隱源性肝硬化診治的臨床思維

尹昕茹，陳東風(fēng)

0 引 言

肝硬化是指發(fā)生在各種慢性肝病基礎(chǔ)上，以肝廣泛纖維化為特征的終末期肝病。隨著慢性肝病患病率的逐年增高，肝硬化的發(fā)生率亦不斷增長。盡管大部分肝硬化患者在肝功能代償時可無明顯臨床表現(xiàn)，然而每年5%～7%的患者可進展成為失代償期，58%的肝硬化代償期患者在10年后可進展成為失代償期［1］。同時，肝硬化的進展速度與肝硬化的病因及本身慢性肝病的疾病活動度存在一定關(guān)系，因此對于肝硬化臨床診治而言，首先需要明確病因。關(guān)于肝硬化的病因，最常見的包括病毒性肝炎（HBV和HCV）、酒精性肝病和自身免疫性肝病等［2］。對于部分通過采集病史、實驗室檢查、影像學(xué)甚至肝病理活檢等均不能明確病因的肝硬化，稱為隱源性肝硬化（cryptogenic cirrhosis，CC）。一項來自日本的臨床研究通過對1998-2016年期間肝硬化患者的病因進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CC所占比例為8.6%［3］。經(jīng)統(tǒng)計，CC的病因大多包括非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病及血管源性肝病等，臨床較難鑒別。但如今，隨著診治水平的提高及診治手段的多樣化，諸多原本被診斷為CC的患者最終得以明確病因。其中，CC診治手段和診治思維扮演著重要角色。

CC的臨床診治思維包括3個方面：疾病譜思維法、解剖學(xué)思維法（肝前性、肝性和肝后性）和宏觀微觀思維法。臨床一旦發(fā)現(xiàn)CC病例則應(yīng)立即啟動臨床診治思維模式，逐一排查病因，達到明確病因的目的。本文將針對CC的臨床診治思維分析總結(jié)“隱源”的臨床診斷與治療。

1 疾病譜思維法

Thuluvath等［4］通過對聯(lián)合器官共享網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫進行分析比對發(fā)現(xiàn)，2002-2016年診斷為非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH-LC）的患者從1%增加到16%，而CC的比例從8%下降到4%。提示NASH是CC的主要病因。與病毒性肝炎等其他原因所致肝硬化相比，NASH-LC患者多為女性，年齡大于60歲，常合并有代謝綜合征。研究發(fā)現(xiàn)在NASH-LC患者中，2型糖尿病的發(fā)生率為53%，肥胖發(fā)生率為65.3%［4］。由于發(fā)病早期肝功能儲備尚可，患者就診時多數(shù)為失代償期，并多以門靜脈高壓相關(guān)臨床表現(xiàn)如食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水等起病，預(yù)后相對不佳。因此針對肝硬化患者，如排除臨床常見病因，若患者有代謝綜合征的背景，則應(yīng)高度警惕NASH-LC的可能。筆者通過對大坪醫(yī)院2003至2013年的肝硬化患者病因進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，前10年NASH-LC占比僅為1.9%，而2012至2013年非酒精性脂肪肝肝硬化占比亦上升至3.2%，呈大幅度上升趨勢［5］。

由于目前尚無特異性血清學(xué)標志物以支持NASH-LC的診斷，瞬時彈力成像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于NASH的篩查。該技術(shù)受肝外因素干擾的可能性較?。ǜ顾案贡谥具^厚者除外），一般情況下可較好地評價肝脂肪變程度和肝纖維化狀態(tài)［6］。當(dāng)然，肝病理活檢仍然是NAFLD-LC診斷的金標準，亦是評估NASH和肝纖維化患者肝組織學(xué)變化的唯一標準。通過對大坪醫(yī)院所收治NASH-LC患者肝組織病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)有以下特點：①肝小葉結(jié)構(gòu)破壞少、小葉內(nèi)炎癥輕、偶見局灶性點狀壞死；②肝細胞索結(jié)構(gòu)清晰、肝細胞有腫脹和氣球樣變、肝細胞大泡性脂肪變性較單純性脂肪肝及NASH少；③匯管區(qū)偶有炎性細胞浸潤，但無膽管、血管損傷；④肝纖維化在早期多以肝細胞周圍纖維化為主，而后多見小葉內(nèi)纖維化，再生結(jié)節(jié)不完整，假小葉不典型［7］。同時部分NASH-LC患者肝病理僅表現(xiàn)為纖維化無假小葉形成，而此時的CT影像學(xué)卻已經(jīng)提示典型的肝硬化和突出的門靜脈高壓征象。因此推測NASH-LC的組織病理改變與臨床表現(xiàn)上存在以下特點：①病理征象滯后性；②病理改變和臨床征象分離；③門靜脈高壓較早出現(xiàn)并不一定是因為再生結(jié)節(jié)所致，而有可能是因為肝細胞脂質(zhì)沉積和肝細胞氣球樣變壓迫肝竇而致。綜上所述，對于CC患者，如合并有代謝綜合征的疾病背景，排除其他病因，肝組織活檢并未提示有典型假小葉，應(yīng)高度考慮NASH-LC的可能性。

