降糖藥物對(duì)糖尿病合并心衰患者的影響

劉 霞，施青青，張麗紅

中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心，天津 300162

糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一是心力衰竭（heart failure，HF）[1，2]。DM 和動(dòng)脈硬化性心血管病合并HF 的患者死亡率明顯提高[3]。HF 患者如合并DM 會(huì)導(dǎo)致HF 惡化的風(fēng)險(xiǎn)提高2 倍以上[4]，其治療和生存質(zhì)量受到嚴(yán)重威脅[5，6]。目前美國(guó)FDA 發(fā)布的《降糖藥物臨床實(shí)驗(yàn)指南》要求干預(yù)的心血管重大不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）的風(fēng)險(xiǎn)主要集中在死亡、心梗（myocardial infarction，MI）或卒中[7]等方面，HF 并沒(méi)有在“指南”中提出，導(dǎo)致HF 患者經(jīng)常被排除在臨床實(shí)驗(yàn)之外，所以對(duì)于降糖藥物是否導(dǎo)致HF 風(fēng)險(xiǎn)增加的研究結(jié)果并不一致，有的甚至相互矛盾[8-12]。隨著新型降糖藥物的出現(xiàn)，有研究顯示，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑如沙格列汀和阿格列汀可能增加HF 住院的風(fēng)險(xiǎn)，但西格列汀則不會(huì)增加上述風(fēng)險(xiǎn)，此外鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2）抑制劑可以降低HF 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。這說(shuō)明研究降糖藥物加重或者減輕HF 的可能性對(duì)DM 合并HF 的患者至關(guān)重要[13]。為了給臨床提供用藥參考建議，筆者檢索了目前有關(guān)降糖藥物對(duì)于HF 安全性的臨床實(shí)驗(yàn)資料，綜述各類(lèi)降糖藥物對(duì)HF 的影響。

1 降糖藥物對(duì)HF 影響的臨床研究

1.1 二甲雙胍和磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌對(duì)HF 的影響

二甲雙胍具有多種作用機(jī)制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過(guò)提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過(guò)度的糖原異生，是治療2 型DM 的一線藥物，并且可以降低心血管重大風(fēng)險(xiǎn)[14]。但是目前并沒(méi)有專門(mén)評(píng)估二甲雙胍以及專門(mén)評(píng)估磺酰脲類(lèi)藥物在DM 合并HF患者中安全性的臨床實(shí)驗(yàn)。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性DM 實(shí)驗(yàn)研究表明，HF 合并新診斷DM 的患者，使用胰島素和磺酰脲藥物聯(lián)合飲食治療不會(huì)增加HF 風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.91；95%CI：0.54～1.52，P＞0.05）[15]；但也有研究結(jié)果顯示，與二甲雙胍[16]相比，磺酰脲藥物可能導(dǎo)致HF 患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，二甲雙胍和磺酰脲類(lèi)降糖藥物對(duì)于HF 的影響，目前并沒(méi)有準(zhǔn)確可靠的研究結(jié)論，但也沒(méi)有關(guān)于二甲雙胍增加HF 患者風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道，且由于二甲雙胍在臨床使用的時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)用人群極其廣泛，因此其安全性還是值得肯定的。

1.2 噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑藥對(duì)HF 的影響

噻唑烷二酮類(lèi)（thiazolidinediones，TZD）降糖藥物通過(guò)改善胰島素敏感性，控制血糖水平。代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。早在2007年就有一項(xiàng)Meta 分析表明[17]，羅格列酮會(huì)增加DM 患者心肌梗死（MI）的風(fēng)險(xiǎn)（OR：1.43；95%CI：1.03～1.98，P＜0.001），并顯示出死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)（OR：1.64；95%CI：0.98～2.64，P＜0.001），導(dǎo)致羅格列酮的臨床應(yīng)用受到很大限制。但后續(xù)分析表明，使用羅格列酮并沒(méi)有增加MI 風(fēng)險(xiǎn)[18]，但會(huì)提高患者HF 風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)224 例DM 合并HF 患者進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羅格列酮會(huì)增加患者新發(fā)外周水腫的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已存在外周水腫的患者有加重的風(fēng)險(xiǎn)；還會(huì)增加患者對(duì)抗心衰藥物的使用[18]。另有研究顯示，使用羅格列酮作為降糖藥物治療的患者，其對(duì)HF 的致死性和非致死性風(fēng)險(xiǎn)增加了1 倍（羅格列酮組為2.7%，對(duì)照組為1.3%；HR：2.1；95%CI：1.35～3.27，P＜0.001）[19]。61 例使用羅格列酮治療的DM 合并HF 患者，有4 例在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中因?yàn)閲?yán)重HF 死亡，30%的存活患者在隨訪中死亡。對(duì)吡格列酮的大型前瞻性試驗(yàn)顯示，吡格列酮會(huì)導(dǎo)致HF 患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加（6% vs.4%；P=0.007）[20]。研究結(jié)果表明，TZD 類(lèi)降糖藥物對(duì)HF 具有十分嚴(yán)重的影響[21]，尤其在有充血性HF 體征和HF 等級(jí)為Ⅲ～Ⅳ的DM 患者中應(yīng)禁止使用TZD 類(lèi)降糖藥物[22，23]。

