虞堅爾教授辨治小兒重度膽汁淤積性黃疸經(jīng)驗*

蔣沈華，白 莉，李利清，樸 香，武明云，虞堅爾

（上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)兒科研究所，上海 200071）

虞堅爾教授，博士生導師，首批全國中醫(yī)藥傳承博士后導師，第五批、第六批全國老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，上海市名中醫(yī)，海派中醫(yī)徐氏兒科第四代傳人，師承上海市名中醫(yī)朱瑞群教授。虞教授從事中醫(yī)科研、教學、臨床工作40余年，精于中醫(yī)兒科診療，經(jīng)驗豐富，療效顯著。筆者跟師隨診1年余，診治多例重度膽汁淤積性黃疸患兒。

1 膽汁淤積性黃疸概況

1.1 膽汁淤積性黃疸背景 膽汁淤積性黃疸是我國嬰幼兒的常見病之一，國外文獻報道活產(chǎn)嬰兒發(fā)生率為 1 ∶5 000～1 ∶2 500[1]，國內對此病的流行病學調查尚缺乏，但普遍認為其發(fā)病率高于西方國家。根據(jù)發(fā)生的部位可將其分為肝內和肝外膽汁淤積兩大類[2]，而肝內膽汁淤積的主要病因有[3]：肝細胞原因、小管膜改變、膽汁轉運蛋白的遺傳缺陷、小管/導管性管腔阻塞、膽管缺失。臨床常見結合膽紅素升高、黃疸、皮膚瘙癢及肝臟腫大等[4]。

1.2 膽汁淤積性黃疸的治療 針對病因和病癥的治療是最為首要的治療方法。有關膽汁淤積傳統(tǒng)治療藥物有熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸、激素等。新型療法包括反式維甲酸（ATRA）、膽汁酸受體（FXR）、過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPAR）等。ATRA可以有效減輕肝內炎癥、纖維化、膽管增生和膽汁酸含量[5]。臨床研究顯示，ATRA聯(lián)合UDCA可改善原發(fā)性硬化性膽管炎丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和補體水平[6]。FXR的激活可清除增加的膽汁酸以及減少肝臟和腸道膽汁酸的重吸收[7]。如FXR激動劑奧貝膽酸可顯著降低原發(fā)性膽汁性肝硬化患者堿性磷酸酶（ALP）、C 反應蛋白（CRP）、白介素-12（IL-12）、免疫球蛋白（Ig）A、IgG 和總膽紅素（TBIL）水平，減少高密度脂蛋白和甘油三酯的產(chǎn)生，并改善肝功能、肝細胞損傷和膽汁淤積癥狀[8]。PPARα作為核轉錄因子可以通過刺激多藥耐藥蛋白3的產(chǎn)生，減輕炎癥并促進膽汁酸排泄[9]。成纖維細胞生長因子19是一種腸內激素，可下調7α-羥化酶來抑制膽汁酸的合成[10]。去甲脫氧膽酸是一種新型藥物，與UDCA相比，他沒有亞甲基[11]，這種缺失的亞甲基可以通過肝膽管分流術的方法，從膽管細胞中被動吸收去甲脫氧膽酸[12]。對于一些無法手術治療的重癥患兒，轉而尋求中醫(yī)治療?，F(xiàn)將虞教授治療膽汁淤積性患兒的二則驗案整理介紹如下。