NASH-LC的治療目標為控制肝硬化進展，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)和防治非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD）相關(guān)肝癌的發(fā)生。不僅如此，還必須綜合處理高血壓、高血脂、高血糖、高尿酸等代謝綜合征的臨床問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準任何用于NASH以及NASH-LC治療的有效藥物。正因如此，也有一系列針對不同靶點的新藥先后進入研發(fā)階段。這些藥物的研發(fā)有望為NASH-LC提供新的治療策略。

2 解剖學(xué)思維法

該法包括肝前性（血吸蟲性肝硬化）、肝性（肝竇阻塞綜合征）和肝后性（心源性、布加綜合征）。臨床上較常見的主要為肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）。HSOS又稱肝小靜脈閉塞癥（hepatic venular-occlusive disease，HVOD），是一種以肝竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致肝內(nèi)淤血、損傷和肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓為特征的肝血管性疾病，臨床表現(xiàn)主要為疼痛性肝腫大、黃疸及腹水形成等。攝入吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid，PA）與器官移植是引起HSOS的2大常見原因。在我國，服用“土三七”是導(dǎo)致吡咯生物堿相關(guān)HSOS（PA-HSOS）的主要原因。直至2017年，國內(nèi)報道PA-HSOS共407例，其中403例患者有“土三七”用藥史［8］。因此在診斷此類疾病時，追問既往用藥史尤為重要。

關(guān)于PA-HSOS的臨床特點包括：①有明確服用含PA植物用藥史；②短期起病，為痛性肝臟腫大及腹水；③肝功能尚可；④典型的增強CT或MRI表現(xiàn)為“地圖肝”；⑤實驗室檢查常常提示D-二聚體水平增高；⑥典型肝組織病理表現(xiàn)為肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血。

在治療上，對于所有疑診患者均應(yīng)停止服用含PA植物。盡早開始抗凝治療是急性期和亞急性期患者的首選治療方案。內(nèi)科治療效果不佳者可考慮行經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)和肝移植［9］。

3 宏觀微觀思維法

宏觀微觀思維法主要可應(yīng)用于遺傳代謝性肝病的診治。宏觀上，這些疾病多數(shù)為累及全身多器官功能，但以肝硬化及其并發(fā)癥如腹水、食管靜脈曲張破裂出血及黃疸等為突出臨床表現(xiàn)起病。微觀上，遺傳代謝性肝病是因染色體突變所導(dǎo)致的功能缺失而引起的肝硬化，包括膽紅素代謝障礙、脂質(zhì)代謝障礙、碳水化合物代謝障礙、氨基酸和蛋白質(zhì)及酶代謝異常以及金屬元素代謝障礙等。隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)的進步，遺傳代謝性肝病的診斷策略越來越多，亦使得其診斷率越來越高。肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）是發(fā)病率較高的一種遺傳代謝性肝病。

HLD又稱為Wilosn病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病［10］。其發(fā)病機制為ATP7B基因突變，導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失引起血清銅藍蛋白合成減少及排銅障礙，銅蓄積在體內(nèi)并在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起肝硬化、椎體外系及神經(jīng)精神癥狀、角膜K-F環(huán)等［11］。而肝和神經(jīng)系統(tǒng)是最易受累的器官?；颊吲R床主要表現(xiàn)肝和神經(jīng)精神癥狀2大方面。

肝功能方面，可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶增高、急或慢性肝炎、肝硬化等，甚至可迅速進展為急性肝衰竭。臨床表現(xiàn)為乏力納差、黃疸、腹脹、嗜睡等。研究發(fā)現(xiàn)，6%～12%急性肝衰竭患者由Wilosn病所致［12］。神經(jīng)系統(tǒng)方面，主要表現(xiàn)為震顫和肌張力障礙，22%～55%的Wilosn病患者會出現(xiàn)震顫，其特征性震顫為近端肢體的不規(guī)則抖動，振幅隨著持續(xù)時間的延長而增加。10%～65%的Wilosn病患者有肌張力障礙，即表現(xiàn)為發(fā)音障礙、構(gòu)音障礙、完全喪失言語和無法吞咽等，在疾病晚期也可能出現(xiàn)全身性肌張力障礙［13］。

其診斷標準主要包括：①血清銅藍蛋白減低，＜0.05 g/L是診斷Wilosn病的重要證據(jù)；②尿銅增加，正常人尿銅＜40 μg/d，而Wilosn病患者尿銅＞100 μg/d；③血清銅水平下降；④K-F環(huán)；⑤影像學(xué)檢查特別是腹部CT平掃期可見肝密度增高，呈細顆粒感改變；⑥基因診斷是診斷Wilosn病的金標準［13-14］。

Wilosn病一經(jīng)診斷則需終身治療。首先應(yīng)低銅飲食，每日食物中含銅量不應(yīng)＞1 mg，不宜進食動物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。藥物治療包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。

4 結(jié) 語

CC是臨床上常見的一類疾病。隨著臨床診治手段的不斷發(fā)展，其發(fā)病率越來越低，但仍有部分患者難以找到肝硬化病因。在CC的診治過程中，完善的臨床診治思維模式顯得尤為重要?；诒疚乃榻B的思維模式，靈活應(yīng)用現(xiàn)有的實驗室檢查及影像學(xué)檢查手段，逐一排查，可提高對于CC病因診斷率，繼而針對病因制定精準的治療方案，最終達到控制肝硬化進展、改善患者預(yù)后的目的。