復方甘草酸苷致假性醛固酮癥并發(fā)心肌損傷的藥學監(jiān)護*

許靜 ，陳杰，羅子玲

(1.南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院藥劑科，廣州 510091；2.中山大學附屬第一醫(yī)院藥學部，廣州 510080；3.南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部，廣州 510630)

國內(nèi)多部肝病相關(guān)專家共識將甘草酸制劑作為抗炎保肝治療的一線推薦藥物之一，可單獨或與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用于肝功能異常的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者[1-3]。該類藥物臨床常見不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低血鉀、高血鈉、高血壓和水鈉潴留導致的水腫、橫紋肌溶解等[2]。假性醛固酮癥并心肌損傷筆者尚未見報道。筆者介紹1例臨床藥師全程參與治療的因長期服用復方甘草酸苷，出現(xiàn)致假性醛固酮增多癥并心肌損傷病例，以提高臨床醫(yī)生對合理使用甘草制劑的認識。

1 病例概況

患者，男，51歲，體質(zhì)量67 kg，身高173 cm。因體檢發(fā)現(xiàn)心電圖、心肌酶異常2個月，無胸痛、胸悶，無心前區(qū)不適，無惡心、嘔吐，2017年8月于廣東省東莞市當?shù)蒯t(yī)院就診，復查B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)158.7 pg·mL-1，高敏肌鈣蛋白T 41.82 pg·mL-1，血鉀2.02 mmol·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)140 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)133 U·L-1，肌酸激酶(CK)1343 U·L-1，肌酸激酶MB同工酶(creatine kinase MB isoenzyme，CKMB)102 U·L-1，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)563 U·L-1，羥丁酸脫氫酶471 U·L-1。心電圖：竇性心律；ST-T段改變。當?shù)蒯t(yī)院經(jīng)過降壓、利尿、護肝等對癥處理(具體用藥不詳)，復查上述指標無明顯改善，而入我院心內(nèi)科治療。發(fā)病以來，飲食正常，小便少，大便無異常，體質(zhì)量增加3 kg。既往高血壓病史5年余，規(guī)律服用苯磺酸左旋氨氯地平片 5 mg，每天1次；酒石酸美托洛爾控釋片 25 mg，每晚1次，近10個月血壓控制欠佳。糖尿病病史10年余，口服鹽酸二甲雙胍片 0.5 g，每天3次，格列齊特80 mg，每天1次，近期未監(jiān)測血糖。丙型肝炎病史10余年，2016年8月28日肝功能提示ALT 211.3 U·L-1，AST 118.6 U·L-1。每天規(guī)律服用復方甘草酸苷膠囊 2粒，每天3次，定期復查肝功能仍為ALT 133.0～198.0 U·L-1，AST 140.0～178.0 U·L-1。體檢：體溫36.6 ℃，心率78次·min-1，呼吸頻次18次·min-1，血壓150/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮膚輕度黃染，心界稍偏大，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。肝肋下未及，左側(cè)肋下3 cm可觸及脾下緣，質(zhì)地硬，雙下肢中度水腫。四肢肌張力、肌力正常，其他無特殊。診斷：急性冠脈綜合征？高血壓病3級 很高危組；低鉀血癥；肝功能異常；2型糖尿??；丙型肝炎。患者入院完善各項檢查，入院后急查電解質(zhì)：鉀1.82 mmol·L-1，鈣2.01 mmol·L-1，葡萄糖13.66 mmol·L-1，ALT 186 U·L-1，AST 90 U·L-1，白蛋白32.3 g·L-1，球蛋白36.6 g·L-1，總膽紅素32.3 μmol·L-1，直接膽紅素15.7 μmol·L-1，間接膽紅素16.6 μmol·L-1，肌酸激酶835 U·L-1，肌酸激酶同工酶65 U·L-1，乳酸脫氫酶424 U·L-1，羥丁酸脫氫酶347 U·L-1，腎小球濾過率95.66 mL·min-1。肌紅蛋白168.5 ng·mL-1。纖維蛋白原含量1.40 g·L-1，凝血酶原時間活動度 68.4%，D-二聚體1647 μg·L-1。血常規(guī)：紅細胞3.99×1012·L-1，血紅蛋白125 g·L-1，血小板82×109·L-1，紅細胞壓積 0.360。動脈血氣分析提示，酸堿度 7.517，氧分壓 8.49 kPa，二氧化碳總量70.4 mmol·L-1，實際碳酸氫根36.0 mmol·L-1，標準碳酸氫根35.2 mmol·L-1，血漿剩余堿EE(B) 11.5 mmoL·L-1。尿微量白蛋白 96 mg·L-1，尿肌酐1.654 mmol·L-1，尿微量白蛋白/肌酐58.04 mg·mmoL-1。游離甲狀腺素22.19 pmoL·L-1，促甲狀腺素6.19 μU·mL-1，抗甲狀腺過氧化物酶抗體136.5 U·mL-1，糖類抗原199為90.55 U·mL-1，血清透明質(zhì)酸414.3 ng·mL-1，Ⅲ型前膠原N端肽94.82 ng·mL-1，Ⅳ型膠原97.09 ng·mL-1。糖化血紅蛋白6.3%，乙肝表面抗體48.93 mU·mL-1，乙肝核心抗體0.409DR U·mL-1，丙型肝炎抗體 42.92 SCO。8 h尿微量白蛋白排泄率為43.75 μg·min-1。動態(tài)心電圖提示：ST段改變。心臟彩超示：左房擴大，室間隔增厚，左室舒張順應(yīng)性降低。胸部X線片未見明顯異常。腹部彩超及上腹CT均提示：肝硬化，脾大，腹水，門脈高壓。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