2 病案實錄

2.1 陰黃 吳某，男，7月。初診日期：2019年4月9日。主訴：皮膚、尿色變黃，納差7月。病史：家長訴患兒系第2胎，第2產(chǎn)，足月剖產(chǎn)，生后2d無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黃染，無發(fā)熱，于家附近醫(yī)院就診，該院診斷為膽汁淤積性黃疸，予基礎治療，病情反反復復，未見好轉。2019年4月，患兒病情加重，伴發(fā)熱，于某西醫(yī)院就診，實驗室檢查：血常規(guī)：肺炎支原體IgM（-），CRP 19 mg/L↑，血紅蛋白（HB）81 g/L↓，淋巴細胞百分比（LYMPH%）43.4%↓，中性粒細胞百分比（NEUT%）43.7%↑，血小板（PLT）134×109/L：白細胞（WBC）7.9×109/L；生化：白蛋白（ALB）23.10 g/L↓，ALT 228.80 IU/L↑，谷草轉氨酶（AST）452.80 IU/L↑，直接膽紅素（DBIL）206.60 μmol/L↑，TBIL 250.00 μmol/L↑；真菌葡聚糖64.5 pg/mL；內毒素（LPS）＜0.01 EU/mL；肝篩：HBsAg（陰性）：抗-HBs（陽性）：丙肝抗體（陰性）；尿常規(guī)：正常；輔助檢查：腹部B超報告：肝腫大，質地差：肝門區(qū)淋巴結腫大，脾下極腹側實質占位（副脾可能）。雙腎增大，腹水少至中等量。門靜脈系統(tǒng)彩色多普勒超聲測定：肝靜脈中支彩色多普勒頻譜呈單相波，建議隨訪。入院后予告病危，先后予美羅培南、頭孢唑肟鈉抗感染，美能保肝，白蛋白糾正低蛋白血癥，維生素K1口服。患兒有膽汁淤積基礎疾病，病情復雜、肝臟病理炎癥及纖維化較重，且病程中反復發(fā)熱，控制欠佳，予肝病科及感染科會診，建議進一步檢查EB病毒抗體及脫氧核糖核酸（DNA）、血涂片、鐵蛋白，隨訪肝功能、血脂、凝血功能等，家屬表示拒絕，為尋求中醫(yī)治療，故來就診?，F(xiàn)癥：患兒皮膚、鞏膜重度黃染，色晦暗，無發(fā)熱，納差，尿色黃，大便色黃，質稀，無粘液。查體：神志清，精神軟，發(fā)稀囟平，面色鞏膜臉身皮膚黃染色暗，雙肺呼吸音粗，未及明顯干濕啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹稍膨隆，觸軟，腹壁靜脈無顯露，未見胃腸型及蠕動波，移動性濁音陽性，腸鳴音正常，舌苔垢黑，質紅，指紋淡紅。

西醫(yī)診斷：膽汁淤積性黃疸；中醫(yī)診斷：黃疸；辨證：脾虛濕滯；治法：行氣健脾，利濕退黃。

處方：茵陳 6 g，白術 6 g，柴胡 3 g，車前草 15 g，米仁 6 g，佛手 6 g，白芍 6 g，生甘草 6 g。7劑，半量服用。中藥顆粒劑（四川新綠色科技發(fā)展有限公司），每日1份，半份/次，50 mL開水沖，溫服，2次/d。囑患兒家長中西醫(yī)結合治療，中藥基礎上繼續(xù)服用西藥。

2019年5月14日二診：患兒家長訴患兒體質較弱，易被感染，故沒有復查血象?；純悍弥兴?月余，面色黃染減輕，鞏膜黃，納食略增，小便黃，大便正常，舌苔白膩，質紅，指紋淡紅。前方奏效，效不更方，上方加垂盆草9 g，桃仁3 g。7劑，服法同前。

2019年5月28日三診：患兒膚目黃染顯著減輕，胃納可，精神轉佳，二便正常，舌苔白，質淡，指紋淡紅。為增強扶正固本之力，上方加枸杞子9 g，生黃芪9 g。7劑，服法同前。

