因尚不十分清楚。其臨床表現(xiàn)以持續(xù)性或反復(fù)性腹瀉、黏液膿血便、腹痛等為主要癥狀。UC的病程長，反復(fù)發(fā)作，歐洲結(jié)腸炎和克羅恩病組織（ECCO）循證共識(shí)［1］認(rèn)為其為終身性疾病，已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題［2］。隨著工業(yè)化進(jìn)程和城市化發(fā)展，我國UC的發(fā)病率和患病率快速升高，造成沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

1 UC治療面臨的挑戰(zhàn)

近年來，全球UC的發(fā)病率和患病率均呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，西歐和北美的UC患病率全球最高，其中挪威達(dá)505/10萬，美國達(dá)286/10萬［3］。亞洲和南美洲的新型工業(yè)國家UC發(fā)病率和患病率也在逐步上升。韓國UC發(fā)病率由1986-1990年的0.34/10萬增至2001-2005年的3.08/10萬［4］；1990年以來，巴西UC發(fā)病率上升75%，其每年患病率增長達(dá)14.9%［3］。我國目前尚缺乏系統(tǒng)完整的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，臺(tái)灣地區(qū)患病率達(dá) 4.59/105；香港發(fā)病率為 3.06/105；廣州為 3.44/105；西安為 0.42/105［3，5］。以上各區(qū)域性報(bào)道尚難以全面反映我國快速上升的患者人群。

UC的治療藥物包括5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑和中醫(yī)藥等。5-ASA由于作用機(jī)制廣泛，療效穩(wěn)定，成為UC治療的基礎(chǔ)用藥。ECCO發(fā)布的循證共識(shí)［1］和我國2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見［6］均推薦5-ASA為治療輕中度UC的主要藥物，并用于緩解期的維持治療。一項(xiàng)對(duì)輕中度及緩解期UC Meta分析顯示：局部和口服治療UC分別有50.5%和41.3%的患者達(dá)到臨床緩解。局部和口服治療的不良反應(yīng)發(fā)生率分別達(dá)22/105（21.0%）和36/109（33.0%）［7］。糖皮質(zhì)激素的問世顯著降低了重度UC的病死率。糖皮質(zhì)激素易產(chǎn)生激素依賴及激素抵抗，且長期使用易產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)功能不全、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，不能用于維持治療。William等［8］對(duì)布地奈德泡沫劑灌腸治療輕中度UC進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)布地奈德泡沫劑組不良反應(yīng)率達(dá)45.9%。免疫抑制劑主要用于激素依賴等難治性UC。一項(xiàng)Meta分析顯示，硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤（AZA/6-MP）療效介于42%～79%［9］，且易發(fā)生惡心、嘔吐、腹痛、嚴(yán)重腹瀉、骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎等不良反應(yīng)［10］。近年來，各種生物制劑的問世為UC的治療帶來了新的曙光。針對(duì)中重度UC的Meta分析顯示，英夫利昔單抗誘導(dǎo)緩解率和維持緩解率分別為34%～39%及50%；阿達(dá)木單抗為10%～21%及23%～37%；維多珠單抗為23%及37%～46%。東亞地區(qū)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托法替尼治療UC 52周時(shí)，10 mg 2次/d組臨床應(yīng)答率達(dá)66.7%、黏膜愈合率57.1%均優(yōu)于安慰劑組［12］。然而生物制劑價(jià)格高昂，主要適用于重度或難治性患者的治療，并未提高整體療效，且易產(chǎn)生機(jī)會(huì)感染（肺結(jié)核、組織胞漿菌、球孢子菌等）、淋巴瘤/癌癥、血液性疾病、肝毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥和藥效下降的趨勢(shì)?？傊?，上述藥物在誘導(dǎo)和維持UC臨床緩解，促進(jìn)黏膜愈合方面取得了一定的療效，但仍不能滿足治療的需求。