入院后給予氯化鉀注射液靜脈滴注，根據(jù)尿量及血鉀水平調(diào)整日劑量；給予氨氯地平 10 mg口服，每天1次，琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，每天1次；門冬胰島素4 U(后調(diào)整為6 U)三餐前皮下注射+甘精胰島素6 U每晚皮下注射(三餐后及早餐前監(jiān)測血糖)降糖。入院第2天行高血壓3項檢查，提示：腎素活性 1.54 ng·mL-1，血管緊張素Ⅱ 57.85 pg·mL-1，醛固酮153.94 pg·mL-1。該患者嚴重低鉀血癥、血糖、血壓控制不佳，原因不清楚，入院后立即組織心內(nèi)科、消化內(nèi)科、臨床藥師會診。會診考慮醛固酮增多癥，原因不明。臨床藥師詳細追問患者用藥史，結(jié)合病情特點仔細分析，認為是復方甘草酸苷藥物不良反應(yīng) ，醫(yī)生接受了意見，立即停用復方甘草酸苷膠囊，并給予護肝藥物：多烯磷酯酰膽堿膠囊 2粒，每天2次，口服。第6天血壓平穩(wěn)后，轉(zhuǎn)至消化內(nèi)科繼續(xù)抗丙肝治療，同時給予還原型谷胱甘肽 1.2 g，每天1次，靜脈滴注保護肝功能，繼續(xù)補鉀糾正電解質(zhì)紊亂、控制血糖、抑酸及補液、營養(yǎng)等治療。第8天復查各項指標：鉀 3.53 mmoL·L-1，CK 134 U·L-1、尿素2.40 mmoL·L-1，尿素/肌酐28.57，葡萄糖8.18 mmoL·L-1。第13天復查腹部彩超：未見腹腔積液。第15天復查上腹部增強CT：與前片(第3天)對比：腹腔積液較前明顯減少。丙型肝炎病毒基因分型：HC1b型，丙型肝炎病毒RNA 4.74×106U·mL-1，告知患者丙型肝炎治療方案，患者自行外購藥物抗病毒治療丙型肝炎。第22天患者無訴不適，病情好轉(zhuǎn)，帶藥出院。出院后2周于消化內(nèi)科門診及藥學門診復診，測血壓125/73 mmHg；復查：鉀4.33 mmol·L-1，鈣2.20 mmol·L-1，葡萄糖10.53 mmol·L-1，ALT 14 U·L-1，AST 23 U·L-1，白蛋白39.8 g·L-1，球蛋白36.6 g·L-1，總膽紅素27 μmol·L-1，直接膽紅素11.5 μmol·L-1，間接膽紅素15.5 μmol·L-1。腎素活性0.03 ng·mL-1，血管緊張素Ⅱ 79.45 pg·mL-1，醛固酮108.1 pg·mL-1。再隨訪2次，AST 23 U·L-1，恢復正常。