3月后隨訪，患兒復查肝功能，指標恢復正常范圍。

按：本病屬于中醫(yī)學“黃疸”范疇，黃疸有陽黃和陰黃之分。初期多屬于陽黃，病機為濕熱與痰瘀蘊結、膽汁泛溢；后期多屬陰黃，病機為脾虛與寒濕痰瘀互結?；純簛碓\時黃疸已有7月，觀其色黃晦暗，虞教授認為該病陰黃范疇。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，加之服藥日久，脾胃受損，致脾虛濕滯，礙逆胃氣，脾胃升降失常，浸淫肝膽，膽液不循常道，溢于肌膚而發(fā)黃疸；肝開竅于目，膽液上行可見目黃；下注膀胱，腸道，故大、小便色黃；小兒脾常不足，運化無權，且肝氣郁滯，橫逆犯胃，致脾胃升降失常，運化無權故見納差；胃失和降，濁膩上泛見舌苔垢黑。治法宜行氣健脾，利濕退黃。首診中，茵陳為利濕、退黃之要藥，清代楊時泰在《本草述鉤元》中載：“茵陳，發(fā)陳致新，與它味之逐濕熱者殊，而滲利為功，尤難相逐。黃證濕氣勝，則如熏黃而晦，熱氣勝，則如橘黃而明，濕固蒸熱，熱亦聚濕，皆從中土之濕毒以為本，所以茵陳皆宜。”茵陳輕清以助宣達之功，苦泄下降又有滲利之效，一藥而兩兼其功；白術善健脾胃、消痰水、止泄瀉；佛手具有疏肝解郁、理氣和中、燥濕化痰功效，同時，因其氣味芳香，具有醒脾理氣作用；柴胡歸肝、膽經(jīng)，白芍入肝經(jīng)，兩藥配伍，一升一降，一散一斂，共使氣血調，肝脾和，疼痛止，痞滿消；白芍合生甘草酸甘化陰、養(yǎng)陰柔肝，以達養(yǎng)陰助陽之效；車前草、米仁利尿通淋，同時兼具利小便而實大便之功，《金匱要略》言：“諸病黃家，但利其小便?！敝T藥并用，共奏利膽退黃之功。二診患兒服藥1月后，癥狀較前好轉，效不更方，考慮患兒黃疸日久，肝纖維化較重，增活血化瘀藥桃仁；添垂盆草加強利濕退黃功效，同時具有養(yǎng)肝護肝作用。三診時患兒膚目黃染顯著減輕，精神轉佳，二便正常，舌苔也較前明顯改善，得效后，治療大法不變，加強扶正之力，以助里邪出表，加枸杞子滋補肝腎，入黃芪增強補氣固表、托毒排膿、利尿生肌之用。綜觀治療全程，調脾疏肝，標本兼顧，攻補兼施，濕熱濁毒得清，瘀血得化而取效。

2.2 陽黃 范某，男，4月，初診日期：2019年6月12日。主訴：生后3天皮膚鞏膜黃染至今。病史：家長訴患兒系第4胎，第2產(chǎn)，足月剖產(chǎn)，生后3 d皮膚鞏膜黃染至今，于當?shù)啬翅t(yī)院多次住院治療，該院診斷為膽汁淤積性黃疸，予熊去氧膽酸利膽，消膽胺減少腸肝循環(huán)，苯巴比妥誘導肝酶對癥治療，維生素D滴劑，維生素AD滴劑，維生素E軟膠囊及維生素K1減少副作用與營養(yǎng)支持治療，建議完善肝穿檢查。最近1次實驗室檢查：（2019.5.15）尿液分析：陰性；便常規(guī)：陰性；凝血酶原時間13.40秒，部分凝血酶原時間45.10秒，凝血酶時間16.80秒；血常規(guī)：WBC 10.1×109/L，NEUT%23.50%，HB 122 g/L，PLT 414×109/L，CRP 3.69 mg/L；（2019.5.21）甲胎蛋白（AFP）146743.0 ng/mL； 肝 功 能 ：TBIL 199．9 μmol/L，DBIL 102.2 μmol/L，總膽汁酸（TBA）121.6 μmol/L，ALT 423 U/L，AST 963 U/L，ALP 811 U/L，γ-谷氨酰基轉移 酶（GGT）135 U/L，總蛋白（TP）59 g/L，ALB 42 g/L，球蛋白 （GLB）17 g/L，白球 比 （A/G）2.5；輔助檢 查（2019.5.16）腹部 B 超（USF51906879）：肝肋下約 31 mm，左腎腎盂分離，脾、右腎未見明顯異常。胃腸道大量氣體，胰腺、膽囊顯示不清。因西藥治療效果不佳，遂于上海市中醫(yī)醫(yī)院兒科專家門診就診?，F(xiàn)癥：患兒皮膚、鞏膜中度黃染，顏色明亮，無發(fā)熱，吃奶尚可，無吐奶，精神及睡眠可，小便色黃，量可，大便黃綠色。查體：神志清，精神可，發(fā)稀囟平，面色鞏膜臉身皮膚黃染，雙肺呼吸音粗，未及干濕啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹軟不脹，肝肋下3 cm，劍突下3 cm，質軟，脾肋下1.5 cm，未及包塊。腸鳴音正常，舌苔黃膩，質紅，指紋淡紅。