2 中醫(yī)藥治療UC的療效與機(jī)制

2.1 中醫(yī)治療UC的臨床研究中醫(yī)認(rèn)為，UC的病位在大腸，與脾、肝、腎、肺諸臟的功能失調(diào)有關(guān)。UC的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，病理因素包括濕、熱、瘀、毒、虛?；顒?dòng)期以標(biāo)實(shí)為主，病理因素主要為濕熱，兼有瘀熱傷絡(luò)。重度以熱毒、瘀熱為主，反復(fù)難愈應(yīng)考慮痰濁血瘀。緩解期以本虛為主，兼有濕熱，且本虛主要為脾虛，兼有腎虧。中醫(yī)藥治療UC有確切的療效。對(duì)穿心蓮的研究顯示，穿心蓮內(nèi)酯治療8周，臨床應(yīng)答率、黏膜愈合率（59.5%、50%）均優(yōu)于安慰劑組（40%、33%）［13］。青黛具有清熱解毒、涼血消斑，瀉火定驚的功效，《本經(jīng)逢原》記載其可“治產(chǎn)后熱痢下重”。一項(xiàng)青黛治療UC的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究顯示：青黛組第8周的臨床應(yīng)答率、臨床緩解率、黏膜愈合率均明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）［14］。我們前期進(jìn)行了一項(xiàng)UC中醫(yī)藥干預(yù)的多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究。試驗(yàn)組采用清腸化濕方和扶正清腸方序貫口服，對(duì)照組口服美沙拉嗪腸溶片（5-ASA）。研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照藥相比，緩解率為64.15%vs 51.61%；復(fù)發(fā)率為13.24%vs 14.58%。試驗(yàn)組對(duì)患者膿血便癥狀的控制較對(duì)照組更為迅速，且第16周的腹痛消失率優(yōu)于對(duì)照組（71.59%vs 55.07%）［15］。

2.2 中醫(yī)治療UC的機(jī)制我們研究發(fā)現(xiàn)中藥清腸化濕方可作用于NF-κB這一靶點(diǎn)，發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)腸黏膜等作用。如通過抑制NF-κB入核，降低DC表面CD40、MHCII表達(dá)，影響DC成熟與分化，下調(diào)其抗原提呈功能，并可抑制JAK/STAT3信號(hào)通路激活，抑制STAT3磷酸化活化入核，從而減輕炎癥反應(yīng)［16-17］。其還能夠減輕UC模型鼠結(jié)腸組織促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-23和IL-17的表達(dá)，并促進(jìn)抑炎因子TGF-β的釋放［18-19］。健脾補(bǔ)腎、清腸化濕方可以促進(jìn)移植MSCs向UC大鼠受損腸組織歸巢，促進(jìn)其向腸干細(xì)胞分化，修復(fù)受損黏膜［20］。清腸化濕方還可能通過增強(qiáng)UC模型大鼠結(jié)腸occludin、claudin-1、ZO-1表達(dá)，升高粘蛋白Muc2蛋白，修復(fù)腸黏膜緊密連接，進(jìn)而恢復(fù)腸屏障功能［21］。

對(duì)姜黃素治療UC進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，其可抑制轉(zhuǎn)錄因子NK-κB、DNA結(jié)合STAT3，發(fā)揮抗炎、抗氧化、修復(fù)腸黏膜等作用［22］。予UC模型小鼠云南白藥灌胃，等滲鹽水作為對(duì)照，結(jié)果顯示：云南白藥灌胃組小鼠結(jié)腸炎癥更輕，炎癥因子如TNF-α、IL-12p40、IL-17、INF-γ表達(dá)更低［23］。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療UC的優(yōu)勢(shì)和臨床應(yīng)用

由上可見，無論中醫(yī)藥還是西藥治療UC，都存在治療瓶頸，特別是難治性UC，需要研發(fā)更有效的治療方法。中西醫(yī)結(jié)合是我國具有特色的治療手段，用于治療UC具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