3 討論

3.1不良反應(yīng)的因果關(guān)系分析 甘草酸也被稱為甘草甜素和甘草酸苷，是復方甘草酸苷片的主要成分，具有類鹽皮質(zhì)激素的作用。用于臨床的甘草酸制劑主要有甘草酸單銨(甘草甜素)、復方甘草酸苷、甘草酸二銨、甘草酸二銨脂質(zhì)體及異甘草酸鎂等[4]。長期服用易出現(xiàn)類似原發(fā)性醛固酮增多癥的綜合征，表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒和低血漿腎素活性，其主要特征就是血漿醛固酮濃度降低[5-6]。PENNINKILAMPIR等[7]薈萃分析，發(fā)現(xiàn)甘草和含有甘草酸的產(chǎn)品可導致收縮壓和舒張壓升高，血漿鉀、血漿腎素活性和血漿醛固酮的抑制。雖然對血壓正常的健康人群而言，血壓和血鉀濃度的變化可能不足以產(chǎn)生危害，但對于那些有系統(tǒng)性高血壓或心臟或腎臟功能受損的人群具有重要意義。筆者記錄的患者因丙型肝炎病史10余年，近兩年規(guī)律服用復方甘草酸苷膠囊2粒，每天3次改善肝功能，入院時表現(xiàn)為低鉀血癥、高血壓，下肢中度水腫，心肌酶、CK、CKMB及心電圖異常，動脈血酸堿度 7.517，標準碳酸氫根 35.2 mmol·L-1，考慮醛固酮增多癥。進一步分析用藥史及既往病史，建議需鑒別原發(fā)性醛固酮增多癥與假性醛固酮增多癥，進一步檢測血漿醛固酮水平、腎素活性，停用復方甘草酸苷膠囊，靜脈補鉀并監(jiān)測尿量、血鉀及心電監(jiān)護。治療后血鉀、腎素活性及醛固酮水平均恢復正常水平、血壓控制可。臨床表現(xiàn)與用藥存在時間相關(guān)性，且停藥、補鉀、給予螺內(nèi)酯治療后癥狀好轉(zhuǎn)，明確為復方甘草酸苷膠囊相關(guān)藥物不良反應(yīng)。

3.2甘草酸苷致假性醛固酮增高的機制 醛固酮是由腎上腺球狀帶合成的重要的鹽皮質(zhì)激素，其主要功能為調(diào)節(jié)電解質(zhì)的代謝，減少鈉的排出，增加鉀的排泄，保持細胞外液容量穩(wěn)定。其生理效應(yīng)主要通過激活鹽皮質(zhì)激素受體而實現(xiàn)。鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)即醛固酮受體，在遠端腎小管單位、心臟、血管、腦等組織有較高水平表達。腎臟是肝外進行皮質(zhì)醇代謝滅活的主要器官，表達相關(guān)酶類，尤其是11-β 羥類固醇脫氫酶(11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)。目前已知11β-HSD有兩種同工酶，1型11β-HSD主要在肝臟表達；2 型11-β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD2)在腎臟、結(jié)腸和唾液腺與鹽皮質(zhì)激素受體共同表達。皮質(zhì)醇和醛固酮一樣，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。而腎臟11β-HSD2的作用是將皮質(zhì)醇滅活為皮質(zhì)素(可的松，一種不與皮質(zhì)醇受體或集合小管糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的化合物)，使體內(nèi)的醛固酮可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮正常的生理效應(yīng)——潴鈉排鉀。如果11β-HSD2基因發(fā)生突變，則皮質(zhì)醇可激活MR而引起鹽皮質(zhì)激素過多的臨床表現(xiàn)，故又稱為假性醛固酮增多癥，如Liddle綜合征、表觀鹽皮質(zhì)激素過多綜合征(apparentmineralocortixoidexcss，AME)，前者對醛固酮受體拮抗劑治療無反應(yīng)，而后者給予低鹽飲食和醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可改善癥狀。外源性藥物(如甘草、甘草次酸)等可引起獲得性11β-HSD2功能缺陷，引起類似AME的表現(xiàn)。有研究認為在原發(fā)性高血壓患者中，11β-羥甾體脫氫酶2型對抑制因子的敏感性可能會增加；對這些抑制因子敏感度較高的個體，使其發(fā)生假性酮固酮增多癥的風險可能會大大增加[8]。這可能有助于解釋該患者的疾病過程長期服用甘草酸類制劑，近1年來因血壓控制不佳，合并出現(xiàn)血漿鉀水平下降，下肢中度水腫，以至出現(xiàn)假性醛固酮增高臨床癥狀。隨著患者血壓水平逐漸平衡，血鉀水平也逐漸恢復正常。