西醫(yī)診斷：膽汁淤積性黃疸；中醫(yī)診斷：黃疸；辨證：濕熱蘊結，脾虛肝郁；治法：清熱利濕，健脾疏肝。

處方：生白術 6 g，茯苓 6 g，茵陳 3 g，柴胡 3 g，生地9 g，生黃芪9 g，白芍 9 g，佛手 6 g，垂盆草9 g，桃仁3 g，生甘草9 g，米仁9 g。7劑，半量服用。中藥顆粒劑（四川新綠色科技發(fā)展有限公司），每日1份，半份/次，50 mL開水沖，溫服，2次/d。囑患兒家長中西醫(yī)結合治療。

2019年6月26日二診：7劑后，面色黃染減輕，鞏膜黃，納食略增，小便黃，大便正常，舌苔白膩，質淡，指紋淡紅。前方奏效，效不更方，7劑，服法同前。

2019年7月24日三診：中西醫(yī)結合治療1月后，患兒膚目黃染顯著減輕，大小便正常，舌苔白，質淡，指紋淡紅。肝功能：TBIL 113.10 umol/L，DBIL 70.4 umol/L，ALT 268 U/L，AST 348 U/L，ALP 578 U/L，GGT 114 U/L，ALB 43.4 g/L。為增強扶正固本之力，上方加黨參9 g。7劑，服法同前。如患兒無明顯不適可繼續(xù)服用此方1月。2月后隨訪，小兒肝腎功能檢查已在正常范圍。

按：本病屬于陽黃，病機為濕熱蘊結，熏蒸肝膽，肝膽疏泄不利，膽汁外溢而致。濕熱日久不化，入于血分，脈道不通，膽汁難以循其常道而行，排泄受阻，則黃疸加深。治療上應清熱利濕退黃?！督饏T要略》載：“黃家所得，從濕得之?！惫手赜靡痍惽鍩崂麧瘛，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[13]，茵陳蒿的代表成分6，7-二甲氧基香豆素對各種肝病，特別是對陽黃綜合征的治療顯示出良好療效；白術、佛手健脾化痰；米仁，茯苓使?jié)裥皬男”惴窒?；桃仁活血祛瘀；添垂盆草加強利濕退黃、清熱解毒[14]，現(xiàn)代研究證實[15]，垂盆草苷對肝內膽汁淤積幼齡大鼠的肝功能具有保護作用，血清中ALT、AST、ALP、TBIL水平和肝勻漿中髓過氧化物酶MPO活性降低。垂盆草提取物（SSE）可降低血清ALT、AST、ALP、GGT、DBIL和TBIL水平及減緩α-荼基異硫氰酸鹽（ANIT）誘導肝損傷的膽汁流速；生地清熱涼血，養(yǎng)陰生津，以利濕過渡而傷陰液之弊。二診患兒服藥7劑后，面色黃染減輕，前方奏效，效不更方。三診患兒膚目黃染顯著減輕，治療大法不變，加強扶正之力，以助里邪出表，加黨參，與白術、茯苓、甘草取四君之意，以補中益氣，提高患兒免疫力。綜觀治療全程，虞教授以清熱利濕為主，但不忘調脾疏肝，標本兼顧，濕熱濁毒得清，瘀血得化而取效。