1.3 胰島素對(duì)HF 的影響

胰島素具有十分良好的降糖效果，只要控制好注射劑量，其副作用相對(duì)較少，隨著胰島素各類(lèi)新劑型的出現(xiàn)，極大地方便了胰島素的臨床應(yīng)用，因此胰島素在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但是，專門(mén)針對(duì)胰島素對(duì)HF 患者安全性的臨床實(shí)驗(yàn)資料很少。一項(xiàng)對(duì)12 537 例HF 患者的血糖異常臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用胰島素（甘精胰島素）治療與使用安慰劑治療[24]，兩者對(duì)HF 影響和風(fēng)險(xiǎn)上沒(méi)有顯著性差異（HR：0.9；95%CI：0.77～1.05，P＞0.05）。該研究結(jié)果表明，胰島素治療不會(huì)增加HF 不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于該類(lèi)研究資料較少，因此推薦HF 患者對(duì)胰島素應(yīng)謹(jǐn)慎使用[25]，還需要大型隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)胰島素對(duì)HF 患者的安全性。

1.4 DDP-4 抑制劑類(lèi)降糖藥對(duì)HF 的影響

DDP-4 抑制劑，是一類(lèi)治療2 型DM 的藥物，該類(lèi)藥物能夠抑制胰高血糖素樣多肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1 和GIP 的水平，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖值，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的DDP-4 抑制劑主要有沙格列汀、阿格列汀、維格列汀和西格列汀等。在492 名患者參與的評(píng)估沙格列汀安全有效的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[26]，沙格列汀會(huì)提高HF 患者的住院風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.27；95%CI：1.07～1.51，P＜0.000 1）。對(duì)5 380名患者關(guān)于阿格列汀的臨床研究發(fā)現(xiàn)[27]，阿格列汀對(duì)HF 患者心血管死亡及住院復(fù)發(fā)事件無(wú)明顯影響（HR：1.00；95%CI：0.82～1.21，P＞0.05），但是對(duì)于沒(méi)有患HF 的患者，阿格列汀會(huì)顯著提高患者發(fā)生HF 的風(fēng)險(xiǎn)（阿格列汀為2.2%，對(duì)照組為1.3%；HR：1.76；95%CI：1.07～2.90，P＜0.000 1）。對(duì)14 671名2 型DM 合并急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行西格列汀[28]治療，發(fā)現(xiàn)西格列汀對(duì)HF 患者的住院率無(wú)明顯影響（HR：1.00；95%CI：0.83～1.20，P＞0.05）。綜合各臨床研究結(jié)果，目前普遍認(rèn)為，DPP-4 抑制劑類(lèi)降糖藥物在DM 合并HF 患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。由臨床研究結(jié)果顯示，在DM 合并HF 患者中，使用西格列汀不會(huì)提高HF 風(fēng)險(xiǎn)，因此可推薦使用西格列汀。

1.5 GLP-1 受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥對(duì)HF 的影響

GLP-1 是由腸道L 細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，通過(guò)以葡萄糖依賴方式作用于胰島β 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的表達(dá)，增加胰島素的生物合成和分泌；刺激β 細(xì)胞的增殖和分化，降低β 細(xì)胞凋亡，增加胰島β 細(xì)胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃內(nèi)容物排空等，有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。主要藥物有利西拉肽、利拉魯肽、索馬魯肽和艾塞那肽等。針對(duì)利西拉肽[22]的安全性臨床研究顯示，利西拉肽不會(huì)降低心肌梗死合并2 型DM 患者M(jìn)ACE 的風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.02；95%CI：0.89～1.17，P＞0.05），對(duì)HF 患者住院風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯影響（HR：0.96；95%CI：0.75～1.23，P＞0.05），對(duì)未患HF 的患者也不會(huì)增加導(dǎo)致HF 的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)3 297 名DM 患者開(kāi)展的索馬魯肽[29]安全性實(shí)驗(yàn)研究顯示，索馬魯肽不會(huì)顯著增加HF 事件的風(fēng)險(xiǎn)（索馬魯肽組為3.6%，對(duì)照組為3.3%；HR：1.11；95%CI：0.77～1.61，P＞0.05）。針對(duì)艾塞那肽心血管安全性實(shí)驗(yàn)顯示，艾塞那肽在DM 高危人群中的MACE 預(yù)后沒(méi)有顯著影響（HR：0.91；95%CI：0.83～1.00，P＞0.05），也不會(huì)顯著增加HF 的風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.94；95%CI：0.78～1.13，P＞0.05）。利拉魯肽對(duì)HF 的影響目前尚存爭(zhēng)議，結(jié)果有差異。對(duì)9 340 名心血管疾病合并DM 患者開(kāi)展的利拉魯肽安全性實(shí)驗(yàn)顯示，利拉魯肽[30]可降低非致死性MI 和非致死性腦卒中等主要MACE 結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.87；95%CI：0.78～0.97，P＜0.000 1），使由心血管風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的死亡率下降22%（HR：0.78；95%CI：0.66～0.93，P＜0.000 1），對(duì)于HF 患者的影響只是相比對(duì)照組的住院人數(shù)少、但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（利拉魯肽組為218 例，4.7%，對(duì)照組為248 例，5.3%；HR：0.87；95%CI：0.73～1.05，P＞0.05）。300 例DM 合并HF（左室射血分?jǐn)?shù)＜40%）的患者，給予利拉魯肽治療，結(jié)果顯示，利拉魯肽導(dǎo)致HF 的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高（47% vs.34%；HR：1.54；95%CI：0.97～2.46，P＜0.001），這可能與HF 患者對(duì)GLP-1 受體激動(dòng)劑反應(yīng)的個(gè)體差異有關(guān)，因此利拉魯肽對(duì)HF 的安全性還需要作進(jìn)一步的研究。針對(duì)GLP-1 受體激動(dòng)劑的安全性開(kāi)展的臨床研究較少，在臨床使用時(shí)還是應(yīng)該小心謹(jǐn)慎。