3.1 通過達(dá)標(biāo)治療促進(jìn)深度緩解UC的治療目標(biāo)逐漸由誘導(dǎo)緩解、維持緩解、減少并發(fā)癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖僬T導(dǎo)緩解、減少對(duì)長期使用激素的需求、完全的黏膜愈合、長期維持緩解、防止并發(fā)癥、降低住院和手術(shù)率、降低癌變的風(fēng)險(xiǎn)及提高生活質(zhì)量。最近更提出了深度緩解（包括臨床緩解、內(nèi)鏡緩解、組織緩解）和達(dá)標(biāo)治療的新策略［24］。治療目標(biāo)愈高，實(shí)現(xiàn)難度愈大，對(duì)目前的臨床治療方法提出了更高的挑戰(zhàn)。生物制劑在誘導(dǎo)和維持黏膜愈合率方面具有顯著療效。Meta分析顯示，生物制劑誘導(dǎo)中重度UC黏膜愈合率為29%～60%；維持中重度UC黏膜愈合率為52%～65%［10］。即使應(yīng)用了生物制劑，仍有大量患者得不到黏膜愈合。而且黏膜愈合也不等于癥狀消失［25］。部分內(nèi)鏡下無活動(dòng)的患者其癥狀（便血、便頻等）仍十分嚴(yán)重。在常規(guī)應(yīng)用西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證施治，以提高臨床療效，促進(jìn)深度緩解，提高患者生活質(zhì)量。達(dá)標(biāo)治療要求設(shè)定嚴(yán)格的治療目標(biāo)，既促進(jìn)臨床癥狀緩解，亦著眼黏膜愈合和組織學(xué)緩解，并注重個(gè)體化治療，通過療效評(píng)估，不斷調(diào)整治療方案，從而不斷提高療效，和中醫(yī)辨證施治的方法和策略十分契合。達(dá)標(biāo)治療結(jié)合中醫(yī)藥辨證論治，發(fā)揮中藥復(fù)方多組分、多靶點(diǎn)的特長，根據(jù)病情變化，辨證施治，更有利于實(shí)現(xiàn)深度緩解。此外中西醫(yī)結(jié)合還具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，效益、效價(jià)、效能更佳，減少生物制劑等藥物的使用，節(jié)約醫(yī)療資源。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合治療適用人群中西醫(yī)結(jié)合治療適用人群的選擇主要根據(jù)UC病變程度、病變部位、病情分期、腸外表現(xiàn)等進(jìn)行判斷。對(duì)活動(dòng)期輕、中度UC患者首先采用中醫(yī)或西醫(yī)治療，如癥狀改善不明顯，大便隱血持續(xù)陽性或結(jié)腸黏膜達(dá)不到愈合標(biāo)準(zhǔn)等，可采用中西醫(yī)結(jié)合治療。重度或難治性UC患者宜采用中西醫(yī)結(jié)合治療。直腸、乙狀結(jié)腸、左半結(jié)腸病變患者可單用中醫(yī)或西醫(yī)治療；廣泛結(jié)腸病變或有腸外表現(xiàn)的患者應(yīng)采用中西藥結(jié)合治療。UC合并妊娠、貧血、營養(yǎng)不良等特殊情況，以及腸道炎癥明顯減輕，但仍有腹痛、腹瀉重疊腸易激綜合癥的患者，也可采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方式。緩解期可考慮中醫(yī)藥或西藥維持治療。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療的思路與方法中西醫(yī)治療UC各具其特點(diǎn)和不足，如何充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)不同人群和病情進(jìn)行分型、分級(jí)、分期、辨證治療，需要合適的方法和策略。

3.3.1 抗炎疊加清腸化濕減輕腸道炎癥中醫(yī)認(rèn)為，濕熱蘊(yùn)腸是UC病情活動(dòng)的主要病理因素。西藥抗炎，結(jié)合中藥清腸化濕能有效減輕腸道炎癥，誘導(dǎo)病情緩解。常用中藥包括黃連、木香、黃芩、黃柏、苦參（木香）、秦皮、土茯苓、白頭翁、馬齒莧、地錦草、敗醬草、椿根皮、仙鶴草、生苡仁等。俞媛等［26］將60例UC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組給予美沙拉嗪腸溶片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用芍黃安腸湯口服治療。療程結(jié)束后，2組患者的主要臨床癥狀（腹痛、腹瀉、里急后重、膿血便）及內(nèi)鏡評(píng)分、CD8+水平均有明顯改善（P均＜0.05），且觀察組的改善情況較對(duì)照組更明顯（P均＜0.05）。

3.3.2 抗炎聯(lián)合涼血化瘀快速緩解癥狀濕熱致瘀、瘀熱傷絡(luò)是血便的主要病機(jī)，重視涼血化瘀可提高膿血便的療效。常用中藥包括：地榆、槐花、紫草、茜草、三七、白及、丹皮、赤芍、側(cè)柏葉、丹參等。我們前期進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，清腸化濕方口服結(jié)合中藥灌腸患者膿血便癥狀的改善較美沙拉嗪組更為迅速，有效率更高（73.79%vs 59.55%，P=0.0362）［15］。鄧文珺等［27］對(duì)美沙拉嗪聯(lián)合丹參注射液治療UC進(jìn)行研究，對(duì)照組給予美沙拉嗪口服，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予丹參注射液靜滴。結(jié)果顯示，觀察組黏液膿血便等癥狀臨床治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組（94.5%vs 80.0%，P＜0.05），炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8水平降低更為明顯（P＜0.05）。