3 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療黃疸病的概況

3.1 膽汁淤積性黃疸的中醫(yī)背景 膽汁淤積性黃疸歸于中醫(yī)黃疸病，古稱“黃癉”。《素問·平人氣象論》：“溺黃赤，安臥者，黃癉，目黃者，曰黃癉。”《靈樞》曰：“身痛而色微黃，齒垢黃，爪甲上黃，黃癉也，安臥，小便黃赤?！泵鞔_指出目黃、身黃、小便黃為黃疸病的三大主要臨床癥狀，為后世認識本病奠定了基礎。

黃疸病病因，結合眾醫(yī)家論述觀點，可歸納為：外感六淫、飲食不節(jié)、情志內傷等。關于黃疸病病機，眾醫(yī)家總結為濕熱蘊蒸、寒濕阻遏、血瘀肝郁、脾胃虛損、外感毒邪5個方面。關于濕熱蘊蒸發(fā)黃，古人論述頗多，《素問·六元正紀大論》載：“褥暑濕熱相搏，爭于左之上，民病黃癉而為跗腫。”最早提出了炎暑濕熱致黃這一病機。至漢朝時期，張仲景進一步指出，黃疸的形成與瘀熱有關?！秱摗け骊柮鞑∶}證并治》曰：“陽明病……此為瘀熱在里，身必發(fā)黃?！敝了卧饡r期黃疸濕熱論盛行，成無已在《傷寒明理論》中論述：“濕也，熱也，甚者則發(fā)黃。內熱己盛，復被火者，亦發(fā)黃也?！鼻宕~天士《臨證指南醫(yī)案》中有述：“病從濕得之……陽黃之作，濕從火化，瘀熱在里，膽熱液泄，……熏蒸遏郁，侵于肝則身目俱黃?！睆摹饵S帝內經(jīng)》開始，歷代醫(yī)家均認為濕熱蘊結為黃疸主要的病機，并且理論探討也是不斷的深入，完善。歷史上有關寒濕發(fā)黃的記載不如濕熱發(fā)黃豐富?！秱摗吩唬骸皞l(fā)汗己，身目為黃，所以然者，以寒濕在里不解故也?！薄夺t(yī)學心悟》有述：“又有寒濕之黃，黃如熏黃色，暗而不明，或手腳厥冷，脈沉細，此名陰黃。”提示寒濕內阻也是黃疸的病機之一，且多數(shù)是陰黃之證。

3.2 中醫(yī)藥治療黃疸病的現(xiàn)代研究 Yan等[16]報道，在ANIT的干預下，膽汁酸（BA）的結構發(fā)生了顯著的改變，在接受茵陳蒿湯（YCHT）治療的膽總管結扎（BDL）組大鼠中，血清 TBIL、總膽汁酸（TBA）、ALT、AST及GGT均低于假手術BDL組。茵陳蒿湯全方組、單味大黃組、全方缺梔子組（大黃與茵陳配伍）各項指標（TBIL、DBIL、ALT、AST） 均較模型組明顯改善，茵陳蒿湯全方組方配伍合理，大黃在方中發(fā)揮主要作用，茵陳對大黃有協(xié)同作用[17]。茵陳五苓散對ANIT所致的黃疸型肝損傷有一定的干預作用，其機制可能與調節(jié)氧化應激、三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝途徑有關[18]。臨床研究中，茵梔黃口服液聯(lián)合其他治療提高了新生兒黃疸治療的有效率，且縮短了黃疸消退時間[19-20]。不同劑量復方黃櫨口服液可降低ANIT誘導的黃疸型肝炎小鼠血清中ALT、AST、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，有很好的保肝作用[21]。另一研究同樣證實復方黃櫨口服液可減輕造模所致的小鼠肝損傷[22]。