3.3甘草酸苷致心肌損傷的機制 甘草或甘草酸苷致心電圖異常或心肌損傷較少報道，且機制尚不明確。在已有的報道中，多考慮與長期低鉀相關(guān)[9-12]。結(jié)合該例患者病情，服用復方甘草酸苷期間出現(xiàn)心肌損傷，可能與以下幾方面原因有關(guān)。首先，長期用藥致血糖、血壓控制不佳均可對心肌造成損傷；其次，長期用藥致嚴重的低鉀血癥，引起的線粒體損傷、鈣超載以及細胞間失耦聯(lián)的彌散，導致心肌壞死；再次，低鉀血癥還導致冠脈痙攣，即心肌細胞急性缺血缺氧所致的壞死[13]；最后，醛固酮水平增高，可通過作用于心肌細胞促進心肌細胞凋亡、纖維母細胞增殖及膠原堆積、血管重構(gòu)、促進炎性反應(yīng)等多種機制導致心肌損傷，醛固酮受體拮抗劑可抑制這一損傷效應(yīng)[14]。該患者服用復方甘草酸苷膠囊近20周(含甘草酸苷150 mg·d-1)，出現(xiàn)了血清肌紅蛋白、CK、AST、ALT、LDH大幅升高，心電圖提示ST異常，高敏肌鈣蛋白T升高，但未訴胸悶、胸痛。入院后僅停用甘草酸苷、大量補鉀，并給予醛固酮受體拮抗劑治療后，第8天隨著血鉀、CK等恢復至參考范圍(其他指標未進一步復查)，出院后2次隨訪后AST、ALT也恢復至正常，提示患者合并心肌損傷。

3.4防治及建議 長期攝入甘草可能誘發(fā)類似原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床癥狀，主要表現(xiàn)血鉀降低、血壓升高、醛固酮水平和血漿腎素活性較低等[15]。一般來說，癥狀的發(fā)作和嚴重程度被認為與甘草的使用期限、劑量和個人易感性有關(guān)[6，16]，老年人、婦女、心血管疾病和腎損傷者易發(fā)生此癥[17-18]。對于健康人群連續(xù)8周，攝入甘草酸1～2 mg·kg-1·d-1未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，而當攝入甘草酸4 mg·kg-1·d-1時血漿腎素活性和血清醛固酮水平均下降[4]。臨床不良反應(yīng)多出現(xiàn)于用藥后1～2周，亦可出現(xiàn)于用藥4周以后[15]。劉然等[19]報道1例服用復方甘草酸苷的銀屑病患者，當每天劑量由225 mg增至450 mg，1個月后出現(xiàn)假性醛固酮增多癥；多數(shù)臨床癥狀較輕，表現(xiàn)為低鉀血癥、乏力、水腫、血壓升高等，少數(shù)患者可出現(xiàn)心電圖異常[9，17]、心肌酶異常等橫紋肌溶解[20]；停藥后給予大劑量補鉀1周后臨床癥狀多可緩解[21-22]，未能及時停用藥物可能延長病程[18]。世界衛(wèi)生組織建議，對大多數(shù)成人而言，即使每天攝入復方甘草酸苷100 mg也不大可能造成不利影響，但對于高敏人群，即使攝入量略低也可能產(chǎn)生影響[4]。對長期使用護肝藥物的高血壓患者，尤其在懷疑是繼發(fā)性原因的情況下，詳細采集病史、用藥史，甚至飲食習慣，可及時發(fā)現(xiàn)和有效處理甘草制劑所致不良反應(yīng)，防止嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。明確診斷后立即停用相關(guān)制劑，并補鉀治療，可以有效控制病情。如果停用甘草酸制劑后高血壓和低鉀血癥持續(xù)存在，可以使用醛固酮受體拮抗劑(如螺內(nèi)酯)或其他保鉀利尿劑(如阿米洛利)[23]。血鉀水平低于3.0 mmol·L-1的患者應(yīng)行心臟監(jiān)護和靜脈補鉀，以免發(fā)生心律失常。還需注意甘草引起的橫紋肌溶解、高血壓腦病、血小板減少[24]等嚴重的罕見并發(fā)癥。因甘草次酸可持續(xù)抑制11β-HSD2達2～4周，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能被抑制長達3個月[25]。因此，對于病情緩解的患者(尤其是在最初幾周)仍需密切監(jiān)測血壓和電解質(zhì)。

綜上所述，病毒性肝炎患者需長期藥物治療，并根據(jù)肝功能情況常需聯(lián)合使用護肝藥，甘草酸制劑是當前肝病領(lǐng)域抗炎保肝的一線藥物之一[26]。高齡、并發(fā)原發(fā)性高血壓病、心臟或腎臟功能受損、同時使用袢利尿劑等均可能增加此類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。在此病例中，臨床藥師全程參與患者藥物不良反應(yīng)鑒別及藥物治療方案的制定，并進行合理的藥學監(jiān)護及出院后隨訪，既有助于患者原發(fā)疾病的治療，又可有效預防或及時發(fā)現(xiàn)藥物所致不良反應(yīng)，充分體現(xiàn)臨床藥師在慢病患者用藥管理中的價值。