1.6 SGLT-2 抑制劑類(lèi)降糖藥對(duì)HF 的影響

SGLT-2 通過(guò)抑制腎近曲小管葡萄糖重吸收起到降糖作用。目前臨床應(yīng)用的主要藥物有恩格列凈、卡格列凈等。對(duì)7 020 名2 型DM 患者開(kāi)展的恩格列凈[31]安全性試驗(yàn)顯示，恩格列凈降低了原發(fā)性MACE 終點(diǎn)（10.5% vs.12.1%；HR：0.86；95%CI：0.74～0.99，P＜0.000 1），而且恩格列凈降低了HF入院的風(fēng)險(xiǎn)（2.7% vs.4.1%；HR：0.65；95%CI：0.50～0.85，P＜0.000 1），HF 患者的住院率顯著降低（10.4% vs.12.3%；HR：0.75；95%CI：0.48～1.19，P＜0.000 1），與HF 相關(guān)的不良事件如水腫等顯著降低。對(duì)10 142 名2 型DM 和高心血管病風(fēng)險(xiǎn)患者開(kāi)展的卡格列凈[31]評(píng)估研究顯示，患者由于心血管疾病導(dǎo)致的死亡、非致命性MI 或非致死性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（2.69% vs.3.15%；HR：0.86；95%CI：0.75～0.97，P＜0.001）；與HF 相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（5.5% vs.8.7%；HR：0.67；95%CI：0.52～0.87，P＜0.001）。目前認(rèn)為，SGLT-2 抑制劑對(duì)HF的影響可能是通過(guò)降低糖的攝取，降低血漿晶體滲透壓，降低血容量產(chǎn)生的，從而改善了心臟負(fù)荷。

2 討論

目前用于DM 合并HF 患者的最佳血糖治療藥物并沒(méi)有明確的指導(dǎo)，治療“指南”建議將HF 患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低到＜7%（Ⅱa 級(jí)，A 類(lèi)證據(jù)）。鑒于HF 作為DM 并發(fā)癥出現(xiàn)越來(lái)越多，而且DM 合并HF 患者預(yù)后較差，對(duì)這類(lèi)疾病治療的重要性愈加得到關(guān)注。美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）的HF 功能等級(jí)分類(lèi)Ⅱ至Ⅲ級(jí)和收縮/舒張功能障礙作為臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)之一，但是HF 癥狀更嚴(yán)重的患者，比如NYHA 功能等級(jí)Ⅲ至Ⅳ級(jí)的患者被排除在外。現(xiàn)有的臨床資料歸納，雖然沒(méi)有專門(mén)針對(duì)二甲雙胍調(diào)查在DM 合并HF 患者中的安全性，但是由于二甲雙胍在臨床使用的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)以及應(yīng)用的廣泛性，是其他藥物無(wú)可替代的，而且目前沒(méi)有資料報(bào)道二甲雙胍會(huì)提高HF 風(fēng)險(xiǎn)，因此通常推薦使用二甲雙胍作為一線藥物。SGLT-2 抑制劑雖然在已有的臨床研究中顯示可能降低MACE 和HF 的風(fēng)險(xiǎn)，但仍需更多的臨床研究來(lái)確認(rèn)其安全性，因此通常將該類(lèi)藥物作為二線藥物。探討SGLT-2 抑制劑在HF 患者中的作用是很有前景和應(yīng)用價(jià)值的。雖然二甲雙胍被推薦為一線藥物，但由于缺乏明確的降低死亡率的信息，未來(lái)的研究如評(píng)估SGLT-2 抑制劑作為潛在的一線治療藥物，將具有很大的應(yīng)用價(jià)值。