4 治療特點

4.1 整體觀念，辨證論治 中醫(yī)學獨特的理論體系是整體觀念，辨證論治。認為人體是一個有機的整體，構成人體的各個臟腑在功能上相互協(xié)調、相互為用，病理上也是相互影響的。同時也認為，人生活在自然界中，人體的生理功能以及病理變化與自然界息息相關。如《金匱要略·臟腑經(jīng)絡先后病脈證第一》云：“人稟五常，因風氣而生長，風氣雖能生萬物，亦能害萬物，如水能浮舟，亦能覆舟?！币虼?，虞教授在診病中強調整體觀念，通過四診之見，進行整體辨治與分析，明確病勢發(fā)展趨向，綜合分析各臟腑之間生理上的相互聯(lián)系及病理上的相互影響，作出結論，辨證施治。

4.2 重視脾胃，兼顧疏肝利膽 《素問》曰：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉?！睔v代醫(yī)家皆謂脾胃為后天之本，并將脾胃功能的恢復作為疾病轉歸的判斷依據(jù)，凡病者“得胃氣者生，失胃氣者亡”，故疾病的治療過程中，應時時注意顧護胃氣。無論陽黃、陰黃，虞教授都會選用調理脾胃之品，如白術、佛手、甘草、黃芪等，所謂“蓋脾土強者，足以捍御濕熱，必不生黃”，健脾補虛之藥多有燥濕功效，則能祛濕退黃。

黃疸病位在脾胃，與肝膽密切相關，濕邪易傷脾胃，脾胃失健則氣機不利，肝膽樞機不利，故臨床黃疸病常見肝脾不調之證，一為脾胃虛弱，一為肝郁血瘀。所謂“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，醫(yī)案中多用白術、白芍、柴胡、佛手等健脾疏肝藥物恰在于調理肝脾，使氣機暢通。故在黃疸治療上應調和肝脾，二者兼顧，方能取得良好療效。

4.3 靈活運用活血藥物 東漢時期，張仲景提出了濕熱痹郁脾胃氣機，邪熱“癖”結于血，導致發(fā)黃的病機。朱肱在《活人書》中將濕熱發(fā)黃與血瘀發(fā)黃并提，成無己堅持瘀血致黃理論，黃疸“血分說”更是在晚清民國時期達到頂峰。不論濕熱還是寒濕，病位都深達血分。虞教授認為，黃疸臨床多見于慢性病，久病必瘀，病久入絡，患者體內必有瘀血作祟，辨證多有血瘀之象?！梆觥奔仁遣±懋a(chǎn)物，又是致病因素，瘀血滯留體內，瘀滯脈道，損傷正氣，耗損傷血，日久又可化熱生火，煎熬陰血，灼傷脈絡，更使陰血受傷。此時，加一些活血養(yǎng)血之品，如桃仁、丹參、白芍等，以達活血化濕，調暢氣機之功。

5 小結

虞教授治療此病，常以整體觀念為指導思想，首重正氣，尤其重視脾胃的養(yǎng)護，其次兼顧肝膽，靈活運用活血藥物。同時，虞教授認為必須分清疾病的本末主次，病情的輕重緩急，遵循“急則治標，緩則治本”法則，《素問·標本病傳論》曰：“知標本者，萬舉萬當；不知標本，是謂妄行?！碑斉R床癥狀較重，黃疸較深時，利膽退黃、保肝降酶是當務之急，切不可盲目自信單用中醫(yī)療法，要急時應用現(xiàn)代醫(yī)學的治療手段對癥處理，采用中西醫(yī)結合治療方案，標本兼顧方能藥到病除。