3.3.3 抗炎配伍斂瘍生肌促進(jìn)黏膜愈合西藥抗炎，結(jié)合中藥保護(hù)腸黏膜，斂瘍生肌，修復(fù)腸絡(luò)損傷，常用中藥有白及、參三七、血竭、兒茶、生黃芪、白蘞、爐甘石、烏梅、地榆、訶子、赤石脂、石榴皮、五倍子、枯礬、黃柏和青黛等?？筛鶕?jù)藥物的特點(diǎn)分別采用中藥口服或灌腸給藥的方法，特別是中藥灌腸給藥，能發(fā)揮化學(xué)和物理作用的雙重效應(yīng)，快速的緩解臨床癥狀，促進(jìn)黏膜潰瘍的愈合。王教學(xué)等［28］研究發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪腸溶片口服聯(lián)合錫類散、黃連素及云南白藥保留灌腸治療（觀察組）與美沙拉嗪腸溶片常規(guī)治療（常規(guī)組）相比，黏膜組織改善總效率分別為96.9%和81.2%（P＜0.05），說明美沙拉嗪腸溶片口服聯(lián)合錫類散、黃連素及云南白藥保留灌腸能夠促進(jìn)黏膜愈合。

3.3.4 抗炎結(jié)合健脾益氣恢復(fù)腸道功能中醫(yī)認(rèn)為，脾氣虛弱為UC發(fā)病的根本原因之一，也是病情反復(fù)發(fā)作的病理基礎(chǔ)，健脾益氣是本病鞏固療效、防止復(fù)發(fā)的主要治法。UC病程纏綿，多成正虛邪戀之勢(shì)，此時(shí)健脾益氣、扶正固本是主要的治療原則。故以中藥健脾益氣為主，結(jié)合西藥抗炎，既利于維持緩解，防止本病復(fù)發(fā)，又能恢復(fù)腸道功能，改善營養(yǎng)狀況，從而達(dá)復(fù)運(yùn)化之職，杜生濕之源之功。常用黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥、黨參、芡實(shí)、炒薏苡仁等藥。鄒浩等［29］將脾胃氣虛型UC患者根據(jù)隨機(jī)分組原則分為治療組和對(duì)照組。治療組采用口服健脾益氣常用方劑參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪進(jìn)行治療，對(duì)照組口服美沙拉嗪。結(jié)果顯示：治療8周后2組患者黏液膿血便、腹瀉、腹痛等臨床癥狀均得到有效改善。2組患者治療有效率、疾病活動(dòng)指數(shù)DAI評(píng)分、炎癥指標(biāo)ESR、CRP水平、主要臨床癥狀消失時(shí)間比較，治療組改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明西藥抗炎結(jié)合中藥健脾益氣不僅可減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)可改善患者體質(zhì)，縮短疾病緩解的時(shí)間。

3.4 中西醫(yī)結(jié)合治療的給藥模式中西醫(yī)結(jié)合治療的給藥模式包括中西藥聯(lián)合口服、中藥口服結(jié)合西藥局部治療、西藥口服結(jié)合中藥灌腸、西藥局部治療結(jié)合中藥灌腸或者中藥與西藥聯(lián)合灌腸等。中藥聯(lián)合5-ASA的用藥方式是臨床最常用的中西醫(yī)結(jié)合的用藥模式。中藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可提高療效，減少抵抗和依賴，降低副作用。中藥聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可減毒增效，提高患者的依從性。

4 展 望

目前對(duì)UC的治療方法主要有西醫(yī)治療，中醫(yī)藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療；給藥途徑有靜脈，口服，局部（栓劑、保留灌腸）和口服聯(lián)合局部用藥等。中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)在于重視整體觀念，通過辨證施治，調(diào)整臟腑功能，袪除致病因素而達(dá)到治療目的。西藥作用機(jī)制明確，循證依據(jù)充分。兩者有機(jī)結(jié)合，有利于實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)和療效的提高。目前存在的主要問題是診療方案和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化，缺少高質(zhì)量符合循證醫(yī)學(xué)研究的臨床證據(jù)。今后值得深入研究的關(guān)鍵問題包括中西醫(yī)結(jié)合達(dá)標(biāo)治療的方法與策略、UC個(gè)體化治療方案的循征醫(yī)學(xué)依據(jù)、中藥對(duì)腸道免疫功能影響及網(wǎng)絡(luò)調(diào)控靶點(diǎn)和效應(yīng)物質(zhì)的研究、中藥對(duì)UC炎癥介質(zhì)的影響、中醫(yī)藥對(duì)腸黏膜屏障的保護(hù)和修復(fù)與腸道微生態(tài)的關(guān)系、中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)UC相關(guān)結(jié)直腸癌的研究等。相信通過多學(xué)科合作，基礎(chǔ)和臨床并重，臨床多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲觀察，對(duì)UC的研究必將取得更大的進(jìn)展。